乙肝肝硬化患者博路定抗病毒治療臨床研究薈萃(BAR-SL-0051-121020-131020)

1乙肝肝硬化患者博路定抗病毒治療臨床研究薈萃內(nèi)容介紹肝硬化的危害ETV治療肝硬化患者療效顯著ETV治療失代償與代償患者療效相似ETV治療肝硬化的安全性肝硬化患者出現(xiàn)臨床事件風(fēng)險(xiǎn)高肝硬化患者HCC發(fā)生率高肝硬化的危害肝硬化患者臨床事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)高恩替卡韋治療，第1、2、3、4年肝硬化組患者臨床事件累計(jì)發(fā)生率分別為6%、11%、17%和17%，明顯高于無肝硬化組患者的0%、2%、2%和2%(p<0.001)。排除失代償患者后，肝硬化組患者臨床事件累計(jì)發(fā)生率仍然較高(p<0.001)。ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]臨床事件定義為HCC、肝臟失代償以及死亡的發(fā)生。根據(jù)基線肝硬化情況的累計(jì)臨床事件發(fā)生情況肝硬化患者HCC發(fā)生率高根據(jù)Log-rank檢驗(yàn)，慢性乙肝患者1、3、5、7年HCC累計(jì)發(fā)生率為1.6%、3.5%、3.5%、7.1%和29.6%，而肝硬化患者分別為8.1%、17.5%、43.2%、46.7%和53.4%，肝硬化組患者顯示高于慢性乙肝患者(P<0.0001)。KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416ETV改善肝硬化患者生化學(xué)及病毒學(xué)指標(biāo)，且優(yōu)于ADV或LAMETV可逆轉(zhuǎn)肝組織纖維化ETV有效改善肝硬化患者CTP和MELD評(píng)分ETV治療肝硬化患者療效顯著ETV有效降低肝硬化患者HBVDNA水平Kaplan–Meier分析結(jié)果顯示：ETV治療失代償肝硬化患者12個(gè)月，92.3%的患者HBVDNA達(dá)到不可測(cè)水平。ShimJH,etal.JournalofHepatology.2010;52:176-182ETV有效降低肝硬化患者ALT水平ETV治療肝硬化患者48周，ALT復(fù)常的患者比例為67%，長(zhǎng)期治療（中位數(shù)6年）達(dá)到86%。ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893.ETV治療肝硬化患者1年，半數(shù)以上患者HBeAg消失ETV治療失代償肝硬化患者12個(gè)月，54%的患者HBeAg消失。ShimJH,etal.JournalofHepatology.2010;52:176-182ETV治療失代償肝硬化療效優(yōu)于LAM生存時(shí)間超過1年的患者(n=74)，ETV組患者全部達(dá)到HBVDNA不可測(cè)(100%)，高于LAM組的58.3%(P=0.06)，在ALT復(fù)常方面，ETV組的76.5%也明顯高于LAM組的52.5%(P=0.05)。HsuYC,etal.AntiviralTherapy.2012;17:605-612.ETV治療肝功能失代償?shù)穆腋位颊忒熜?yōu)于ADV

——HBVDNA下降幅度ETV和ADV治療肝功能失代償?shù)穆腋位颊叩寞熜П容^。治療24周和48周，ETV組HBVDNA下降幅度明顯大于ADV組患者。LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.ETV治療肝功能失代償?shù)穆腋位颊忒熜?yōu)于ADV

——HBVDNA不可測(cè)P<0.0001P

<0.0001ETV和ADV治療肝功能失代償?shù)穆腋位颊叩寞熜П容^。治療24周和48周，ETV組HBVDNA達(dá)到不可測(cè)的患者比例分別為49%和57%，均明顯高于ADV組患者的16%和20%。LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.ETV和ADV治療肝功能失代償?shù)穆腋位颊叩寞熜П容^。治療24周和48周，ETV組ALT復(fù)常的患者比例分別為73%和84%，均高于ADV組的45%和62%。P=0.001P=0.0066ETV治療肝功能失代償?shù)穆腋委熜?yōu)于ADV

