丙肝研究進展-重慶治療丙肝有名的醫(yī)院

臨床階段：小分子靶向藥物聯(lián)合治療方案應(yīng)用于常規(guī)治療階段I：臨床經(jīng)驗性治療階段III：丙肝特異靶向抗病毒治療的研發(fā)(STAT-C)重慶騎士醫(yī)院病毒動力學優(yōu)化用藥劑量

特殊患者人群

無應(yīng)答患者階段II：完善治療策略1990-20002000-20102011-未來丙肝藥物的研發(fā)推動治療策略的進展?jié)撛诘男滦托》肿铀幬镒饔冒悬cHCV多聚蛋白結(jié)構(gòu)NS3蛋白酶結(jié)構(gòu)域NS5BRNA依賴的RNA多聚酶CE1E2p7NS2NS3NS4ANS4BNS5ANS5BNS3解旋酶

結(jié)構(gòu)域NS3/NS4A雙功能蛋白酶/解旋酶

關(guān)于丙肝新型藥物的研發(fā)，以下說法哪個是錯誤的EA、近期最有可能獲得臨床突破的藥物是治療性疫苗EB、派羅欣是未來丙肝聯(lián)合治療方案的平臺EC、羅氏研發(fā)方向涵蓋了多聚酶抑制劑和蛋白酶抑制劑ED、大部分小分子藥物選擇與派羅欣開展聯(lián)合研究請發(fā)送題目選項，如“EA”與投票。研究重點——多聚酶和蛋白酶抑制劑未來5年潛在的抗病毒靶點和治療途徑干擾素免疫調(diào)節(jié)劑治療性疫苗宿主靶點抗病毒靶點細胞酶進入抑制劑多聚酶蛋白酶解旋酶受體進入未來丙肝治療方案的基礎(chǔ)用藥酶抑制劑±利巴韋林±免疫調(diào)節(jié)劑派羅欣將作為未來丙肝聯(lián)合治療方案的平臺小分子酶類抑制劑的研究進展R7128胞苷酸類似物PSI-6130的前體藥物NS5B多聚酶抑制劑NOOFNCH3NH2OOOONOOFNCH3NH2OOOOR71281000mgb.i.d.+派羅欣/RBVR7128研究設(shè)計——基因1型R71281500mgb.i.d.+派羅欣/RBVR7128500mgb.i.d.+派羅欣/RBVN=20N=25N=204周Rodriguez-TorresM,etal.2008,AASLD.安慰劑

b.i.d.+派羅欣/RBVN=16R7128+派羅欣/利巴韋林

可快速抑制基因1型患者體內(nèi)HCV水平19%88%0204060RVR率(%)8030%100安慰劑R7128500mgBID各組以派羅欣+利巴韋林為基礎(chǔ)用藥R71281000mgBIDRodriguez-TorresM,etal.2008,AASLD.85%R71281500mgBIDR7128研究設(shè)計——基因2/3型既往無應(yīng)答R71281500mgb.i.d.+派羅欣/RBVN=204周GaneEdwardJ,etal.2008,AASLD.安慰劑

b.i.d.+派羅欣/RBVN=5R7128+派羅欣/利巴韋林

更有利于基因2/3型無應(yīng)答患者的治療60%0204060RVR率(%)80100安慰劑各組以派羅欣+利巴韋林為基礎(chǔ)用藥90%R71281500mgBIDGaneEdwardJ,etal.2008,AASLD.R7128II期研究初步結(jié)論R7128與派羅欣+利巴韋林聯(lián)合治療4周后，表現(xiàn)出顯著的抗病毒效果對既往無應(yīng)答患者也顯示出良好的病毒抑制作用R7128治療4周有良好的安全性和耐受性與派羅欣+利巴韋林組無實質(zhì)性差異未發(fā)現(xiàn)有血象或其他毒副作用GaneEdwardJ,etal.2008,AASLD;Rodriguez-TorresM,etal.2008,AASLD.R7227（ITMN-191）——NS3/4A蛋白酶活性位點的非共價抑制劑根據(jù)分子結(jié)構(gòu)設(shè)計優(yōu)先暴露于肝臟正在進行Ib期臨床研究NHNOOONHOOOONNHOSOFR7227（ITMN-191）Ib期研究設(shè)計安慰劑，n=8安慰劑，n=2300mgq12h，n=8100mgq12h，n=8100mgq8h，n=8200mgq12h，n=8200mgq8h，n=8初治患者既往無應(yīng)答患者14天ForestierN,etal.2008,AASLD.R7227（ITMN-191）單藥治療Ib期研究顯示R7227（ITMN-191）

單藥具有明顯的病毒抑制能力時間（天）HCVRNA中位log10值開始用藥ForestierN,etal.2008,AASLD.76543201234567891011121314安慰劑100mgq12h100mgq8h200mgq12h200mgq8h300mgq12h(NR)R7227(ITMN-191)Ib期三聯(lián)治療研究HCVRNA中位log10值的變化值(IU/ml)時間（天）開始用藥HCV基因1型初治患者，采用ITMN-191(R7227)聯(lián)合派羅欣+RBV治療14天，第15天檢測HCVRNA水平

