解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥總結(jié)

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第四篇影響自體活性物質(zhì)

的藥物2第20章

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥3第一節(jié)概述是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，大多數(shù)還有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物?？寡讬C(jī)制不同于糖皮質(zhì)激素,不含甾核,又稱為非甾體抗炎藥(NSAIDs)阿司匹林是本類藥的代表藥柳樹皮水楊苷結(jié)晶水楊酸乙酰水楊酸（阿司匹林，拜爾公司1899年）4NSAIDs分類根據(jù)對(duì)環(huán)氧酶(COX)的選擇性分為:非選擇性COX抑制藥（傳統(tǒng)的NSAIDs）水楊酸類對(duì)氨基酚類乙酸類烯醇酸類吡唑酮類丙酸類其他滅酸類選擇性抑制COX-2的NSAIDs5[作用機(jī)制]NSAIDs的共同的作用基礎(chǔ)：抑制前列腺素G/H合成酶（環(huán)氧酶，COXs）的活性，抑制體內(nèi)類前列腺素(PGs,TXA2,PGI2)的生物合成。COXs存在兩種同功酶—COX-1和COX-2COX-1是體內(nèi)固有的結(jié)構(gòu)酶,其合成的類前列素主要參與機(jī)體的生理功能;COX-2是需經(jīng)細(xì)胞因子、應(yīng)激和生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)而產(chǎn)生的誘導(dǎo)酶,其合成的類前列素主要參與病理過程,如導(dǎo)致炎癥。67比較的意義NSAIDs對(duì)COX-2的抑制作用為其治療作用的基礎(chǔ);而對(duì)COX-1的抑制則成為其胃腸道不良反應(yīng)的原因;可根據(jù)對(duì)酶選擇性評(píng)價(jià)藥物(血小板)(血管內(nèi)皮)保護(hù)胃粘膜膜磷脂生成物質(zhì)及其作用及抗炎藥的作用部位膜磷脂PLA2花生四烯酸COX-1

COX-2環(huán)內(nèi)過氧化物PGs糖皮質(zhì)激素-LOXLTNSAIDs-生理刺激+損傷因子刺激++抗炎作用機(jī)制示意圖10[藥理作用及臨床應(yīng)用]1.解熱作用只能使發(fā)熱者的體溫降至正常,而對(duì)正常體溫沒有影響。區(qū)別于氯丙嗪。NSAIDs抑制中樞COXs，減少PGE2的合成，阻斷內(nèi)熱原對(duì)體溫調(diào)節(jié)中樞的作用，使體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)到正常水平。11戰(zhàn)栗肌緊張肌肉運(yùn)動(dòng)內(nèi)分泌腺活動(dòng)基礎(chǔ)代謝↑糖類蛋白脂類不感蒸發(fā)出汗皮膚血流體表面積↑換衣著環(huán)境條件傳導(dǎo)、輻射蒸發(fā)產(chǎn)熱散熱調(diào)定點(diǎn)學(xué)說下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞：產(chǎn)熱、散熱平衡，達(dá)到體溫恒定。3637353839體溫調(diào)節(jié)中樞合成PG12

體溫調(diào)定點(diǎn)PGE2中性粒細(xì)胞或其它細(xì)胞病原體、毒素及其它內(nèi)熱原（IL-1等）發(fā)熱產(chǎn)生和釋放解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)體溫正常PGE2132.鎮(zhèn)痛作用中等程度鎮(zhèn)痛作用，對(duì)慢性鈍痛效果好，對(duì)直接刺激神經(jīng)末梢引起的急性銳痛無(wú)效。不產(chǎn)生欣快感與成癮性，不抑制呼吸。NSAIDs鎮(zhèn)痛機(jī)制抑制PGs合成：即阻止PGs致痛,又阻其增敏其他致痛物質(zhì)（緩激肽、組胺）的致痛作用；鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周，但不能排除部分通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。143.抗炎抗風(fēng)濕作用除對(duì)乙酰氨基酚均有抗炎、抗風(fēng)濕作用對(duì)炎癥滲出期效果較好，可減輕炎癥的紅、腫、熱、痛,明顯控制風(fēng)濕和類風(fēng)濕癥狀。NSAIDs抗炎作用與下列因素有關(guān):抑制PGs合成,而阻止PGs致炎作用及協(xié)同或增強(qiáng)緩激肽物質(zhì)的作用；抑制某些細(xì)胞粘附分子的活性表達(dá)。僅對(duì)癥,不對(duì)因,不能阻止病程的發(fā)展或并發(fā)癥的發(fā)生。InflammatoryResponseOverview1516174.其他試用于治療全身性肥大細(xì)胞增多癥治療家族性腺瘤性息肉病先天性醛固酮增多癥試用于預(yù)防結(jié)腸癌