——ALT復(fù)常肝硬化患者ETV長(zhǎng)期治療（中位數(shù)6年），96%的患者獲得組織學(xué)改善，88%的患者獲得纖維化改善。ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893.ETV顯著改善壞死性炎癥評(píng)分及纖維化評(píng)分Knodell壞死性炎癥評(píng)分Ishak纖維化評(píng)分(n=57)(n=57)*組織學(xué)改善定義Knodell壞死炎癥評(píng)分從基線下降≥2分且纖維化評(píng)分無惡化。+Ishak纖維化評(píng)分改善定義為從基線下降≥1分肝硬化患者延長(zhǎng)ETV治療可得到

更大的組織學(xué)獲益ChangTT等研究中進(jìn)行的病理檢查再次證實(shí)患者的纖維化或肝硬化獲得了實(shí)質(zhì)性的改善或逆轉(zhuǎn)，纖維化評(píng)分在治療第5年顯著降低。ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893.基線Ishak纖維化評(píng)分=648周Ishak纖維化評(píng)分=6268周Ishak纖維化評(píng)分=2ETV治療明顯改善失代償期患者

CTP評(píng)分與MELD評(píng)分16CTP評(píng)分改善≥2分的患者比例CTP評(píng)分改善≥2分平均MELD評(píng)分變化與基線比MELD評(píng)分改善LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.與基線相比，ETV治療失代償患者12個(gè)月平均白蛋白、總膽紅素、PT、CTP評(píng)分及MELD評(píng)分均明顯改善，且65.5%的患者達(dá)到CTP分級(jí)A級(jí)(5或6分)。ShimJH,etal.JournalofHepatology.2010;52:176-182ETV顯著改善失代償期患者肝功能

以及肝臟儲(chǔ)備功能ETV治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者

臨床事件發(fā)生率低肝硬化患者ETV治療過程中獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者臨床事件的發(fā)生率明顯低于沒有獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者(p=0.04)。ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]HsuYC,etal.AntiviralTherapy.2012;17:605-612.LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.（ETV-LAM）（ETV-ADV）Kaplan-Meier生存分析總體生存率（%）總體生存率（%）月周NumberatriskETV1.0:1028573676146403828262218148ADV10:89746255463830272015111082與LAM或ADV相比，ETV治療