安慰劑300mgq8h100mgq8h400mgq12h200mgq8h600mgq12h900mgq12h-6-5-4-3-2-100123456789101112131415R7227（ITMN-191）研究初步結(jié)論ITMN-191是一種口服、高效的選擇性HCVNS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑ITMN-191具有理想的療效、藥代動力學和安全性標準聯(lián)合治療方案中，加入直接針對病毒蛋白酶的抑制劑有助于提高病毒學應(yīng)答率ForestierN,etal.2008,AASLD.Telapravir(VX-950)與派羅欣聯(lián)合治療慢性丙肝患者的研究隨機、安慰劑對照、臨床II期試驗Telaprevir750mg/8小時+派羅欣+RBV(n=79)派羅欣+RBVTelaprevir+派羅欣+RBV(n=79)Telaprevir+派羅欣+RBV(n=17)派羅欣+RBV基因1型初治患者*(N=250)12周*患者根據(jù)隨機分組，接受telaprevir1250-mg負荷劑量或安慰劑。24周48周PROVE1——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型初治患者（美國）48周隨訪安慰劑+派羅欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=75)隨訪24周McHutchisonJ,etal.EASL2008.Abstract4.60周隨訪隨訪24周ABCDPROVE1——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型初治患者（美國）41%23%67%6%61%2%35%33%0%20%40%60%80%100%SVR復發(fā)病毒學應(yīng)答率（%）A:SOCB:Telaprevir+36周C:Telaprevir+12周D:TelaprevirMcHutchisonJ,etal.EASL2008.Abstract4.48周隨訪（周）480安慰劑+派羅欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=82)Telaprevir750mg/8小時+派羅欣+RBV(n=81)Telaprevir750mg/8小時+派羅欣+RBV(n=82)2412?派羅欣+RBVTelaprevir750mg/8小時+派羅欣(n=78)4§ABCDPROVE2——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型初治患者（歐洲）*患者根據(jù)隨機分組，接受telaprevir1250-mg負荷劑量或安慰劑。§C、D組：若在第4周至第10周未獲得RVR或HCVRNA仍為陽性，患者應(yīng)在研究藥物結(jié)束治療后，開始接受派羅欣+RBV治療直至48周。?A組：若12周下降<2log，且24周HCVRNA仍未轉(zhuǎn)陰，則停止治療?；?型初治患者*(N=323)隨訪24周60周隨訪60周隨訪ZeuzemS,etal.AASLD2008.Abstract243.14%20%68%48%62%29%36%48%0%20%40%60%80%100%SVR復發(fā)病毒學應(yīng)答率（%）A:SOCB:Telaprevir+12周C:TelaprevirD:Telaprevir-RBVPROVE2——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型初治患者（歐洲）ZeuzemS,etal.AASLD2008.Abstract243.PROVE1/PROVE2的研究結(jié)論治療方案加入Telaprevir可以在療程中獲得更高的病毒學應(yīng)答率基因1型患者Telaprevir治療24周可以獲得更高的SVR率PROVE2研究在未使用RBV的治療組中，復發(fā)率和突破率明顯上升（突破率—RBV組:非RBV組；3%:24%）皮膚反應(yīng)、貧血較為常見，在Telaprevir+派羅欣+RBV組中皮疹較為嚴重McHutchisonetal,EASL2008;Dusheikoetal,EASL2008.PROVE3——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型Peg-IFN無應(yīng)答或復發(fā)患者隨機分組(1:1:1:1)周480安慰劑+派羅欣?+利巴韋林??TVR?750mgq8h+派羅欣?+利巴韋林??TVR?750mgq8h+派羅欣?基因1型慢性丙肝peg-IFN+RBV無應(yīng)答或復發(fā)患者，n=45324$12§?180μg/wk ??1000-1200mg/d ?首劑的負荷劑量為1125

mg

§若未獲得EVR(下降≥2log)則中止治療,A組患者符合VX06-950-107交叉研究的條件

$

若HCVRNA仍為陽性，則中止治療派羅欣?+利巴韋林??TVR?750mgq8h+派羅欣?+利巴韋林??ABCD安慰劑+派羅欣?+利巴韋林??派羅欣?+利巴韋林??隨訪24周隨訪24周隨訪24周隨訪24周McHutchisonetal,AASLD2008,oralPROVE3中期分析：D組患者

治療結(jié)束隨訪12周的SVR率

010203040506070獲得SVR-12的患者(%)41%72%52%44%所有患者早先的無應(yīng)答患者*早先的復發(fā)患者早先的突破患者患者采用TVR+派羅欣+利巴韋林治療12周，然后標準方案治療12周80*NR=在早先的治療過程中HCVRNA始終保持陽性11566409McHutchisonetal,AASLD2008,oralDDDDPROVE3中期分析：Telaprevir治療組

的不良事件停藥率明顯較高

05101520253035停藥率(%)30%10%5%13%A組至36周時，患者由于不良事件的停藥率McHutchisonetal,AASLD2008,oralB組C組D組PROVE3研究結(jié)論對于以往無應(yīng)答、部分應(yīng)答或者復發(fā)患者，采用三聯(lián)療法（Telaprevir

＋派羅欣＋RBV）可取得良好的病毒應(yīng)答率藥物安全性值得關(guān)注派羅欣是患者再次抗病毒治療三聯(lián)療法的基石McHutchisonetal,AASLD2008,oral新藥物與PEG-IFN聯(lián)合應(yīng)用的研究

未來可能最快上市的Telaprevir(VX-950)化合物分類派羅欣佩樂能R7128多聚酶抑制劑10R7227(ITMN-191)蛋白酶抑制劑10Telaprevir(VX-950)61Boceprevir

02merimepodibIMPDH抑制劑10celgosivirα-葡糖苷酶抑制劑11DEBIO-025Cyclophilin抑制劑10nitaxozanide抗寄生蟲抗生素21研究進展情況研