糖尿病的他汀治療策略

甘肅省第二人民醫(yī)院張灝Email:mojishanren@糖尿病的他汀治療策略ATPIII中國指南加拿大指南2011ESC/EAS指南國際動脈硬化協(xié)會全球血脂異常管理推薦意見和2013年AHA/ACC控制血液膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管風險指南2014NICE血脂和心血管危險性評估指南的比較中尋找糖尿病他汀治療的策略一動脈粥樣硬化的認識過程

StatinsorHMG-CoAreductaseinhibitorsareaclassofdrugsusedtolowercholesterollevelsbyinhibitingtheenzymeHMG-CoAreductase,whichplaysacentralroleintheproductionofcholesterolintheliver.

1500BC—動脈硬化現象記載

TheearliestwrittenreferencetoatherosclerosisisintheEbersPapyrus,anancientEgyptianmedicalscrolldatedtoabout1500BC.AtheromaandatherosclerosisdatetothetimesoftheancientEgyptians(mummieshadatherosclerosisandcalcificationofcoronaryarteries).動脈粥樣硬化與膽固醇的關系GabrielFallopius1575degenerationtobones1749theinflammationwasnotedwithinplaquesJohannFriedrichdescripedplaquerupturethemacrophageinatheroscleroticlesionsJosephHodgson

1761endotheliumdamageRudolfCarlVirchow185618151904GiovanniBattistaMorgagnitheterm“atherosclerosis”atheromatouscontainedfreecholesterol1910AdolfWindaus動脈粥樣硬化與膽固醇的關系NikolaiN.Anichkov1913firstdemonstratedtheroleofcholesterolinthedevelopmentofatherosclerosis.“vulnerableplaque”oxydativehypothesis1983describedfactorsofriskinthedevelopmentofcoronaryheartdisease1961WilliamBKannelJamesE.MullerDanielSteinbergRossRatherosclerosis--aninflammatorydisease1999膽固醇的發(fā)現

1769年Fran?oisPoulletierdelaSalle首先從膽汁和膽結石中發(fā)現膽固醇。1815年化學家EugèneChevreul再次發(fā)現膽固醇。

1816年8月26日的法國科學院會議上,Miehelcherzeul建議,將這種具有脂類性質的物質,命名為choleerine。1833年Boudet首先發(fā)現血液中的膽固醇。1928年HeinrichO.WielandandAdolfO.R.Windaus發(fā)現分子組成和膽固醇結構而獲得諾貝爾化學獎。1939年LeopoldRuzicka闡明膽固醇結構而獲得諾貝爾化學獎。1947年和1950年，RobertRobinson和OttoP.H.Diels研究膽固醇代謝和調節(jié)而獲得諾貝爾化學獎。.hk/webhp?clientm他汀的發(fā)現

1973年,遠藤章在桔霉中分離出阻滯膽固醇合成的關鍵酶—美伐他汀，1987年上市。1985年，美國科學家Goldstein和Brown發(fā)現了洛伐他汀,闡明HMG-COA的作用機理，獲得諾貝爾獎。1994年，TRPedersen等采用辛伐他汀20-40mg/d進行的4S試驗,對4444例患者進行對照觀察，發(fā)現死亡風險降低30%，主要冠脈事件降低34%，冠心病死亡降低42%，全因死亡率降低35%。AkiraEndoGoldsteinJosphLMichaelSBrownTRPedersen/article/130231-discovery-cholesterol/article/130231-discovery-cholesterolLancet1994:344:1383-1389謎底洞穿--動脈粥樣硬化鏈內皮損傷炎癥氧化斑塊形成斑塊破裂血栓形成涇渭分明--動脈粥樣硬化斑塊形態(tài)1斑塊破裂出血2斑塊糜爛3纖維斑塊4非鈣化的薄纖維帽斑塊