[不良反應(yīng)]胃腸道反應(yīng)是限制本類藥物臨床應(yīng)用的主要不良反應(yīng)，尤其是較大劑量長(zhǎng)時(shí)間用于抗炎時(shí)發(fā)生率高、程度重。系統(tǒng)表現(xiàn)胃腸道*惡心、食欲減退、腹痛、腹瀉、潰瘍、出血、穿孔腎臟水鈉潴留，腎功，降低抗高血壓藥和利尿藥的作用，減少尿酸排泄，高血鉀CNS頭痛、眩暈、抑郁、誘發(fā)癲癇、過度換氣血小板**抑制血小板激活，增加出血危險(xiǎn)子宮延長(zhǎng)妊娠、抑制分娩高敏皮膚粘膜變態(tài)反應(yīng)、低血壓、休克18選擇性COX-2抑制藥：*明顯減輕，**促血栓形成NSAIDs共同的不良反應(yīng)第二節(jié)水楊酸類水楊酸類包括：阿司匹林和水楊酸鈉水楊酸鈉（sodiumsalicylate）因刺激性強(qiáng)——抗真菌藥和角質(zhì)溶解藥阿司匹林(aspirin,乙酰水楊酸)阿司匹林應(yīng)用廣泛，是評(píng)價(jià)本類其他藥物的標(biāo)準(zhǔn)參照。1920【藥理作用與臨床應(yīng)用】1.解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕

解熱、鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng),常配成復(fù)方,用于感冒發(fā)熱及慢性鈍痛。0.30.6g，3次/d抗炎抗風(fēng)濕作用較強(qiáng),療效與劑量成正比,用至最大耐受量,

應(yīng)防止中毒。35g/d，分4次飯后服急性風(fēng)濕熱用藥后2448h癥狀明顯緩解,還可作鑒別診斷用。對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可緩解癥狀,減輕關(guān)節(jié)損傷。212.抑制血小板聚集，抗血栓形成小劑量(100mg)用于防治血栓性疾?。喝毖孕呐K病、心肌梗死和腦血栓,能降低病死率及再梗死率。

TXA2——PGI2平衡血小板:Cox-1和TXA2合成酶→TXA2→血栓形成血管內(nèi)膜:Cox-1和PGI2合成酶→PGI2→抑制血小板聚集

小劑量的阿司匹林通過使環(huán)氧酶活性中心的絲氨酸乙?；Щ?，不可逆地抑制血小板中COX-1的活性，而使TXA2生成減少,

抑制血小板聚集,防止血栓形成,作用可持續(xù)23d。小劑量即顯著減少TXA2而對(duì)PGI2沒有影響(10倍)【體內(nèi)過程】吸收中與后,酯酶水解為水楊酸水楊酸鹽與血漿蛋白結(jié)合率高肝臟代謝水楊酸的能力有限經(jīng)腎排泄，堿化尿液可促其排泄2223【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】1.胃腸反應(yīng)

一般不適，大劑量刺激CTZ致嘔吐,胃粘膜損傷—與藥物直接刺激損傷粘膜,抑制內(nèi)源性PG合成有關(guān)。餐后服或用腸溶片可減輕或避免或用米索前列醇，潰瘍禁2.凝血障礙不可逆抑制TXA2合成,抑制血小板聚集,延長(zhǎng)出血時(shí)間,大劑量抑凝血酶原合成,用Vit.K防治。有出血傾向者禁用,術(shù)前一周停用；臨產(chǎn)前不宜用。243.水楊酸反應(yīng)——中毒反應(yīng)劑量>5g/d致頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力和聽力減退等,稱為水楊酸反應(yīng);嚴(yán)重者危及生命,立即停藥,靜滴NaHCO3促排泄4.過敏反應(yīng)

