中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗感染藥物合理使用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗感染藥物合理使用新華醫(yī)院藥學(xué)部王星翹中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染對于臨床醫(yī)師而言，藥物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是一個(gè)挑戰(zhàn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染通常是由于致病微生物引起的。感染發(fā)生部位是抗生素難以穿透而防御系統(tǒng)缺乏的部位。盡管使用強(qiáng)力抗生素，其發(fā)生率和病死率仍保持在較高水平。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生一系列感染：如腦膜炎、腦膿腫以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)植入人工設(shè)備合并感染等。還包括細(xì)菌、病毒、真菌、和寄生蟲。本課件主要講述細(xì)菌引起的神經(jīng)系統(tǒng)感染。中樞神經(jīng)系統(tǒng)解剖生理恰當(dāng)?shù)闹委熤袠猩窠?jīng)系統(tǒng)感染，首先必須了解它的解剖和生理特性。大腦和脊髓被一層保護(hù)性的膜覆蓋。這層模叫做腦脊膜，其內(nèi)充滿著腦脊液，腦脊液能夠減少和緩解外界創(chuàng)傷造成的鬧震蕩。腦脊膜由三層纖維性的組織組成：軟腦脊膜，蛛網(wǎng)膜，硬腦脊膜。軟腦脊膜居于最內(nèi)層覆蓋在腦膜上，附著于大腦外層。軟腦脊膜和蛛網(wǎng)膜統(tǒng)稱軟腦膜，硬腦脊膜連接于脊柱的骨膜。中樞神經(jīng)系統(tǒng)解剖生理血腦屏障：血腦屏障對于保護(hù)大腦和維持腦脊液的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起著決定性的作用。實(shí)際上存在兩個(gè)屏障：血腦屏障和血腦脊液屏障。血腦脊液屏障位于脈絡(luò)叢和血管周圍，形態(tài)學(xué)上的特征是可通透的毛細(xì)血管?？稍试S蛋白和大分子自由通過。血腦屏障是由大腦血管的內(nèi)皮細(xì)胞組成，它將血液和腦間質(zhì)分隔開來。血腦屏障的表面積比血腦脊液屏障表面積大5000多倍。因而，血腦屏障對大腦的穩(wěn)定作用起著關(guān)鍵的作用。很多抗生素?zé)o法穿透血腦屏障，尤其是低脂溶性的藥物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)解剖生理腦脊液：ph值為弱酸性（正常為7.3），正常情況下腦脊液中蛋白質(zhì)的濃度為小于50mg/dl，糖的含量大約為血糖的60％，白細(xì)胞數(shù)量也是非常少。當(dāng)腦膜存在炎癥時(shí)（例如腦膜炎），腦脊液的成分會發(fā)生改變。腦脊液蛋白質(zhì)濃度會血糖含量會因此分析腦脊液的生化變化有助于腦膜炎的診斷各種腦膜炎的腦脊液結(jié)果病原菌Wbc計(jì)數(shù)占優(yōu)勢的細(xì)胞種類蛋白糖細(xì)菌性>500PMN升高下降真菌10~500MN升高不固定病毒10~200PMN,MN不固定正常MN:單核細(xì)胞PMN：多形核中性粒細(xì)胞Wbc：白細(xì)胞硫唑嘌呤，非甾體抗炎藥腦膜炎腦膜炎－通常是指蛛網(wǎng)膜下腔的炎癥和感染。硬膜下膿腫－指蛛網(wǎng)膜和硬腦脊膜之間的膿腫。是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。