2341霸王強弓--PTCA一言九鼎--LeonSimons語錄“Statinsareimportanttopatientswithcardiovasculardisease,justaspenicillinisimportanttopatientswithinfectiousdisease.Intermsofcardiovasculardrugadvances,ifstatinsarenotthemostimportant,theyarecertainlyoneofthemostimportant.”--LeonSimons二他汀降低心血管事件的證據厚積薄發(fā)--他汀的足跡遠藤發(fā)現他汀他汀機制闡明他汀時代開啟4S他汀的第一次浪潮他汀的第二次浪潮強化他汀潮WASCOPS1995CARE1996AFCAPS/TexCAPS1998LIPID1998MIRACAL2001PROSPER2002ALLHAT-LLT2002PROVETT2004CARDS2004197619781994199620012004Alberts他汀上市AtoZ2004PROVEITTIMI-222004TNT2005IDEAL2006SERCH2007CTT2010真知灼見—降脂才是硬道理1995--WOSCOPS1996--CARE1998--AFCAPS/TexCAPSLIPD2001MIRACAL2002--HPSPROSPERALL-HATLLT2003ASCOT-LAA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ2005TNTIDEAL2006--JUPITER2010ACCORD2012IMPROVEIT1994--4S他汀時代=降脂=降低心血管死亡率+心血管事件針對高危人群與常規(guī)治療對照與活性藥物對照膽固醇不高、非冠心病也獲益新的探索強化他汀治療廢除膽固醇合理值廢除膽固醇治療目標開天辟地--他汀時代

1978年，遠藤和Alberts幾乎同時在日本和美國申請了洛伐他汀專利。1980年，遠藤首次報道，美伐他汀使高膽固醇血癥患者血漿膽固醇降低27%～35%，這是第一項他汀臨床試驗。之后Mabuchi報告，他汀顯著降低家族性高膽固醇血癥患者膽固醇水平，文章發(fā)表于NEnglJMed。1987年，洛伐他汀被FDA批準，成為首個獲準上市的他汀。之后，美伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀相繼上市。自此進入冠心病降脂的“他汀時代”。

4S試驗為分水嶺。第一項他汀類藥的大規(guī)模臨床試驗，第一次證實積極降脂確能降低冠心病總死亡率，第一次觀察到降脂能預防缺血腦卒中，第一次表明積極降脂是安全的，不會引起自殺、暴力、惡性腫瘤。接踵而來--他汀的第一次浪潮研究結論WASCOPS1995n=6595

普伐他汀40mg組LDL-C下降26％，CHD事件的相對危險性減低31％，心血管病總病死率降低32％，且非心血管病病死率并不增高，各種原因的總病死率降低了22％。CARE1996n=4159普伐他汀40mg組LDL-C降低28％，致死性冠心病事件與非致死性心肌梗死降低24％，腦血管意外事件減少31％，而非心血管事件總體病死率和發(fā)生率兩組間無顯著性差異。AFCAPS/Tex-CAPS1998n=6695洛伐他汀20mg組LDL-C下降25％，HDL-C上升6％。首次冠脈事件的發(fā)生率較對照組下降37％，致死性或非致死性心肌梗死，不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生率分別下降40％和32％。心血管事件的病死率下降25％。LIPID1998n=9014

普伐他汀40mg組LDL-C下降25％，冠心病死亡的相對危險下降24％，總病死率的相對危險下降22％，腦卒中的發(fā)生率下降19％。他汀能降低LDL-C，減少冠脈事件和死亡率。捷報頻傳--他汀的第二次浪潮試驗結果MIRACAL2001全因死亡率減少18.5%，心衰死亡率減少8.0%，心衰住院率減少72.2%PROSPER2002老年心血管病高?；颊?，普伐他汀治療，隨訪3年，初級復合終點事件減少15%，TIA減少25%。他汀降低ACS風險，伴多種疾病的老人普伐他汀安全。ALLHAT-LLT2002普伐他汀治療組TC降低17%，常規(guī)治療組為8%。普伐他汀治療組LDL-C降低28%，常規(guī)治療組為11%。PROVEIT2004強化降脂使LDL-C平均水平降至1.67mmol/L，心血管事件一步降低16％。CARDS2004阿托伐他汀10mg能使主要心血管事件顯著下降41％。阿托伐他汀10mg使卒中的危險性顯著下降61％。Thelower,thebetter.2004ATPIII新報告的依據試驗對象與方法結論ASCOT-LLA2003TC不高的高血壓19342例中5168例服阿托伐他汀10mg，5137例服安慰劑。隨訪3.5年。進一步降低非致命性心梗和致死性冠心病危險性36%。REVERSAL2003655例冠心病用IVUS觀察斑塊體積百分比，一組服阿托伐他汀80mg,一組服普伐他汀40mg。大劑量阿托伐他汀遏止和逆轉斑塊作用顯著優(yōu)于普伐他汀，阿托伐他汀有更強的抗炎作用。ALLHAT200342418例有一個以上危險因素的高血壓，10335例中度高血壓伴高膽固醇血癥服普伐他汀40mg，未降脂者對照。普伐他汀組與對照組致死性與非致死性心梗無顯著差異，亞組分析未發(fā)現普伐他汀使患者受益的證據。PROVE-IT20044162例ACS，普伐他汀40mg強化量阿托伐他汀80mg比較，隨訪24月。早期足量有益。PROSPER20025804例心血管病高危患者，普伐他汀治療，隨訪3年。他汀降低ACS風險，伴多種疾病的老人普伐他汀安全。更改頻繁--ATP19701988199320012004冠脈藥物研究霍爾辛基心臟研究FreminghamMAFITCLAS(anglo)FATSPOCHESCORESTERSOrinishMARS