一般過敏反應(yīng)，及“阿司匹林哮喘”“阿司匹林哮喘”是因環(huán)氧酶受抑制,由AA生成的脂氧酶代謝產(chǎn)物增多,內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)占優(yōu)勢(shì),導(dǎo)致支氣管痙攣而誘發(fā)哮喘AD無(wú)效。糖皮質(zhì)激素霧化吸入效好,或試用PGE2哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹者禁用255.瑞氏綜合征（急性肝脂肪變性-腦病綜合征）

病毒感染發(fā)熱的兒童和青少年服用阿司匹林偶可致嚴(yán)重肝損害和急性腦水腫,可致死。

病毒感染患兒——用對(duì)乙酰氨基酚替代【藥物相互作用】

與高血漿蛋白結(jié)合率藥物合用發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)置換,增強(qiáng)其作用與毒性;經(jīng)腎小管分泌排泄，與同途徑排泄藥競(jìng)爭(zhēng)與腎上腺皮質(zhì)激素合用,加劇胃腸出血,誘發(fā)潰瘍。26第三節(jié)對(duì)氨基酚類

對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen,撲熱息痛)【藥理作用及應(yīng)用】【體內(nèi)過程】【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】非那西丁對(duì)乙酰氨基酚主要在肝臟代謝羥化代謝物對(duì)肝臟有毒經(jīng)腎排泄抗炎抗風(fēng)濕作用極弱主要是作為解熱鎮(zhèn)痛藥，用于感冒發(fā)熱、神經(jīng)痛，肌肉痛。及阿司匹林過敏或不耐受者過敏反應(yīng),長(zhǎng)期使用致腎毒性,過量中毒可致肝壞死27第四節(jié)丙酸類布洛芬(ibuprofen,異丁苯丙酸)

【體內(nèi)過程】【藥理作用及應(yīng)用】【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】?jī)H半衰期長(zhǎng)于布洛芬可緩慢進(jìn)入滑膜腔,并保持較高濃度主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎,也用于解熱鎮(zhèn)痛。特點(diǎn)是：胃腸反應(yīng)較輕,易耐受;偶有視力障礙,應(yīng)立即停藥。以上兩藥用于阿司匹林不耐受或過敏者。萘普生(naproxen)

28第五節(jié)烯醇酸類吡羅昔康(炎痛喜康)和美洛昔康對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎療效相似于阿司匹林及吲哚美辛。優(yōu)點(diǎn)是:t1/2長(zhǎng),用藥劑量小,作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),不良反應(yīng)小,患者耐受良好美洛昔康對(duì)COX-2選擇性抑制作用大于COX-1，較低治療劑量胃腸道不良反應(yīng)少。二藥用于：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎29第六節(jié)其它抗炎有機(jī)酸類吲哚美辛(indomethacin,消炎痛)

【藥理作用及應(yīng)用】【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】強(qiáng)PG合成酶抑制劑，具有顯著的抗炎抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛作用。因不良反應(yīng)多且重，次選用于：急性風(fēng)濕及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;強(qiáng)直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎；癌性及其它難控制的發(fā)熱。胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)抑制造血系統(tǒng)過敏反應(yīng)，“阿司匹林哮喘”者禁30雙氯芬酸（diclofenac）[藥理作用]抗炎作用為本類藥物中最強(qiáng)的。抑制COX-2的作用強(qiáng)于其他tNSAIDs，對(duì)COX-2的選擇性相當(dāng)于塞來(lái)昔布；并可降低白細(xì)胞內(nèi)花生四烯酸的濃度

