科素亞在糖尿病腎病中的應(yīng)用

也談科素亞——

在糖尿病腎病中應(yīng)用

抗高血壓藥物治療糖尿病腎病抗高血壓藥物治療的作用首先是降壓，這是治療糖尿病、高血壓，以及保護(hù)靶器官最主要的先決條件。此外，很多降壓藥物具有額外的器官保護(hù)作用，如抑制RAS系統(tǒng)。抑制組織RAS系統(tǒng)可充分保護(hù)靶器官，在新發(fā)糖尿病中，抑制組織RAS系統(tǒng)首先可保護(hù)血管，降低血壓、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。第二，能保護(hù)心臟，降低心肌細(xì)胞的增生和纖維化。第三，具有強(qiáng)大的腎臟保護(hù)作用。這依賴于血壓下降，血糖控制，降低微量白蛋白尿和蛋白尿，以及減慢腎小球?yàn)V過率的下降速度。糖尿病腎病患者抗高血壓藥物的選擇為什么要選擇ACEI或ARB進(jìn)行降壓治療為什么選擇ARB比ACEI更好ARB中選擇氯沙坦的理由腎素血管緊張素（RAS）系統(tǒng)與糖尿病的關(guān)系（一）近十年研究近10年研究表明，RAS系統(tǒng)與糖尿病的關(guān)系十分密切，人胰島中存在RAS分子，其表達(dá)對葡萄糖水平敏感，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑保護(hù)人胰島細(xì)胞不受糖毒性影響，改善氧化應(yīng)激。RAS系統(tǒng)的阻斷能夠改善胰島素敏感性。抑制血管緊張素酶，對骨骼肌有保護(hù)作用，促進(jìn)葡萄糖跨毛細(xì)血管轉(zhuǎn)運(yùn)。血管緊張素II通過干擾胰島素受體底物-1相關(guān)的P13K活性的增加，導(dǎo)致胰島素抵抗。所以RAS系統(tǒng)與糖尿病關(guān)系十分密切。應(yīng)用血管緊張素II受體拮抗劑可將新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)降低43%，應(yīng)用ACEI可降低33%，所以藥物選擇對預(yù)防高血壓新發(fā)糖尿病具有關(guān)鍵作用。（二）傳統(tǒng)觀點(diǎn)和最新進(jìn)展隨著研究的進(jìn)展，目前對于RAS系統(tǒng)的認(rèn)識提高到新的高度，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為RAS系統(tǒng)是一種在循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)揮作用的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。而目前最新進(jìn)展表明，機(jī)體多處組織、細(xì)胞內(nèi)存在自分泌、旁分泌RAS系統(tǒng)。組織局部RAS中血管緊張素II水平可能高于血中數(shù)百倍或數(shù)千倍。（三）組織血管緊張素轉(zhuǎn)換酶組織血管緊張素轉(zhuǎn)換酶占體內(nèi)總量的90%，它參與局部血管緊張素II合成。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶首先廣泛存在于血管內(nèi)皮中，另外心、腎、腦和腎上腺實(shí)質(zhì)中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶水平也相當(dāng)高。腎素血管緊張素（RAS）系統(tǒng)與糖尿病的關(guān)系（四）生理情況下組織RAS系統(tǒng)的作用生理情況下，組織RAS系統(tǒng)發(fā)揮重要的生理作用，可調(diào)節(jié)腎血流量、腎小球?yàn)V過率、腎小球血流動(dòng)力學(xué)以及鈉吸收；可調(diào)節(jié)血管張力以及血管增生；可調(diào)節(jié)心臟代謝、增生和收縮力；對渴感、行為、血壓、加壓素及5羥色胺釋放具有一定作用。（五）組織RAS系統(tǒng)與糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)系組織RAS系統(tǒng)與糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)系十分密切。高血糖狀態(tài)下首先激活組織RAS系統(tǒng)，隨后針對三個(gè)主要靶器官進(jìn)行損害，即心臟、血管內(nèi)皮和腎臟，最終導(dǎo)致靶器官損害，隨后發(fā)生并發(fā)癥。RAS系統(tǒng)激活對心臟的影響慢性腎臟疾病患者的結(jié)局不僅是引起終末期腎功能衰竭的尿毒癥。相當(dāng)一部分慢性腎臟疾病患者都伴有心血管并發(fā)癥，因此心血管并發(fā)癥是慢性腎臟疾病患者最重要的死因之一。近100年的探索證實(shí)，RAS系統(tǒng)是參與心血管病變的關(guān)鍵系統(tǒng)。RAS參與多種器官系統(tǒng)病變，如血管和心臟重塑、心肌梗死、高血壓合并慢性腎功能衰竭、多器官衰竭、惡性高血壓等。因此，心血管系統(tǒng)疾病并發(fā)癥和RAS系統(tǒng)關(guān)系十分密切。血管緊張素II在心血管事件鏈中起核心作用。由于腎素血管緊張素系統(tǒng)被激活，血管緊張素II分泌增加，導(dǎo)致發(fā)生高血壓、血脂紊亂和糖尿病，從而導(dǎo)致一系列心血管事件發(fā)生，如動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌缺血、血栓形成、心肌梗死，隨后導(dǎo)致心臟重塑、心室擴(kuò)張，結(jié)局是心功能衰竭、終末期心臟疾病，包括猝死。局部組織RAS系統(tǒng)激活與糖尿病腎臟并發(fā)癥的關(guān)系雖然系統(tǒng)性RAS研究未能取得一致結(jié)論，但腎臟局部RAS系統(tǒng)的作用得到了廣泛認(rèn)同，在糖尿病患者以及糖尿病模型中均被激活，血管緊張素II表達(dá)增高，具有血流動(dòng)力學(xué)依賴效應(yīng)和非血流動(dòng)力學(xué)依賴效應(yīng)。血流動(dòng)力學(xué)依賴效應(yīng)表現(xiàn)為：腎臟內(nèi)壓力增加，腎臟負(fù)擔(dān)過重導(dǎo)致腎臟毀損。非血流動(dòng)力學(xué)依賴效應(yīng)表現(xiàn)為：首先血管緊張素可導(dǎo)致系膜細(xì)胞肥大、增生，細(xì)胞外基質(zhì)分泌增多。改變腎小球?yàn)V過屏障的通透性，蛋白尿增多。引起小管細(xì)胞肥大或凋亡，最終導(dǎo)致糖尿病腎病。

