藥物臨床依賴性研究技術指導原則（試行）

一、背景 1二、研究對象 2三、研究時機 3四、研究方法 4(一)濫用相關不良事件收集 4(二)認知和行為測試 7(三)軀體依賴性(戒斷反應)評估 7(四)人類濫用潛力(HumanAbusePotential,HAP)研究 91、實施條件 92、受試者 103、研究設計 104、評估指標 125、統(tǒng)計分析 15五、說明書撰寫要求 17六、小結 17七、名詞解釋 18八、參考文獻 201藥物依賴性(Dependence)是指由于藥物對軀體(生理)或精神(心理)的藥理作用而使機體產(chǎn)生反復用藥的需求，判品上市后風險監(jiān)測要求及管理標準(如列入麻醉藥品目錄或精神藥品目錄)等。合指導原則》中予以闡述，本指適用于在我國研發(fā)的具有濫用潛力的試驗質量管GoodClinicalPracticeGCP、人用藥品技術nternationalCouncilforHarmo2nofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse,ICH)和其他境內外已發(fā)布的相關技本指導原則僅代表藥品監(jiān)管機構當前的觀點和認識，不更新。藥物通常具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性(如作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶包括其它感知異常、認知和情緒變化等。目前已知的可能與濫用潛力相關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點：阿片、多巴胺、5-羥色胺、大麻素、γ-GABAND-天門冬氨酸(NMDA)受體，轉主要代謝產(chǎn)物)作用于以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點或非臨床依賴性潛力評價提確顯示藥物(和/或人體主要代謝產(chǎn)物)作用于以上中樞神經(jīng)有影響3或非臨床依賴性潛力評價提示有致軀體或者精神依賴潛力作用于除以上靶點以外的新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點(尚未獲得濫用潛力評估證據(jù)的靶點)，且無法排除藥物具有濫用潛力良事件收集、認知和行為測試、軀體依賴性(戒斷反應)評tialHAP究階段(I期和將進入非臨床特異性的依賴性試驗階段(如條件性位置偏好不良事件臨床特異果及早期4相同機制靶點藥物的濫用潛力特征可能具有相似性，因分可靠時，如果試驗藥的非臨床依賴性評估證據(jù)及常規(guī)臨床研究中收集的濫用相性(戒斷反應)評估和HAP研究。需考慮到由于不同化合物在作用于相同機制靶點時，規(guī)臨床研究中收集的濫用相關不良事件數(shù)據(jù)提示可能具有，但在試驗藥的常規(guī)臨床研究中獲得的濫用相關不良事件數(shù)展認知和行為測考慮開展HAP研究。(一)濫用相關不良事件收集5發(fā)現(xiàn)與已知具有濫用風建議將可能提示藥物具有濫用潛力的癥狀或體征詳細記語選擇的匹配性。根據(jù)ICH國際醫(yī)學用語詞典(MedicalsSystemOrganClassSOC。應針對單項試驗對可能提示藥物具有濫用潛力的不良歸情況等進行報告與比及藥效動力學(PD)數(shù)據(jù)進行劑量-暴露-效應(濫用潛力)6在健康人臨床試驗中收集到的可能提示藥物具有濫用PK試驗中使用的劑量良事件的敏匯總所有臨床試驗中可能提示藥物具有濫用潛力的不良事進行分析?？