HolmeRossouw4SWORSCOPSCARELIPIDAFCAPS/TexCAPSAV-HITHPSASCOTPROSPERALLHAPROVE-ITATPIATPIIATPIII新報告ATPII--冠心病LDL-CATPIII--冠心病和冠心病等危癥LDL-C<2.6mmol/L新報告--非常危險LDL-C<70mg/dlAHA/ACC2013指南一錘定音—降血脂=降事件ReducingLDL-C%ReducingCHDevent%35342524322326312535WOSCOPS6595NoCHDLDL-CnormalCHDLDL-ChighCHDLDL-CnormalNoCHDLDL-ChighNoCHDLDL-Chigh2.822.615.9/13.27.9TexCAPS66054S4444LIPD9014CARE1159年心肌梗死發(fā)生率5%

不論是否罹患冠心病也不論血脂水平如何降脂就降低冠心病事件一箭多雕--他汀的多效性抗凝抗血小板內皮細胞保護一氧化氮基質金屬蛋白酶巨噬細胞免疫調節(jié)內皮素平滑肌增殖LiaoJK.AmJCardiol;2005；96(supple1)24F-33F抗炎他汀阿托伐他汀由于其鄰羥和對羥代謝產物的存在，在多效性方面更加突出

內皮祖細胞分化阻斷神經內分泌過度激活改善心肌重構大政方針-2011ESC/EAS血脂異常管理指南1.取消血脂合適水平的說法，強調根據危險性分層指導治療決策2.干預多點化LDL-C是首要目標HLD-C不作為主要干預靶點3.干預生活方式是基礎應積極對高危和極高?；颊哌M行藥物干預4.極高危病人界定更寬泛LDL-C目標更低5.針對臨床情況提出具體方案關口前移--降脂對象不斷擴大ACSCVD人群高危人群普通人群試驗他汀類別基線LDL-C水平(mg/dl)PROVEIT阿托伐他汀106TNT阿托伐他汀984S辛伐他汀187LIPID普伐他汀150CARE普伐他汀139即使膽固醇正常的患者仍然可以在他汀治療中獲益！斟酌再三--強化他汀的定義2011ECS/EAS歐洲血脂指南指出，高危和極高危者不論血脂基線水平均開始降脂治療。對穩(wěn)定性冠心病，2型糖尿病和卒中者若LDL-C>2.6mmol/L應立即啟動降脂治療。極高危者LDL-C降至1.8mmol/L或絕對值下降50%。中危者LDL-C降至<3.0mmol/L。強化降脂=強化達標強化降脂≠強化劑量?聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑可使他汀降脂19%提高到72%。強化他汀≠大劑量

普伐他汀40mg/d，伐他汀40mg/d肯定有效，大劑量他汀可進一步獲益，選擇阿托伐他汀80mg/d是合理的。增大他汀劑量，肝酶增高的情況增多，但多為一過性，減少劑量后多可耐受，阿托伐他汀80mg未增加嚴重肌病和橫紋肌溶解癥。強化降脂并不等于一律用阿托伐他汀80mg。使LDL-C從基線下降30％-40％的他汀劑量為阿托伐他汀10mg，辛伐他汀20-40mg，氟伐他汀80mg。高?；颊撸绕銩CS，起始量可大一些，對基線膽固醇水平很高的患者，即使用FDA和SFDA批準的阿托伐他汀80mg劑量，也難以達標。對大多數患者，使用以上使LDL-C從基線下降30％-40％的劑量是非常安全的。