ATII誘導(dǎo)腎損傷的發(fā)病機(jī)制增高血壓、出球小動(dòng)脈壓力和腎小球囊內(nèi)壓增加蛋白尿增加腎小球系膜對大分子的攝取腎小管-間質(zhì)損害增加醛固酮、鈉的重吸收刺激ET、TGF-1、

PDGF、PAI-1刺激原癌基因的生長增加NH3產(chǎn)物Page

8血管緊張素II受體拮抗劑降低頸動(dòng)脈肥厚LIFE研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素II受體拮抗劑可更有效地降低頸動(dòng)脈肥厚。研究比較了氯沙坦和阿替洛爾對頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3年后，相比阿替洛爾，應(yīng)用氯沙坦能明顯降低血管內(nèi)膜中層厚度，所以相比β受體阻滯劑，氯沙坦降低動(dòng)脈硬化更有效果。血管緊張素II受體拮抗劑有效逆轉(zhuǎn)向心性左心室肥厚向心性左心室肥厚的危險(xiǎn)性比離心性左心室肥厚高。研究發(fā)現(xiàn)，氯沙坦可使47.4%患者左心室重量指數(shù)恢復(fù)正常，向心性左心室肥厚比例從38.9%降至6.7%。血管緊張素II受體拮抗劑降壓以外的益處LIFE研究還發(fā)現(xiàn)，氯沙坦除了與阿替洛爾具有相似的降壓療效之外，可進(jìn)一步將心血管復(fù)合事件危險(xiǎn)降低13%，腦卒中危險(xiǎn)降低25%，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，將新發(fā)房顫降低33%，降低尿蛋白，新發(fā)糖尿病危險(xiǎn)降低25%。對LIFE研究再次進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，降壓藥是高血壓患者發(fā)生糖尿病的強(qiáng)預(yù)測因子。因此采用合適的降壓藥對糖尿病腎病患者非常重要。最新分析發(fā)現(xiàn)，RAS系統(tǒng)阻滯劑可預(yù)防高血壓新發(fā)糖尿病。應(yīng)用血管緊張素II受體拮抗劑可將新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)降低43%，應(yīng)用ACEI可降低33%，所以藥物選擇對預(yù)防高血壓新發(fā)糖尿病具有關(guān)鍵作用。高血壓患者應(yīng)用RAS系統(tǒng)阻滯劑有一定優(yōu)勢。綜上所述：ACEI及ARB在治療高血壓合并糖尿病腎病的患者可以首先保護(hù)血管，降低血壓、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。第二，能保護(hù)心臟，降低心肌細(xì)胞的增生和纖維化。第三，具有強(qiáng)大的腎臟保護(hù)作用。對RAS系統(tǒng)阻斷的差異：ACEIvsARB完全徹底阻斷RAS系統(tǒng)長期使用出現(xiàn)AngII“逃逸”Page

