PKPD-在碳氰霉烯類中應(yīng)用

PK/PD在合理使用

碳青霉烯類抗生素中的意義

中山大學附屬第一醫(yī)院兒科莊思齊來自W.H.O的警告

由于耐藥菌株的不斷增加，抗生素正在失去它們的臨床效應(yīng)。

在發(fā)達國家無效抗生素的使用以及在發(fā)展中國家小劑量的使用抗生素終將導致耐藥菌株的不斷增長。(ReutersHealthInformation

Sept.12,2001）抗生素療效的評價1.臨床療效：即臨床治愈率/有效率。2.病原菌清除：病原菌從病灶或血液中的清除。與抗菌藥物的最低抑菌濃度（MIC）和給藥方案有關(guān)。目前認為病原菌的清除率更為重要，感染部位病原菌不能清除，有可能造成感染的遷延、復發(fā)和耐藥菌株的產(chǎn)生。PK/PD更準確地反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌作用的時間過程根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以達到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果；防止在治療過程中出現(xiàn)細菌產(chǎn)生耐藥性大量研究顯示：抗菌藥物的藥代動力學

(pharmacokinetics,PK)抗菌藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動力學過程人體在不同生理病理狀態(tài)下對這一動力過程的影響評價抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)Cmaxmg/L：最高血藥濃度（maximumplasmaconcentration）T1/2h：藥物的消除半衰期，簡稱半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：藥時曲線下面積（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBCTable1.Antimicrobialpharmacodynamicparameterspredictiveoftherapeuticoutcome

抗菌藥物藥效學參數(shù)，預測治療結(jié)果Parameters

Cmax:MICAUC:MICT＞

MIC

參數(shù)Examples氨基糖苷類

阿奇霉素碳青霉烯類

喹諾酮類頭孢菌素類利奈唑胺類大環(huán)內(nèi)酯類

托霉素青霉素類

Organismkill

Concentration-Concentration-Time-dependent

殺菌模式

dependentdependent

濃度依賴型 濃度依賴型時間依賴型Therapeuticgoal

MaximizeexposureMaximizeexposureOptimize

治療目標durationofexposure

抗生素療效的PK/PD參數(shù)時間依賴型

血藥濃度高于MIC的時間%T>MIC濃度依賴型峰值濃度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)9濃度依賴性抗生素對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強。這類可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。但在這類藥物中對于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。timeEffectPK/PDMooreetal.JInfectDis1987;155:93–99氨基糖苷類:

臨床效果與Cmax/MIC

的關(guān)系Clinicalresponse(%)Cmax:MIC02040608010024681012556570838992動物實驗與臨床資料顯示

Cmax/MIC>10–12.5AUC0-24h/MIC>125

臨床治療可以獲得良好的治療效果，并可以防止在治療過程中產(chǎn)生耐藥菌株濃度依賴性抗生素CralgWA.Dlagn

MicrobiolInfectionDis1996,25:213-217抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當血藥濃度>致病菌4-5MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標來增加臨床療效。時間依賴型抗生素JChemother1997;9(Suppl3):38–44.Clin

MicrobiolInfect1998;4(Suppl2):S27–S41.PK

/PD

parameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）MICTimeaboveMICT-兩次給藥的間隙時間TimeaboveMICT-兩次給藥的間隙時間100%40–50%療效最好%T>MIC的臨界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素臨界值不同抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類30%50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類20-30%40-50%碳青霉烯的殺菌作用與%T＞MIC

30%增殖抑制

Bacterialstasis

50%最大殺菌效果

Maximalbactericidaleffect

100%防止耐藥

Mutantprevention比較10000例，美羅培南0.5g,q6h與亞胺培南0.5g,q6h給藥時對腸內(nèi)細菌科、鮑氏不動桿菌和銅綠假單胞菌的藥效學碳青霉烯

T>MIC與療效的關(guān)系對于β-內(nèi)酰胺類藥物，%T>MIC的時間達到40-50%，細菌的清除率可達85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎，%T>MIC的時間達到40-50%，動物的存活率可達90-100%。CralgWA.Dlagn

MicrobiolInfectionDis1996,25:213-217‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：

T>MIC明顯縮短MIC對時間依賴型抗生素的影響MIC對濃度依賴型抗生素的影響MIC升高：濃度依賴型抗生素：

Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明顯降低如何將PK/PD應(yīng)用于臨床??252個社區(qū)獲得性肺炎患者血清Cr<2.0mg/dL左旋氧氟沙星500mgAUCPK/PD－病人的個體差異PrestonSL.JAMA,1998,279:125-129如何將PK/PD應(yīng)用于臨床??細菌對抗菌藥物的MIC分布MEPMMICdistributionagainst綠膿桿菌