試驗結論ATPⅢ冠心病等危重癥LDL-C降至<2.6mmol/LPROVEITLDL-C<1.67mmol/L

心血管事件進一步降低16%TNTLDL-C<1.8mmol/L能進一步降低心血管事件SERCHLDL-C<0.35mmol/L主要心血管事件進一步降低6%薈萃分析6項研究大劑量他汀降低ACS總死亡率，LDLC越低收益越大CCT最新薈萃分析LCD-C每降低<1mmol/L，心血管風險減少1/5，即LDL-C降低2-3mmol/L，降低心血管風險40%-50%＊＊AtoZ,PROVEIT,TNT,REVERSAL,VASCULAR,BASIS110038例5項大劑量他汀試驗，標準劑量和大量比較的21項研究★★鐵證如山--強化他汀治療的證據標新立異--強化他汀治療證據試驗結論AtoZ2004ACS強化他汀治療效果的研究，第一個比較使用同一種他汀的不同劑量的臨床研究。無論是使用辛伐他汀還是其他的他汀類藥物，都顯示了強化降脂治療比保守治療具有更多益處，越低越好。PROVEITTIMI-222004普伐他汀40mg(標準）與阿托伐他汀80mg強化治療對比，阿托伐他汀使LDL-C下降近50%，達62mg/dl(1.6mmol/L),總死亡率和心血管事件發(fā)生率降低34%。強化降脂對ACS獲益更多。TNT200510001例，阿托伐他汀10/80mg,4.9年，大劑量組LDL-C降至77mg/dl，主要事件由10.9%降為8.7%，腦心血管事件、嚴重冠脈事件、任何冠脈事件和任何心血管事件均減少，病死率未減少。LCL-C<100mg/dl作為目標能顯著減少穩(wěn)定性心血管病患者卒中和心血管事件。IDEAL20068888例OMI,5.5年，用立普妥80mg或辛伐他汀20-40mg對比。通過強化降脂LDL-C降至≤81mg/L，立普妥降低主要冠心病事件11%，降低非致死性心梗17%，降低主要心血管事件13%。REVERSA2003阿托伐他汀80mg，普伐他汀40mg比較，用IVUS評價斑塊總體積。比較LDL-C、CRP。強化阿托伐他治療和普伐他汀相比，降低LDL-C分別為46%和25%，LDL-C達標率分別為67%和35%。降低CRP分別為365和5%。阿托伐他汀組斑塊總體積-0.4%。強化他汀治理的證據(2)試驗對象和方法結論SERCH2007辛伐他汀80mg治療12064例有心梗病史的患者，平均隨訪6.7年。強化組比普通劑量組LDL-C平均多降低0.35mmol/L，主要心血管事件進一步減少6%。但強化他汀組肌病的發(fā)生率增高。ALLHAT-LLT10355例冠心病者分別接受普伐他汀40mg/d或常規(guī)治療,隨訪4.8年。普伐他汀組TC降低17%，常規(guī)治療組為8%。普伐他汀組LDL-C降低28%，常規(guī)組為11%。TNT5006例阿托伐他汀10mg治療組，4995例80mg治療組。隨訪5年。高劑量的阿托伐他汀治療將發(fā)生首次主要心血管事件的風險降低了22%。10mg和80mg治療組治療相關的不良反應報告率分別是5.4%和7.0%，無橫紋肌溶解的病例。CTT20105項大劑量他汀和標準劑量他汀比較試驗和21項他汀與安慰劑比較試驗。納入170,000例患者。強化治療1年后LDL-C進一步下降0.51mmol/L，重大血管事件進一步減少15%，與冠脈相關的死亡或非致命性心臟病發(fā)作事件減少13%，冠脈血運重建干預減少19%，缺血性卒中減少16%。LDL-C每降低1mmol/L，重大血管事件比例下降22%。LDL每降低1mmol/L，全因死亡率就下降10%，其中因冠心病導致的死亡減少20%，其他心源性死亡減少11%。也就是說LDL-C降低2–3mmol/L可能降低心血管事件的風險40%-50%。PCI圍術期強化他汀治療研究結論NAPLESI2004N=151術前服與不服他汀兩組，他汀組cTnI>5ULN占23%，未服組占32%。術前強化他汀治療減少圍手術期心肌梗死發(fā)生率。ARMYDA2004N=77穩(wěn)定性心絞痛，PCI前7日服阿托伐他汀40mg，以CK-MB升高視為心肌梗死。他汀組心肌梗死發(fā)生率為5%，未服者為18%。NAPLESII2009N=668術前服阿托伐他汀80mg和未服組，他汀組CK-MB>3UNL為9.5%,未服組為15.8%。他汀組cTnI>3UNL占26.6%，未服組39.1%。術前負荷量他汀住院期間復合終點事件為10%，未服組占15.7%。ARMYDA-ACS2007N=171術前12小時服阿托伐他汀80mg,2小時服40mg，強化他汀者30日主要不良事件絕對風險降低88%。ARMYDA-RECAPTURE2009N=192術前12小時服阿托伐他汀80mg,術前2小時服40mg,主要不良事件風險為3.4%比9.1%，術后CK-MB>3ULN為13%比23%。三他汀能逆轉斑塊TWINS--血管內窺鏡觀察斑塊逆轉TWINS研究用IVUS和冠脈血管內鏡雙重檢測手段提供了他汀抗AS的直接證據。其結果再次證實：阿托伐他汀早期、長期用于冠心病患者，對于穩(wěn)定、逆轉斑塊是必需的，且最終降低心血管事件。他汀增加斑塊纖維帽厚度降低脂質容量指數Statintreatmentinducesfavorableplaquemorphologicchangeswithanincreaseinfibrouscapthickness,anddecreasesinbothpercentageplaqueandlipidvolumeindexesHattoriK,JAmCollCardiolImg.2012;5(2):169-177ASTREROID–開山之作