13可更全面阻斷RAS系統(tǒng)無咳嗽副反應(yīng)對GFR下降、血鉀升高的影響相對較輕刺激AT2R可能有抗增生作用（有待進(jìn)一步證實(shí)）ARB較ACEI具有更好的優(yōu)越性Page

14科素亞?(氯沙坦鉀)24小時(shí)平穩(wěn)降壓氯沙坦24小時(shí)降壓作用與纈沙坦和厄貝沙坦相當(dāng)氯沙坦服藥后20-24小時(shí)降壓效果優(yōu)于纈沙坦和厄貝沙坦

日間(8:00-19:59)夜間(20:00-7:59)最后2小時(shí)(6:00-7:59)最后4小時(shí)(4:00-7:59)-2-0-4-6-8-10-7.2-7.0-8.8-5.2-4.2-5.9-5.8-3.2-5.4-5.4-3.1-4.9治療8周后舒張壓自基線的改變(mmHg)氯沙坦

50mg/天(n=134)纈沙坦80mg/天(n=130)厄貝沙坦150mg/天(n=134)SmithDHG,etal.AmJCVDrugs.2005;5(1):41-50.高尿酸血癥和高血壓原發(fā)性高血壓患者中高尿酸血癥約占30%，服用利尿劑的患者中約占50%，惡性高血壓中更高達(dá)75%以上高尿酸血癥的患者多伴有肥胖、高血壓、腎功能減退及正在服用利尿劑10年隨訪高尿酸血癥患者發(fā)生高血壓的危險(xiǎn)性增加10倍多項(xiàng)研究表明血尿酸水平與心血管事件呈顯著獨(dú)立相關(guān)尿酸損害心血管系統(tǒng)的機(jī)制可能與如下幾個(gè)方面有關(guān)：損傷內(nèi)皮，促炎癥作用促進(jìn)血小板活化、粘附促進(jìn)LDL和脂質(zhì)過氧化,增加氧自由基生成刺激平滑肌細(xì)胞增生刺激RAAS系統(tǒng)，誘導(dǎo)鹽敏感WaringWS,etal.BrJClinPharmacol2000;49:511NeteaMG,etal.1997;89(2):577-582.氯沙坦對尿酸的作用

x=lactate,alpha-ketoglutarate,succinatebeta-hydroxybutyrate,acetoacetate,nicotinate,etc.AdaptedfromBurnieretalKidneyInt1996;49:1787–1798.近端腎小管尿酸尿酸重吸收XX丙磺舒氯沙坦尿酸氯沙坦可以降低高血壓患者痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)對年齡、性別、身體指數(shù)、就醫(yī)情況、飲酒及相關(guān)藥品和合并癥進(jìn)行校正后，與高血壓患者（N=29138）應(yīng)用降壓藥物相關(guān)的引起痛風(fēng)的多變量相對危險(xiǎn)度分別為：鈣通道拮抗劑0.87（95%置信區(qū)間0.82至0.93）、氯沙坦0.81（0.70至0.94）、利尿劑2.36（2.21至2.52）、β受體拮抗劑1.48（1.40至1.57）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑1.24（1.17至1.32）、非氯沙坦血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑1.29（1.16至1.43）。非高血壓患者中的研究得到了類似的結(jié)果。BMJ.2012Jan12;344:d8190.doi:10.1136/bmj.d8190.指南降壓治療觀點(diǎn)

ASH2008高血壓伴糖尿病治療指南RAS抑制劑改善T2DM的代謝異常，是糖尿病高血壓的一線用藥。CCB、利尿劑為糖尿病高血壓RAS抑制劑的首選聯(lián)合用藥β-block為糖尿病高血壓患者在聯(lián)合使用RAS抑制劑和CCB或噻嗪類利尿劑兩種降壓藥效果不佳時(shí)加用

