Neratinib的合成工藝研究

主講人：李星Neratinib的合成工藝研究目錄Neratinib基本信息簡(jiǎn)介Neratinib合成路線研究小結(jié)一、Neratinib基本信息簡(jiǎn)介眾所周知，乳腺癌是一種嚴(yán)重威脅這我們?nèi)祟惿膼盒阅[瘤疾病，早在上世紀(jì)90年代，癌癥當(dāng)中乳腺癌發(fā)病人數(shù)達(dá)到了世界前三，患乳腺癌而死亡的人數(shù)在全球排名第五。在女性惡性腫瘤疾病當(dāng)中，乳腺癌發(fā)病人數(shù)超過了五分之一，在患有癌癥死亡人數(shù)當(dāng)中，乳腺癌死亡人數(shù)占到了14.1%。近些年來，我國(guó)乳腺癌發(fā)病率不斷增高。來那替尼，是由美國(guó)Wyeth公司研發(fā)的不可逆表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑，是不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制劑，多靶點(diǎn)抑制HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶的活化，可用于治療既往應(yīng)用曲妥珠單抗靶向治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者。來那替尼是一種已在臨床研究但未上市的藥物，HER2陽性早期乳腺癌曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)治療后序應(yīng)用來那替尼治療1年可能帶來生存獲益。最常見的不良反應(yīng)是腹瀉(3級(jí)以上占40%)。來那替尼(Neratinib)，別名(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺。來那替尼是乳腺癌靶向治療新藥，用于治療HER2+/激素受體陰性(HR-)型乳腺癌患者。二、合成路線研究來那替尼結(jié)構(gòu)式:

(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺合成路線一合成路線二合成路線三

由以上合成路線可知，方法一是先合成了一些原料，方法二和方法三的區(qū)別是引入的C-4和C-6側(cè)鏈的順序不同。在合成路線二中，它從4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰氨基喹啉開始，它首先與3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)-苯胺在C-4位反應(yīng)，然后在堿性條件下脫乙?；玫接坞x堿(IV)，然后在C-6位與(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯鹽酸鹽(Ⅶ)反應(yīng)，得到那替尼。在合成路線三中，是從4-氯-6-硝基-3-氰基-7-乙氧基喹啉開始，先還原，然后在C-6氨基側(cè)鏈安裝3-氰基喹啉環(huán)，接著在C-4位引入苯胺得到來那替尼。

路線一、二和路線三中都需要4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰氯(VII)，但是VII的制備需要昂貴的起始材料VI即(E)4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸和具有很強(qiáng)的腐蝕性和毒性的草酰氯，并且?；然锸遣环€(wěn)定的(如Scheme3中所示)，這些問題導(dǎo)致成本高、凈化難。

基于以上合成路線，開發(fā)了一種新的方法，通過Wittig-Horner反應(yīng)得到來那替尼，它是一個(gè)典型的通過磷酸鹽和羰基化合物合成反式烯烴的方法（Scheme4）。合成路線四Wittig-Horner反應(yīng)：用亞磷酸酯代替三苯基膦所制得的磷Ylide與醛酮反應(yīng)稱為Wittig-Horner反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理實(shí)驗(yàn)過程：

在500mL甲醇中加入50.3g(0.22mol)二乙氧基磷酸乙酸乙酯，逐滴滴加到用25.0g(0.45mol)KOH和500mL甲醇、50mL水配制的溶液中，攪拌。將反應(yīng)混合物回流10分鐘，然后冷卻到室溫，加入濃鹽酸使反應(yīng)混合物的pH至1-2。蒸發(fā)溶劑，將殘余物用丙酮萃取，除去丙酮，得到無色油狀物二乙氧基磷酸乙酸，使用時(shí)不必進(jìn)一步純化。將其溶解在200mL無水四氫呋喃中，由此獲得指定溶液A。溶液A在40℃下加入到由35.3gN,N-羧基二咪唑(CDI)溶解在500mL無水THF配成的溶液中，攪拌30分鐘后，32.4g(0.073mol)6-氨基-4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)-苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉(IV)加入，在40℃下攪拌反應(yīng)5小時(shí)。然后，將其倒入2.5升水中，將沉淀通過過濾收集，用水洗滌并在真空45℃條件下干燥，得到淺黃色固體VIII。

在0℃、氮?dú)鈼l件下，20分鐘內(nèi)將10.7mL(0.055mol)二甲氨基乙醛縮二乙醇滴加到13.2mL(6mol/L)的1:1鹽酸中。然后將反應(yīng)溶液加熱至40℃，攪拌12個(gè)小時(shí)，然后冷卻至0℃。此溶液稱為溶液B。將21.3g(0.25mol)的乙醇鈉、5.2g(0.125mol)氯化鋰和31.2g(0.05mol)VIII溶解在300mL乙醇中，在0℃下攪拌30分鐘。然后，將其冷卻至-20℃后，將溶液B在10分鐘內(nèi)加入。然后加入500mL水和500mL乙酸乙酯，反應(yīng)混合物在-20℃條件下攪拌進(jìn)行3小時(shí)。水層用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，合并后的有機(jī)層用水(3×300mL)和鹽水(2×100mL)處理，并用硫酸鈉干燥。除去乙酸乙酯，并且將黃色固體用CH3CN/THF重結(jié)