AStudytoEvalutetheEffectofRosvuvastinonIntravascularUtrasound-DerivedCoronaryAtheromaBurden2006

507例冠造者至少一處狹窄達20%，未行PCI，瑞發(fā)他汀40mg/d24月，349例可行IVUS評價，平均LDL-C下降53%，HDL-C上升15%，主要參數--粥樣斑塊體積變化百分比降低0.79%，64%斑塊消退，病變達10mm節(jié)段斑塊體積變化下降9.1%，78%斑塊消退。結論：強化他汀治療不僅能阻滯斑塊進展，而且能使斑塊逆轉和消退。REVERSALJAMA.2004Mar3;291(9):1071-80.再鑄輝煌—他汀逆轉斑塊基本結論：

人體內動脈粥樣硬化斑塊可消退斑塊變化與血漿LDL-C濃度密切相關他汀通過大幅度降低LDL-C可阻斷或逆轉斑塊發(fā)展基本機制：

脂質逆轉和消散

心肌細胞增殖壞死物質及基質清除減輕繼發(fā)損害

逆轉斑塊的證據(1)研究結論ASTROID采用IVUS技術測量目標血管中的斑塊體積，在治療2年后與基線值進行比較。瑞舒伐他汀治療使LDL-C降低至60.8mg/dL，斑塊顯著逆轉（PAV-0.79%和TAV-12.5mm3），積極強化降低LDL-C可能成功逆轉和消退冠狀動脈粥樣硬化斑塊。ESTABLISH6月70例成功接受PCI的ACS患者阿托伐他汀20mg和對照組，IVUS檢查。阿托伐他汀組LDL-C水平下降了41.7%，斑塊體積減少了13%，而對照組斑塊體積增加了8%，斑塊體積的變化百分比與LDL-C下降百分比呈正相關。ABABITER高膽固醇血癥，阿托伐他汀80mg和辛伐他汀40mg對比，1年后IMT評價，斑塊為-0.034mmvs0.025mm.REVEARSAIVUS觀察2年，阿托伐他汀80mg（強化）普伐他汀40mg（常規(guī)）對比1.5年，普伐他汀組發(fā)現斑塊體積增加，阿托伐他汀組斑塊體積變化百分比分別為2.7%vs-0.4%。阿托伐他汀強化可減緩斑塊進展。