細(xì)菌性腦膜炎

其他病原微生物（病毒，真菌等）

無菌性腦膜炎（藥物，化學(xué)刺激）細(xì)菌性腦膜炎的病原菌新生兒（<2個(gè)月）兒童，成年（<60歲）老年人(>60歲)術(shù)后閉合性腦損傷開放性腦損傷B組鏈球菌腸桿菌革蘭氏陰性桿菌（克雷伯，沙雷菌等）肺炎球菌奈瑟腦膜炎球菌金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌流感嗜血桿菌微生物感染途徑新生兒（<2個(gè)月）——腦膜炎通常由產(chǎn)道內(nèi)獲得或者從院內(nèi)獲得。兒童、成人——腦膜炎通常由社區(qū)性肺炎球菌和腦膜炎奈瑟菌引起。老年人——腦膜炎也是隨年齡增加，對肺炎球菌和腦膜炎球菌的易感性也在增加。偶爾革蘭氏陰性桿菌也可在腦膜炎患者中分離出來，李斯特菌也是對伴有免疫功能缺陷的老年人嚴(yán)重的致病菌。術(shù)后、開放式腦損傷——腦膜炎大部分由革蘭氏陰性桿菌引起，少部分是由葡萄球菌特別是金黃色葡萄球菌引起。神經(jīng)系統(tǒng)術(shù)后的腦膜炎通常是由耐藥菌如腸菌屬和綠膿桿菌引起。閉合性腦損傷——尤其伴有鼻漏和耳漏的患者，可有流感嗜血桿菌引起腦膜炎。發(fā)病機(jī)制和生理過程發(fā)病機(jī)制：腦膜炎可以從血行播散發(fā)展而來（最常見發(fā)病機(jī)制）。血行播散的來源通常來自于腦脊膜的周圍（如中耳炎，鼻竇炎），或者是通過創(chuàng)傷或手術(shù)致病菌直接種植在感染部位。當(dāng)細(xì)菌存在多糖和鞭毛等表面結(jié)構(gòu)就可以輕松通過機(jī)體防御（血腦屏障），而機(jī)體的防御機(jī)制不足以清除細(xì)菌，細(xì)菌得以迅速繁殖，從而產(chǎn)生一系列復(fù)雜的病理生理過程。最終導(dǎo)致腦膜炎發(fā)生。發(fā)病機(jī)制和生理過程生理過程：血腦屏障的炎性反應(yīng)結(jié)果可導(dǎo)致白蛋白流入

大腦產(chǎn)生水腫腦水腫致使顱內(nèi)壓升高改變大腦的血流大腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)異常大腦損傷糖皮質(zhì)激素可減輕炎癥改善預(yù)后。使用藥物注意一些抗生素可以加重腦膜炎的炎性反應(yīng)，特別是青霉素和頭孢菌素類藥物。β類酰胺類抗生素使細(xì)菌細(xì)胞壁溶解，細(xì)胞壁的大量產(chǎn)物在疾病早期就釋放出來，細(xì)胞壁的這些成分增強(qiáng)了炎性反應(yīng)。喪失聽力，抽搐——最常見后遺癥強(qiáng)調(diào)早期使用皮質(zhì)激素可減輕后遺癥急性細(xì)菌性腦膜炎臨床表現(xiàn)發(fā)熱頸項(xiàng)強(qiáng)直神志改變抽搐易激惹厭食頭痛畏光惡心、嘔吐局灶神經(jīng)損傷膿毒性休克抗生素對腦脊液的穿透性A:氯霉素，甲硝唑，復(fù)方新諾明，利福平B:青霉素，頭孢菌素類，其他β類酰胺類(氨曲南，克拉維酸，亞安培南)，喹諾酮類，其他（萬古）C:阿米卡星，慶大霉素，妥布霉素，大環(huán)內(nèi)酯

A:本身對腦脊液通透性好B:當(dāng)存在腦膜炎，可充分穿透C:穿透性欠佳綜合評價(jià)氨基甙類：治療指數(shù)較低，腦脊液中很難達(dá)到有效濃度，另外腦脊液的酸性性質(zhì)可降低抗菌活性，可給予鞘內(nèi)注射但需要外科植入器，早期不可能實(shí)現(xiàn)。氟喹諾酮類：雖然有的穿透性較好（環(huán)丙沙星，氧氟沙星）大約20％～30％，但是應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量時(shí)，腦脊液中的濃度還是很低。而且潛在的神經(jīng)毒性和臨床上不能應(yīng)用過大劑量（<1μg/ml），受到了很大限制。氯霉素，甲硝唑，甲氧芐啶，利福平：高脂溶性藥物，穿透性高藥物。三代頭孢，青霉素，萬古：30％血藥濃度仍可治療腦膜炎頭孢哌酮：它與血清蛋白高度結(jié)合，不能穿透腦脊液中。常見細(xì)菌性腦膜炎治療病原菌推薦治療其他治療腦膜炎球菌pg或氨芐西林頭孢噻圬，頭孢他啶，氯霉素肺炎球菌pg或氨芐西林萬古＋頭孢他啶或利福平、磺胺金黃色葡萄球耐青霉素耐甲氧西林新青霉素Ⅱ萬古＋利福平萬古磺胺＋利福平陰性桿菌頭孢他啶哌拉西林＋慶大、環(huán)丙沙星、亞安培南案例1.肺炎球菌腦膜炎1例某男A.L56歲，因發(fā)熱和意識喪失被送入急診室。在過去幾天他曾有間斷的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、逐漸加重的排痰性咳嗽。醫(yī)療檔案提示他患有高血壓，2型糖尿病，潰瘍性疾病和慢性阻塞性肺病。有30年吸煙史，目前服用：氫氯噻嗪隔50mgqod，茶堿300mgtid，格列吡嗪5mgbid，法莫替丁20mgbid，環(huán)丙沙星250mgbid。