有提高慢乙肝肝硬化失代償患者總生存率的趨勢(shì)ETV治療獲得VR不受疾病程度影響ETV對(duì)于肝硬化代償及失代償患者療效相似ETV治療失代償與代償患者療效相似ETV治療不受基線肝病嚴(yán)重程度的影響ETV治療48周、96周、和144周，獲得病毒學(xué)應(yīng)答患者的累計(jì)比例分別為68%、87%和93%，基線不同肝病嚴(yán)重程度的患者病毒學(xué)應(yīng)答率無明顯差別(p=0.62)。基線不同肝病嚴(yán)重程度患者ETV治療累計(jì)病毒學(xué)應(yīng)答的Kaplan-Meier曲線ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]ETV對(duì)于肝硬化代償及失代償患者療效相似ETV治療代償期及失代償期肝病患者12個(gè)月，兩組患者血清HBVDNA下降幅度無明顯差別，ETV在這兩組患者中，療效相當(dāng)。ShimJH,etal.JournalofHepatology.2010;52:176-182ETV治療代償和失代償肝病患者各時(shí)間點(diǎn)血清HBVDNA濃度的平均log變化ETV治療肝硬化的安全性ETV治療肝硬化患者安全性良好ETV和ADV治療48周，兩組患者安全性相似，AE和SAE發(fā)生率相似，大部分事件由肝臟失代償或失代償肝硬化的并發(fā)癥所致。LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.總結(jié)肝硬化患者發(fā)生失代償、HCC等臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)高ETV有效降低肝硬化患者HBVDNA、ALT水平，改善肝纖維化和肝臟功能，療效優(yōu)于LAM和ADVETV治療代償期肝硬化患者和失代償期肝硬化患者療效相似，不受疾病程度影響ETV治療肝硬化安全性良好BackupETV治療慢性乙肝肝硬化患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答可帶來較好的臨床結(jié)局ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]27Reference1研究設(shè)計(jì)研究目的比較ETV在基線嚴(yán)重程度不同肝病患者中的抗病毒療效；探索與疾病進(jìn)展相關(guān)的基線因素；觀察慢性乙肝患者中ETV治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答是否降低疾病進(jìn)展的概率。研究方法研究人群：2005年-2010年5月間歐洲10個(gè)中心使用ETV治療至少3個(gè)月的372例CHB患者納入研究，排除了合并感染（HIV、HCV、HDV）、基線有HCC及ETV治療前進(jìn)行過肝移植的患者。無肝硬化274名，代償期肝硬化89名，失代償期肝硬化9名。隨訪：隨訪20個(gè)月，每3-6個(gè)月常規(guī)檢查生化學(xué)（ALT、膽紅素、白蛋白、INR、肌酐）及病毒學(xué)指標(biāo)（血清HBVDNA水平、HBeAg、HBeAb、HBsAg、HBsAb）并進(jìn)行評(píng)估，肝硬化和非肝硬化患者如有其他危險(xiǎn)因素，至少每年檢查α-甲胎蛋白和/或超聲進(jìn)行一次HCC篩查。治療終點(diǎn)主要終點(diǎn)：臨床事件的發(fā)生情況（臨床事件定義為發(fā)展為肝臟失代償、HCC或死亡）；次要終點(diǎn)：病毒學(xué)應(yīng)答（VR，血清HBVDNA<80IU/ml）、HBeAg血清轉(zhuǎn)換（HBeAg陽性患者中）、HBsAg血清清除及生化學(xué)應(yīng)答（基線ALT異?；颊叩腁LT復(fù)常）。ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]ETV顯著減少肝硬化患者臨床事件的發(fā)生Fivepatients(onenon-cirrhoticpatient,threepatientswithcompensatedcirrhosisandonepatientwithdecompensatedcirrhosis)developedaclinicaleventafterachievingVR.ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]慢性乙肝患者應(yīng)用ETV長(zhǎng)期治療

可逆轉(zhuǎn)纖維化/肝硬化并帶來持續(xù)的組織學(xué)改善ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893.30Reference2研究設(shè)計(jì)研究目的明確ETV長(zhǎng)期治療能否帶來持續(xù)的組織學(xué)改善和纖維化或肝硬化逆轉(zhuǎn)研究方法實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：

參與2項(xiàng)ETV3期臨床研究(ETV-022和ETV-027)的核苷初治慢乙肝患者隨后進(jìn)入一項(xiàng)開放的研究(ETV-901)，整個(gè)ETV治療時(shí)間至少3年，ETV治療平均6年（3-7年）。3期臨床研究中，患者接受ETV0.5mg/天治療，隨后的研究中，患者接受ETV1.0mg/天治療。研究方案修正后，部分患者在接受ETV1.0mg/天治療前曾接受短期LAM100mg/天治療。ETV-901研究中，患者和研究者可隨時(shí)停止ETV治療，停止治療的患者需隨訪24周以進(jìn)行安全性評(píng)估。研究人群：總共有293名ETV3期臨床研究(ETV-022和ETV-027)中接受ETV治療的核苷初治患者進(jìn)入ETV-901長(zhǎng)期研究

。69(24%)名患者同意進(jìn)行長(zhǎng)期肝組織活檢(長(zhǎng)期組織學(xué)隊(duì)列研究)，HBeAg(+)患者50名，HBeAg(-)患者19名。57名患者分析了組織學(xué)。

ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893.評(píng)價(jià)：ETV3期臨床研究中，基線和治療48周進(jìn)行肝活檢。長(zhǎng)期隊(duì)列研究中，可在2個(gè)時(shí)間點(diǎn)選擇進(jìn)行肝活檢：長(zhǎng)期隊(duì)列研究中治療48周時(shí)和修正后的研究方案結(jié)束時(shí)（ETV累計(jì)治療至少3年）。所有肝活檢樣本均在一個(gè)組織病理中心進(jìn)行評(píng)估。壞死性炎癥和纖維化分別采用KnodellHAI評(píng)分系統(tǒng)，Ishak進(jìn)行修正。治療終點(diǎn)主要終點(diǎn)：

組織學(xué)改善(Knodell壞死性炎癥評(píng)分下降≥2分且Knodell纖維化評(píng)分無惡化)和Ishak纖維化評(píng)分改善(下降≥1分)。次要終點(diǎn)：次要組織學(xué)終點(diǎn)包括Knodell壞死性炎癥評(píng)分自基線的平均改變、Ishak纖維化評(píng)分自基線的平均改變、基線有中重度肝纖維化/肝硬化(Ishak評(píng)分≥4)經(jīng)治療后有改善的患者的比例以及基線KnodellHAI評(píng)分≥4分經(jīng)治療后下降為3分的患者的比例。次要非組織學(xué)終點(diǎn)包括HBVDNA<300copies/mL、ALT為ULN、HBeAg消失、Hbe血清轉(zhuǎn)換及

HBsAg消失的患者比例。ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893.研究結(jié)果48周和長(zhǎng)期治療后組織學(xué)、病毒學(xué)及生化學(xué)應(yīng)答情況所有患者HBVDNA<300，86%患者ALT復(fù)常，96%患者組織學(xué)改善（Knodell壞死炎癥評(píng)分降低≥2分，纖維化評(píng)分無惡化），88%患者Ishak纖維化評(píng)分改善≥1分。ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893.核苷(酸)類藥物ETV或LAM治療慢性乙肝或肝硬化患者的長(zhǎng)期預(yù)后和肝癌發(fā)生情況KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-41634Reference3研究設(shè)計(jì)研究目的評(píng)價(jià)CHB和肝硬化患者接受ETV或LAM治療后的長(zhǎng)期預(yù)后及肝癌發(fā)生情況研究方法實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：