進行臨床試驗數(shù)據(jù)模擬PK×MICdistributionCalculating%T>MICdistributionandDeterminingtheprobabilityoftargetattainmentMEPMMICdistributionagainst綠膿桿菌

MPEMbloodconcentrationtrendDose1000mg:Byeachdosage什么是達標概率

（TargetAttainment，或TA%）即：治療成功概率臨床應(yīng)用價值：結(jié)合體內(nèi)藥代動力學，比藥敏結(jié)果更可信評價各藥物給藥方案，治療成功率為經(jīng)驗性用藥，合理選擇抗生素，提供又一個參數(shù)碳青霉烯類藥效學指標為：達到40％T>MICVd（Volumeofdistribution）Log-gaussiondistribution22.00±2.98%T>MIC=ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI)MICCustomdistributionf（Fractionunbound）Uniquedistribution2-5％(95-98%)CL（Clearance）Log-gaussiondistribution14.88±1.54KutiJL,etal:JClin

Pharmacol,43,1116-1123,2003Dose500mg?1000mgDI（DosingInterval）12hr,8hr,6hr

CrystalBall2000蒙特卡洛模型根據(jù)抗菌藥物血藥濃度變化和細菌MIC分布的總集數(shù)據(jù)，用計算機對1000例-10000例的血藥濃度變化及MIC進行模擬，并將它們各種組合，計算獲得抗菌藥物有效性的條件獲得%T＞MIC達到30%或50%的概率，對藥物及其給藥方法的有效性進行定量評價。無論血藥濃度變化，還是細菌MIC值變化，各病例都顯示不同數(shù)值的分布集合，因此根據(jù)分布情況，更準確地預測療效TimeaboveMIC最大化的方法當T>MIC<40%時，可使用什么方法到達40％以上，即有效！Duration3“D”原則5、延長每次用藥的持續(xù)時間Duration3、增加每天的用藥次數(shù)4、增加每次的使用劑量Dose1、PD優(yōu)異的抗菌活性(MIC90值低的藥物)2、PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)Drug增加劑量可增加%T＞MIC效果費用比---不是首先推薦的方法

β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍Cmax大幅度提高但%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長而有所增加A.增加給藥劑量藥時曲線示意圖

（某種b－內(nèi)酰胺類抗生素）1.0g0.5g某種致病菌MIC2mg/Lmg/L小時口服0.5g，Time>MIC=4.4h

給藥tid,Time>MIC%=55%

給藥bid,Time>MIC%=36.7%口服1.0g,Time>MIC=7.0h

給藥tid,Time>MIC%=87.5%

給藥bid,Time>MIC%=58.3%MEPM

:P.aeruginosa500mgq12h

vs

1000mgq12hIv30min

Jpn.J.Antibiotics

58:159-167,2005月刊薬事2003.5vol.45№8

森田邦彥（慶応大）時間血中濃度MICTimeaboveMIC

療效指標

血藥峰值亞胺培南的血藥峰值越高，其副作用(痙攣、惡心、嘔吐等)也越大衡量β內(nèi)酰胺類抗菌藥物

療效與安全性的PK/PD指標B.增加每日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。MEPM:P.aeruginosa1000mgq12h

vs

500mgq8hIv30min

Jpn.J.Antibiotics

58:159-167,2005MEPM:P.aeruginosa500mgq12h

vs

1000mgq12hvs

500mgq8h

iv30minJpn.J.Antibiotics

58:159-167,2005美羅培南和亞胺培南0.5g,q6h給藥時得到%T＞MIC為30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）

Kuti,J.L.,etal.Pharmacotherapy,2004:24(1):8-15.細菌30%T＞MIC50%T＞MIC100%T>MICMEPMIPMMEPMIPMMEPMIPM大腸桿菌10010010010010094肺炎克雷白氏桿菌100100991009991陰溝腸桿菌1001001001009571粘質(zhì)沙雷菌999999999757鮑氏不動桿菌838979883160銅綠假單胞菌939287874727MEPM=美羅培南；IPM=亞胺培南結(jié)果表明：TA30%、50%，美羅培南和亞胺培南對所有的細菌都同等TA100%，對腸內(nèi)細菌科和銅綠假單胞菌，美羅培南比亞胺培南的數(shù)值更高。根據(jù)這一結(jié)果，為了使%T＞MIC最大化，并抑制耐藥菌的出現(xiàn)，應(yīng)該選擇TA100%更高的美羅培南。