赡芴崾舅幬锞哂袨E用潛力的癥狀或體征往往缺乏特能提示藥物具有濫用潛力的癥狀或體征的不良事件發(fā)生率不良事件發(fā)生情況(包括是否存在強相關性的依賴性癥狀群)7和試驗過程中的合并用藥情況等可能影響對于不良事件與間(二)認知和行為測試認知和行為測試不是新藥臨床研究中必須進行的研究測試通常評估藥物對運動能力的影的測試工具進行評估，如認知功能篩查[簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)或蒙特利爾認知評估量表(MoCA)]、認知ADASCog以及專門針對某個特定認知維度的評估，如記憶力評估[霍普金斯詞語學習測驗修訂版(HVLT-R)]、注意力/工作記憶評估[數(shù)字廣度測驗(DST)]等。如果使用自制的量表工具，需提供選擇合理性的依據(jù)。(三)軀體依賴性(戒斷反應)評估，可能會產(chǎn)生藥物戒斷反8應，提示出現(xiàn)了身體依賴。因此，軀體依賴性(戒斷反應)的停藥期間進行，可以設計直接停藥組(有別于逐漸減量停開展一項獨立的以評估軀體依賴性(戒斷反應)為主要研究明確藥物的軀體依賴性(戒斷反應)性質與程度。障礙等。不同藥物戒斷反應不，而停藥過程中可能出現(xiàn)失眠9數(shù)據(jù)。對于新機制靶點藥物，建議選擇標量表(OWS)、苯二氮?類藥物撤藥癥狀問卷(BWSQ)量表以有軀體依生軀體依賴性的藥物(如單胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥)具有戒斷反(四)人類濫用潛力(HumanAbusePotential,HAP)研究床依賴性評估中或者常規(guī)臨床研究(已納入濫用潛力指標評信號時，需考慮開展HAP研究。在非臨床依賴性評估尚未完成或者常規(guī)臨床研究(已濫用潛力信號時，不建議研究機構。預方法，或者制定風險可控的安全終止試驗藥的干預方法，不應納入目前正處于藥物濫用階段或正在接受藥物戒斷治時受陽性對照藥(將被用于治療期的陽性對照藥)和安慰劑。間應對受試者進行所有陽性對照藥相比于安慰劑的反應差如果陽性對照藥為阿片類藥物，建議在導入期開始前，陽性對照藥應選擇我國已批準上市的藥品或者國際公應選擇可以產(chǎn)生期望的精神效應(能夠代表濫用潛力)既劑量，以確保其在P陽性對照藥劑量組。PK果和相同或相情況。通常應選擇至少兩個試II索研究確定的III期研究最高給藥劑(需確定不存在無法預期或不可控制的安全性風險)，或者PK可以針對亞組人群選擇試驗藥的研究劑濫用潛力的主觀效應評估是通過對目標測量內容(如幻主觀效應量表評估的時間點應結合試驗藥(原型和具有前期臨床研究中了嗜睡，設計適應對試驗藥不同劑量下與濫用相關的不良事件的變化H0H1應當采用的主觀效應量以及藥物類別和給藥途徑等因素統(tǒng)計學顯著，不建議進行多重性調整。慰劑產(chǎn)生藥物反應效應峰值(Emax)時主要測量值的均值之次要分析應包括次要主觀效應量和客觀效應量(如瞳孔應在藥品說明書的相應章節(jié)中寫入藥物依賴性評估結理使用。藥物依賴性評估結論的意義在于為藥品注冊提供更充分的風險監(jiān)測信息，以加強臨床用藥安全，優(yōu)化藥品管理，圍內或超劑量范圍內的依賴性特征的數(shù)據(jù)和有效處理方案，要且重要的研究工作，予以重視。建議根據(jù)藥物機制特征，在進入常規(guī)臨床研究階段之前即開始統(tǒng)籌考慮藥物依賴性賴床特異性的依賴性試驗等。對于濫用潛力可能較高的藥物，力藥物依賴性(Dependence)：是指由于藥物對生理或理作用而使機體產(chǎn)生反復用藥的需求，以使其感避免感覺不適。藥物濫用(Drugabuse)：是指對藥物有意的、非醫(yī)epotentialPsychicdependence生沒有藥物時產(chǎn)生的精神痛苦，機體對藥物使用的控制力下降的一種狀態(tài)。icaldependence耐受性(Tolerance)：是指反復使用某種藥物后機體產(chǎn)。busePotentialofDrugsGuidanceforIndustrynclinicalinvestigationofthedependenceRPrinciplesoflaboratoryassessmentofdrugabuseliabilityandimplicationsforclinical