實(shí)驗(yàn)檢查診斷提示是肺炎球菌性腦膜炎。肺炎球菌性腦膜炎的易患因素：吸煙，糖尿病，慢性肺病。成年人的經(jīng)驗(yàn)性治療在世界范圍內(nèi)，肺炎球菌對青霉素G耐藥成為令人憂慮的問題。在對青霉素敏感的情況下通常選用大劑量（20～24萬單位），如果再進(jìn)一步加大劑量會產(chǎn)生神經(jīng)毒性（高鉀血癥、抽搐、腦?。η嗝顾啬退?，頭孢曲松、頭孢噻圬都是非常有效的。第一代先鋒霉素頭孢唑啉對肺炎球菌有很好的活性，但穿透性差限制了應(yīng)用。三代的頭孢他啶則有很好的穿透性，但對肺炎球菌活性較低也限制了應(yīng)用。頭孢呋辛雖也具有很好的穿透力，但活性均低于頭孢曲松和頭孢噻圬。而對于完全耐青霉素的患者，建議單獨(dú)應(yīng)用大劑量的萬古霉素（成年人3～4g）。根據(jù)研究聯(lián)合應(yīng)用萬古霉素＋頭孢曲松，或者萬古霉素＋利福平療效均優(yōu)于單獨(dú)用藥。成年腦膜炎患者的激素治療當(dāng)A.L存在意識狀態(tài)改變，癥狀和體征屬于暴發(fā)性的過程。如：昏迷、低血壓、心率過快，是可以使用地塞米松的。但另一方面，A.L有糖尿病，血糖不斷升高，還患有潰瘍病，大劑量的地塞米松可能使A.L的意識狀態(tài)更加難以評價(jià)。因而。只有要細(xì)菌診斷明確，可以應(yīng)用地塞米松每6小時(shí)8mg，在頭孢曲松開始治療之前應(yīng)用，連續(xù)4天。如果應(yīng)用了激素，推薦使用頭孢曲松和利福平聯(lián)合用藥。為了控制血糖，推薦使用胰島素。并且給予抑酸劑護(hù)胃治療。案例2.革蘭氏陰性菌性腦膜炎1例R.p,男性，40歲體重80kg因頸椎手術(shù)入院，手術(shù)過程需撕裂硬膜。在術(shù)后第三天，手術(shù)部位有分泌物，并出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.2度。分泌物檢查提示少量革蘭氏陽性菌和中量的革蘭氏陰性菌。于是開始頭孢唑啉1g，tid治療。第二天出現(xiàn)認(rèn)知障礙。腦脊液檢查如下：白細(xì)胞3000（正常<5），多形核白細(xì)胞85％，糖20mg/dl（正常范圍的血糖的60％），蛋白280mg/dl（正常<50），腦脊液大量革蘭氏陰性桿菌。陰性桿菌的流行病學(xué)和病原學(xué)革蘭氏陰性菌性腦膜炎的易患因素包括：新生兒、高齡、體弱、頭部開放性損傷。和像R.R一樣的神經(jīng)手術(shù)。尤其對于院內(nèi)感染所致耐藥病原菌致死率很高。選擇藥物很少。革蘭氏陰性菌革蘭氏陰性菌的經(jīng)驗(yàn)治療R.R的經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)該包括三代頭孢：頭孢噻圬，頭孢曲松，頭孢他啶。這三種藥物有很好的抗菌活性，卻穿透率高。不推薦使用頭孢哌酮，因?yàn)樗鼘ρX屏障的透過性不穩(wěn)定，而且和其他頭孢三代藥物相比作用沒有優(yōu)勢。腸桿菌腦膜炎的治療R.R手術(shù)部位分泌物和腦脊液培養(yǎng)結(jié)果：致病菌——陰溝桿菌耐藥：頭孢曲松、頭孢噻圬、哌拉西林、氨曲南、氯霉素敏感：亞胺培南、復(fù)方磺胺、慶大霉素、妥布霉素、環(huán)丙沙星。什么樣的抗生素對R.R適合呢？？？亞胺培南環(huán)丙沙星復(fù)方磺胺氨基甙類藥敏顯示敏感，但亞胺培南和其他藥物比較，有誘發(fā)癲癇發(fā)作的傾向，對于R.R不適用。美羅培南沒有誘發(fā)癲癇的傾向，可供選擇。藥敏顯示敏感，但腦脊液中的藥物濃度比較低，另外氟喹諾酮對神經(jīng)系統(tǒng)的副作用也有誘發(fā)癲癇的可能，只可作為多重耐藥的儲備用藥。TMP-SMZ對除綠膿桿菌以外的大多數(shù)革蘭氏陰性菌有很好的抗菌活性，也有很好的穿透血腦屏障能力。最適合。慶大霉素因?yàn)榇┩改芰^低限制了他的使用，鞘內(nèi)注射可達(dá)到有效的治療濃度，而且，重復(fù)鞘內(nèi)注射可導(dǎo)致疼痛性蛛網(wǎng)膜炎，病死率也很高。腰椎注射也不能在腦室內(nèi)達(dá)到治療濃度。治療方案確定停用頭孢唑啉，改用復(fù)方磺胺，每天每千克體重15mg，分三次靜脈輸入。對于R.R就是400mgtid。因?yàn)閺?fù)方磺胺水溶性較差，靜脈輸注時(shí)必須將400mg注射液溶解在5％的500mlGS中并且輸注時(shí)間要1小時(shí)以上。對于革蘭氏陰性桿菌腦膜炎的治療時(shí)間沒有確定，因?yàn)檫@些細(xì)菌導(dǎo)致的腦膜炎發(fā)病率和病死率都很高耐藥性也在增加，建議治療21天。案例3.葡萄球菌腦膜炎T.A，女性21歲，既往有先天腦積水，因?yàn)檫M(jìn)行性意識改變和發(fā)熱被收入到神經(jīng)外科。為了控制腦積水，T.A多次放置過分流器。1個(gè)月前置入腦室腹膜分流器，之前，分流器功能正常。近幾天，T.A出現(xiàn)越來越嚴(yán)重的定向力障礙，頸項(xiàng)強(qiáng)直和39.5度的高熱。CT顯示腦室擴(kuò)大合并腦積水。病例檔案：因癲癇服用苯妥英鈉。過敏藥物：磺胺（嚴(yán)重皮疹）。實(shí)驗(yàn)檢查：白細(xì)胞較高，腦室液革蘭氏染色：大量陽性球菌。病理分析T.A看起來似乎存在繼發(fā)于分流器感染的腦膜炎。對腦積水的最重要的治療方法是應(yīng)用分流器將腦脊液分流到人體的其他部位，如腹膜、心房等。這樣可以緩解腦脊液的壓力，降低死亡率。而設(shè)備感染是分流器喪失功能的最常見原因。存在皮膚上的微生物是腦脊液分流器感染的常見致病菌。葡萄球菌占75％。T.A腦脊液涂片革蘭氏染色中的陽性球菌強(qiáng)烈提示為葡萄球菌感染。鑒定凝固酶陰性和陽性可以鑒別金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。腦脊液分流器感染的治療T.A的腦室液培養(yǎng)結(jié)果顯示：表皮葡萄球菌。藥敏測試結(jié)果：頭孢唑啉、萬古霉素、利福平、復(fù)方磺胺敏感。應(yīng)采取什么治療？腦脊液分流器感染的治療