[臨床用途]類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎+米索前列醇本品眼藥水用于白內(nèi)障摘除術(shù)后的炎癥31尼美舒利(nimesulide）抑制COX-2選擇性高,并抑制白細(xì)胞激活，減少細(xì)胞因子生成，還激活糖皮質(zhì)激素受體?？寡鬃饔脧?qiáng)而副作用較小，且抗過敏。常用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、腰腿痛、牙痛、痛經(jīng)的治療。+抗生素用于呼吸道、耳鼻喉、軟組織和口腔炎癥。偶有消化系統(tǒng)反應(yīng)，輕微而短暫。32第七節(jié)選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥塞來(lái)昔布（西樂葆）對(duì)COX-2的抑制比COX-1的抑制作用強(qiáng)375倍。不影響TXA2合成，但抑制PGI2合成。用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療；也獲準(zhǔn)治療結(jié)腸息肉病?？寡祖?zhèn)痛時(shí),對(duì)胃腸道不良反應(yīng)小于其他NSAIDs。因抑制PGI2合成，有血栓形成傾向者慎用。建議：小劑量、短療程。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn):阿司匹林加用COX-2抑制劑后，動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性將下降，更容易破裂形成活動(dòng)性血栓，從而引發(fā)心臟病和卒中。33魯米昔布

弱酸藥，t1/2關(guān)節(jié)腔的長(zhǎng)于血漿的，1次/d常規(guī)治療劑量對(duì)COX-1幾乎無(wú)抑制作用,故對(duì)胃腸道和腎臟的損害作用極小抑制PGI2合成，不抑制血小板聚集。主要用于治療骨關(guān)節(jié)炎和急性疼痛心肌梗死發(fā)生率、肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率高于安慰劑組和其他NSAIIDs對(duì)照組,應(yīng)引起注意。34思考題1.NSAIDs的基本作用機(jī)制是什么？2.掌握阿司匹林的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)3.阿司匹林抗血栓為什么要用小劑量？4.解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥中哪個(gè)藥幾乎無(wú)抗炎作用？嗎啡與阿司匹林在鎮(zhèn)痛作用方面的比較藥物嗎啡阿司匹林作用部位作用機(jī)制作用強(qiáng)度臨床應(yīng)用耐受性依賴性呼吸抑制對(duì)疼痛情緒影響主要在中樞激活阿片受體強(qiáng)大劇烈疼痛易產(chǎn)生明顯改善主要在外周抑制PGs合成中等慢性鈍痛一般不產(chǎn)生無(wú)無(wú)氯丙嗪與阿司匹林對(duì)體溫調(diào)節(jié)影響的差異藥物氯丙嗪阿司匹林作用機(jī)制阻斷DA受體，抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈抑制中樞COX，減少PGE2合成，使體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)正常水平對(duì)體溫影響在物理降溫配合下，降低發(fā)熱者體溫，還使正常體溫降至正常以下只使發(fā)熱者的體溫降至正常，對(duì)正常體溫沒有影響臨床用途低溫麻醉和人工冬眠退燒37解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥臨床用藥原則1.解熱重視病因治療,但小兒高熱用藥可防并發(fā)癥;注意劑量,防虛脫。2.鎮(zhèn)痛用于鈍痛,尤其炎性疼痛效果好。3.抗炎和抗風(fēng)濕對(duì)癥治療,停藥癥狀重現(xiàn)4.配伍應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥?；ハ嗯湮?或配伍巴比妥類、咖啡因或抗組胺藥,以期提高療效,減少不良反應(yīng)。38緩解疼痛的藥物的合理應(yīng)用1.明確診斷后用藥2.根據(jù)疼痛性質(zhì)合理用藥內(nèi)臟絞痛：選用解痙藥，膽、腎絞痛+哌替啶炎性慢性鈍痛：選用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥其他鎮(zhèn)痛藥無(wú)效的劇痛：選用鎮(zhèn)痛藥，防成癮3.癌性疼痛的合理用藥癌性疼痛采用三級(jí)止痛階梯療法39三級(jí)止痛階梯療法的重點(diǎn)1）“按時(shí)”給藥：36小時(shí)一次2）“按量”給藥：止痛劑量直至患者疼痛消失3）“按階梯”給藥：根據(jù)患者的主觀疼痛程度輕度疼痛選用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(阿司匹林等);中度疼痛選弱效阿片類(可待因、曲馬朵、強(qiáng)痛定)重度疼痛選強(qiáng)效阿