美羅培南和亞胺培南0.5g,q6h給藥時得到%T＞MIC為30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）

DrusanoGL.ClinInfectDis,2003,36(S1):42-50InfusiontimeDose0.5g1.0g2g0.572.582.589.4176.085.191.2282.689.194.4387.993.496.72000subject8096-isolatemeropenemPseudomonasaeruginosaMICdatabaseMeropenem0.5-1-2gq8hMaximalcellkill(T>MIC>40%)C,延長點滴時間或持續(xù)給藥美羅培南500mg點滴30分鐘或3小時時的血藥濃度

100.010.01.0MICg/mL30分鐘點滴3小時點滴％T>MIC增加30％Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

美羅培南1000mg每隔8小時用0.5、1、2或3小時點滴給藥時的40%T>MIC達到概率

%（TA%）達到T>MIC的概率%（TA%）點滴時間（小時）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏桿菌98.398.899.499.6陰溝腸桿菌98.298.799.599.7粘質(zhì)沙雷菌97.398.098.599.3鮑氏不動桿菌83.185.889.993.7銅綠假單胞菌82.585.189.193.4[DrusanoG.Unpublished.經(jīng)許可使用]獲得美羅培南%T＞MIC達到40%的TA%

1g,q8h,0.5、1、2或3小時點滴(兒童20mg/kg）甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏桿菌陰溝腸桿菌粘質(zhì)沙雷菌鮑氏不動桿菌銅綠假單胞菌各給藥方法均同等3小時點滴給藥有顯著性優(yōu)勢對銅綠假單胞菌,美羅培南1g，點滴0.5或3小時給藥時的TA%分別為82.5%和93.4%，這中間10%的差異意味著實際中臨床有效率的差異。2g,q8h,3h點滴%T>MICMDR洋蔥伯克霍爾德氏40%100101MIC=16g/mLg/mLKuti,J.L.,etal.

Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.D.改變給藥方法---克服細菌耐藥的限制健康志愿者血漿中美羅培南濃度－低劑量（1.5克/天）?500mgX3次/天■

250mg負荷量＋

62.5mg/h（24h）Kruegeretal.AAC.2005:P1881~1889給藥方式改變藥動學利用蒙地卡洛模型對健康志愿者進行高劑量/低劑量及間隔點滴/連續(xù)點滴的療效評價?1000mgX3次/天■

500mg負荷量＋

125mg/h（24h）不同給藥方案健康志愿者血漿中美羅培南濃度－高劑量（3克/天）Kruegeretal.AAC.2005:P1881~1889給藥方式改變藥動學利用蒙地卡洛模型對健康志愿者進行高劑量/低劑量及間隔點滴/連續(xù)點滴的療效評價TABLE3.蒙地卡洛模型對高劑量/低劑量及間隔點滴/連續(xù)點滴的不同治療模式對常見革蘭陰性菌治療的達標概率

Kruegeretal.AAC.2005:P1881~1889結(jié)論經(jīng)驗性抗菌治療過程中，持續(xù)性點滴在臨床實踐中有非常好的臨床價值試驗中，使用美羅培南持續(xù)點滴的治療效果明顯優(yōu)于對照組MattoesHM,etal.ClinTher.2004;26:1187~1198給藥方案改變－藥效學OptimizingAntimicrobialPharmacodynamics:DosageStrategiesforMeropenem美羅培南不同劑量給藥方案的PD達標概率劑量滴注時間%T>MIC4g/ml40%T>MIC達到概率

%綠膿桿菌推薦應(yīng)用0.5g,q8h30minN/A72.5中度感染,低MIC致病菌0.5g,q8h1.0g,q8h0.5g,q6h3h30min30min4345.843.987.982.5N/A重度感染,低－中度危險綠膿桿菌1.0g,q8h2.0g,q8h3h30minN/AN/A93.487.6-89.4重度感染,高度危險致病菌2.0g,q8h3h7388.8-96.7重度感染,高度危險致病菌,高MICsN/A=notavailable.低MIC致病菌包括：肺炎鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷白菌和流感嗜血桿菌等高度危險致病菌包括綠膿桿菌和不動桿菌屬LomaestroBM,etal.AAC.jan2005,p461～463給藥方案改變－藥效學PharmacodynamicEvaluationofExtendingtheAdministrationTimeofMeropenemusingaMonteCarloSimulation模擬不同點滴時間的治療達標概率達到概率（T>MIC40％）致病菌亞胺培南，0.5g,q6h(1-h滴注）美羅培南,0.5g,q8h(3-h