核苷類藥物治療CHB和肝硬化患者的前瞻性開放隊(duì)列研究，使用LAM100mg/天或ETV0.5mg/天治療。如發(fā)生LAM耐藥，加用ADV10mg/天或換用ETV1.0mg/天；如發(fā)生ETV耐藥，采用LAM100mg/天+ADV10mg/天治療。研究人群：共入選256名以前未接受核苷類藥物治療的患者（CHB194名、肝硬化62名），患者無并發(fā)癥，既往無HCC病史。ETV組129名，LVD組127名。隨訪：隨訪時(shí)間中位數(shù)為4.25年。患者每個(gè)月隨訪一次，并檢查白蛋白、總膽紅素、AST、ALT、PT%、Plt、HBeAg、HBeAb、血清HBVDNA。HCC監(jiān)測(cè)和診斷：患者每月輪流檢查AFP、DCP，CHB患者每6個(gè)月肝硬化患者每3個(gè)月做一次超聲、CT和MRI檢查。如果AFP或DCP升高，每月做一次影像檢查治療終點(diǎn)主要終點(diǎn)：HCC的發(fā)生；次要終點(diǎn)：包括基線與最后一次隨訪比較的血清HBVDNA、HBeAg、AST、ALT、白蛋白、PT%、AFP、DCP、Plt及CTP分級(jí)的改變。KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.抗病毒治療有效降低肝硬化患者HBVDNA水平MedianserumHBVDNAdroppedsignificantlyfrom7.0logcopies/mLatbaselineto2.1logcopies/mLatthelatestvisit(P<0.0001).SerumHBVDNAwasundertheLLNin220outof256casesatthelatestvisit.基線HBVDNAHBVDNA(log拷貝/ml）最后隨訪HBVDNAKobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.抗病毒治療改善肝硬化患者肝臟儲(chǔ)備功能KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.經(jīng)核苷類似物抗病毒治療中位時(shí)間4.25年，ALT、AST顯著降低,同時(shí)白蛋白和凝血酶原時(shí)間顯著升高白蛋白g/dL基線白蛋白最后隨訪白蛋白凝血酶原時(shí)間（%）基線PT最后隨訪PT病例數(shù)基線最后隨訪基線ALT最后隨訪ALTETV組及LVD組患者未發(fā)生HCC或發(fā)生HCC前，中位AFP由基線5.8ng/mL顯著降低至最末隨訪時(shí)2.9ng/mL(P<0.0001)。中位AFP水平在NA治療2、4、6、8個(gè)月時(shí)分別為5.1ng/mL、3.9ng/mL、3.1ng/mL、2.8ng/mLKobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.抗病毒治療可以顯著降低腫瘤標(biāo)記物水平LVD耐藥患者HCC累計(jì)發(fā)生率明顯高于無LVD耐藥的患者(P=0.0352)。KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.LVD耐藥的發(fā)生影響其臨床療效的發(fā)揮ETV及ADV治療慢性乙肝肝臟失代償性患者的療效及安全性比較：一項(xiàng)隨機(jī)、開放研究LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.40Reference4研究設(shè)計(jì)研究目的比較ETV和ADV治療慢乙肝肝臟失代償患者的療效和安全性研究方法實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：多中心隨機(jī)開放對(duì)照研究，患者隨機(jī)分配接受ETV1.0mg/天或ADV10mg/天治療96周。研究人群：191名CHB肝臟失代償(CTP≥7，無上限)患者，ETV組102名，ADV組89名。療效終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：24周HBVDNA的平均下降；次要終點(diǎn)：48周HBVDNA自基線的平均改變，24周和48周HBVDNA<300copies/mL、ALT復(fù)常的患者比例，總膽紅素、PT、白蛋白、血小板計(jì)數(shù)以及MELD評(píng)分和CTP的改善情況。安全性終點(diǎn)：包括治療過程中累計(jì)AE、SAE、因AE停止治療、死亡、HCC、腎損傷及肝炎爆發(fā)的患者比例，治療后隨訪過程中死亡及惡性腫瘤的發(fā)生率。LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.ThecumulativeratesofHCCwere12%(12/102)forETVand20%(18/89)forADV.Eightofthe12(67%)ETVsubjectsand4/18(22%)ADVsubjectshadHBVDNA<300copies/mLatthetimeofreportedHCCdiagnosis.ETV治療有效降低肝硬化患者HCC的發(fā)生LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.ETV治療可提高肝硬化患者無HCC的生存率Theweek24mortalityrateswere12%forbothETVandADV.Themajorityofdeathswereduetoahepatic-relatedevent.HCCfreesurvivaldidnotsignificantlydifferbetweenthetwogroups.LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.ETV治療初治慢性乙肝

肝硬化失代償患者的療效ShimJH,etal.JournalofHepatology.2010;52:176-18244Reference5研究設(shè)計(jì)研究目的評(píng)價(jià)ETV作為一線藥物單藥治療初治失代償肝硬化患者的臨床療效。研究人群70名慢乙肝失代償肝硬化患者接受ETV0.5mg/天治療12個(gè)月，比較55名治療時(shí)間≥12月的患者與144名ETV0.5mg/天同期治療的慢乙肝或乙肝代償期肝硬化患者的療效。ShimJH,etal.JournalofHepatology.2010;52:176-182ETV有效降低失代償肝硬化患者

HCC的發(fā)生率和死亡率The70patientswithdecompensatedcirrhosishadacumulativeincidenceofHCCof6.9%atmonth24,with4patientsdevelopingHCCduringtheentirefollow-upperiod.Inaddition,thecumulativeincidenceofmortalityorOLTwas12.9%atmonth12and17.0%atmonth24,respectively,with36.4%atmonth24inpatientswithCTPclassC.After6monthsofETVtherapy,onlyonepatientinthedecompensatedgroupdiedofuncontrollablevaricealbleedingandnopatientreceiveda