萬古霉素是腦脊液分流器感染時(shí)可選用的藥物，應(yīng)立即給予使用。而葡萄球菌有60％的耐藥菌對頭孢霉素形成耐藥，因?yàn)槠咸亚蚓a(chǎn)生的多糖蛋白復(fù)合物可保護(hù)自身不受殺滅，所以頭孢霉素不作首選。雖然復(fù)方磺胺敏感，但是T.A對此類藥物過敏，不宜使用。利福平敏感，但單獨(dú)應(yīng)用會很快出現(xiàn)耐藥，不推薦單獨(dú)使用，與萬古霉素合用有協(xié)同作用，但應(yīng)注意酶促作用，對服用苯妥英鈉濃度會降低。腦膿腫在腦炎階段，通常發(fā)生在感染的前9到10天，其特征為包含有壞死灶的浸潤，周圍被水腫的腦組織包裹。包裹形成通常在感染的第10～14天。會逐漸變厚。在腦炎的早期階段，單獨(dú)應(yīng)用藥物治療可能控制得住感染，而包裹已經(jīng)充分形成則須進(jìn)行外科手術(shù)。否則不宜手術(shù)。如果是暴發(fā)性發(fā)生，必須進(jìn)行抗生素治療，手術(shù)也應(yīng)盡快進(jìn)行?？咕委熌X膿腫抗生素應(yīng)該覆蓋可能的病原菌。青霉素對需氧菌有效，甲硝唑?qū)捬蹙行?。如果懷疑腦膿腫是由革蘭氏陰性細(xì)菌引起，如耳炎、創(chuàng)傷、神經(jīng)手術(shù)相關(guān)性的腦膿腫，可選用三代頭孢。葡萄球菌腦膿腫選用萬古霉素。中樞感染治療的特殊不良反應(yīng)1.頭孢曲松引起的膽囊假性結(jié)石2.萬古霉素引起的