ADA2009糖尿病診斷與治療指南患有糖尿病的高血壓，RAS抑制劑（ACEI或ARＢ）作起始治療。CCB、利尿劑作為聯(lián)合用藥選擇合并心梗病史，RAS抑制劑基礎(chǔ)上加用β-block，減少死亡率。NKF-KDOQI2007CKD診治指南應(yīng)使用ACEI或ARB治療，常與利尿劑合用(A)高血壓伴微量白蛋白尿的DM患者，ARB或ACEI可有效延緩腎臟病進(jìn)展(中)高血壓伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者，ARB可有效延緩腎病進(jìn)展，優(yōu)于其他降壓藥物(強(qiáng))《中國高血壓防治指南》2010年修訂版對于高血壓合并糖尿病的患者，首先考慮使用ACEI或ARB，對腎臟有保護(hù)作用，且有改善糖、脂代謝上的好處；當(dāng)需要聯(lián)合用藥時(shí)，也應(yīng)當(dāng)以其中之一為基礎(chǔ)。各國指南對高血壓合并糖尿病降壓藥物應(yīng)用的觀點(diǎn)病例情況1、患者，高xx，男，74歲，2、㈠以“乏力、消瘦10年，發(fā)現(xiàn)蛋白尿1年”之主訴予2012年12月2日入院㈡患者10年前無明顯誘因多次出現(xiàn)乏力，消瘦，體重下降約10斤，檢查空腹血糖：13.05mmmol/L，餐后2h血糖16.1mmmol/L，診斷為“2型糖尿病”。長期口服格列美脲2mgqd，二甲雙胍0.5tid治療，未規(guī)律監(jiān)測血糖，近兩月患者感乏力明顯，入院前一天門診空腹血糖：11.3mmmol/L，餐后2h血糖18.5mmmol/L.尿蛋白3+。病例情況㈢1年前西京醫(yī)院門診查尿常規(guī)：pro+。尿微量白蛋白：97.7mg/L,患者未予重視。㈣既往“高血壓”10年，血壓最高180/90mmHg，現(xiàn)服硝苯地平緩釋片10mgqd治療，血壓140-190/90mmHg.“腔隙性腦梗死”病史1年。無藥物過敏史，無手術(shù)史。（五）個(gè)人史：吸煙30年，15支/日，無飲酒史3、門診擬“2型糖尿病糖尿病腎病高血壓3級”收入我科病例情況4、查體：血壓180/80mmHg，BMI25.6kg/M2皮膚、粘膜無黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大，眼瞼無水腫，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性羅音，心率90次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹平軟，無壓痛、反跳痛、肝脾肋下未及，肝區(qū)及雙腎區(qū)無扣痛，腸鳴音正常，雙下肢輕度水腫。5、實(shí)驗(yàn)室檢查（2012-12-3）血電解質(zhì)：K4.52mmol/L，Na137.3mmol/L腎功能：Cr149.9umol/L、BUN9.24mmol/L血脂：TC

6.07mmol/L、LDL3.95mmol/L、HDL-C1.27mmol/L、TG5.32mmol/L尿酸：428.8umol/L。TCD示雙側(cè)椎動(dòng)脈及基底動(dòng)脈流速減慢。血糖：空腹血糖13.5mmol/L尿常規(guī)蛋白3+，葡萄糖+心電圖示左室高電壓ST-T改變.病例特點(diǎn)2型糖尿病性腎病合并高血壓患者；代謝綜合征：高血糖、高血壓、高血脂、高尿酸血癥；靶器官受損明顯：糖尿病腎病，高血壓心臟病，動(dòng)脈粥樣硬化等；血壓、血糖仍處高水平，且波動(dòng)較大治療思路1、高血壓合并糖尿病患者存在蛋白尿時(shí)的藥物選擇2、伴有糖尿病的高血壓患者降壓目標(biāo)值3、抗高血壓藥物聯(lián)合用藥方法：共入選1513例（２５２例為亞洲患者）2型糖尿病和蛋白尿患者，在現(xiàn)有常規(guī)降壓藥物治療的基礎(chǔ)上被隨機(jī)接受氯沙坦（n=751）或安慰劑(n=762)治療，隨訪4年。結(jié)論：氯沙坦可使血清肌酐（Scr）翻倍的危險(xiǎn)性下降25%；終末期腎?。‥SRD）的危險(xiǎn)性下降28%；死亡的危險(xiǎn)性下降20%。氯沙坦組與對照組相比，蛋白尿下降35%，綜合終點(diǎn)的危險(xiǎn)性下降16%。25%28%20%ARB治療2型糖尿病腎病的大型臨床試驗(yàn)，也是惟一有亞洲人群參加的此類試驗(yàn)（亞裔占17%）050%ScrERSD死亡35%蛋白尿危險(xiǎn)性下降率各項(xiàng)終點(diǎn)評估綜合終點(diǎn)16%RENAAL試驗(yàn)NEngJMed.2001;345:861-9.Page

26血管緊張素II受體拮抗劑持續(xù)顯著降低蛋白尿RENAAL研究比較了氯沙坦和安慰劑對糖尿病腎病蛋白尿的影響，發(fā)現(xiàn)使用氯沙坦的患者3個(gè)月時(shí)蛋白尿降低29%，6個(gè)月時(shí)降低31%，1年和3.5年時(shí)分別降低35%和39%。因此糖尿病腎病患者使用血管緊張素II受體拮抗劑可顯著降低尿蛋白。ROAD研究-大劑量A