ARBITER阿托伐他汀80mg與普伐他汀40mg對比，CIMT觀察1年，阿托伐他汀降低LDL-C48.5%，普伐他汀降低LDL-C27.2%。阿托伐他汀降低頸動脈內膜-中膜厚度0.034mm,逆轉斑塊ASAP2年家族性高膽固醇血癥，阿托伐他汀80mg，辛伐他汀40mg，IMT斑塊0.031比0.036.逆轉斑塊的證據(2)TWINS2008N=57阿托伐他汀治療28周和80周,血管內鏡和IVUS研究冠脈斑塊變化，持續(xù)使用阿托伐他汀治療28周斑塊體積的逆轉程度增加。斑塊黃色變淺表明血管內皮穩(wěn)定,而且隨著治療時間的延長,斑塊逆轉程度增加。SATURN2011N=1385瑞舒伐他汀40mg或阿托伐他汀80mg治療24個月。瑞舒伐他汀組斑塊總體積逆轉（71.3%vs.64.7%）和斑塊總體積逆轉的比例（68.5%vs63.2%）均高于阿托伐他汀組。2種他汀均顯著逆轉了斑塊，且安全性耐受性良好。JAPAN-ACS2009N=252全球首項頭對頭比較匹伐他汀4mg/d和阿托伐他汀20mg/d的大規(guī)模臨床多中心研究，IVUS評價，結果顯示，在10個月的觀察期間，兩組間無論是LDL-C水平（36.2%vs35.8%）還是斑塊逆轉百分比（17%vs18%）都無顯著差異，兩種他汀具有同等的斑塊逆轉效應。逆轉斑塊的證據(3)METEOR2007N=984瑞發(fā)他汀40mg與安慰劑對比，頸動脈內膜-中膜厚度（CIMT）2年后瑞發(fā)他汀組CIMT為0.0039，對照組為0.0145，瑞發(fā)他汀阻斷斑塊進展。GAIN2003N=131阿托伐他汀20-80mg平均32.5mg與常規(guī)量對比，阿托伐他與常規(guī)量1年后LDL-C分別降低42%和16%，IVUS穩(wěn)定斑塊，高回聲指數增加，提示纖維組織和斑塊密度增加。COSMOS2007N=200瑞舒伐他汀2.5mg-20mg對冠心病合并高膽固醇血癥患者治療76周，經IVUS檢查比較斑塊體積的變化。常規(guī)劑量的瑞舒伐他汀治療76周后，LDL-C降低至82.9mg/dL，LDL-C水平平均下降了39%，基線相比，TAV縮小5.3mm3，顯著下降5.1%，常規(guī)劑量的他汀治療可在亞洲人群中實現動脈粥樣硬化斑塊的逆轉和消退。隨訪18個月后IVUS檢測發(fā)現，斑塊逆轉比例為5%。四他汀治療目標的爭議LDL-C目標值？廢除血脂合適水平的描述TCmg/dlLDL-Cmg/dlmmol/LHDL-Cmg/dlTGmg/dl合適范圍美國

中國<200<200<1303.37<1303.37≥40≥40<150<150正常美國中國100-1292.59-3.34邊緣升高美國中國

201-239201-239130-1593.37-4.12130-1593.37-4.12150-199150-199升高美國中國≥240≥1604.14≥1604.14≥60≥200

除TG外mg/dlX0.259=mmol/Lmmol/Lx38.61=mg/dl2009加拿大指南和2011ESC/EAS指南無ATPII和中國指南關于合適范圍的描述作廢血脂正常參考值教科書mg/dl本院mmol/L協(xié)和醫(yī)院mmol/LTG40-1500.001-1.7102.85-5.69TC110-2200.001-1.7100.45-1.69LDL-C80-120(2.072-3.108)0.010-3.3502.07-3.11HDL-CM:45-55F:50-600.710-1.6801.16-1.421.29-1.55TCHDL-CLDL-Cmg/dlX0.0259=mmol/Lmmol/Lx38.61=mg/dlTG換算系數mgX0.0113=mmol/L高危/極高危人群LDL-C啟動值比較

ACS穩(wěn)定性冠心病

2型糖尿病腦卒中2004NCEPATPIIILDL-C>100mg/dlLDL-C>100mg/dl（<100mg/dl可考慮）2007中國指南LDL-C≥80mg/dlLDL-C>100mg/dl2009加拿大指南無須考慮LDL-C水平無須考慮LDL-C水平2011ESC/EAS指南無須考慮LDL-C水平無須考慮LDL-C水平LDL-C>100mg/dl立即啟動2013AHA/ACC指南無須考慮LDL-C水平無須考慮LDL-C水平降低LDL-C的目標值是多少？臨床情況指南危險度LDL-C目標(mmg/dl)ACS2004NCEPATPIII指南高危<1002007中國指南高危<1002009加拿大指南高危<77或降低50%2011ESC/WAS指南極高危<70或降低50%SAT2DMSTROK2004NCEPATPIII指南高危<1002007中國指南高危<1002009加拿大指南高危<77或降低50%2011ESC/WAS指南極高危<70或降低50%根據危險度確定LDL-C治療目標值危險度類型LDL-C目標值高危CHD或CHD等危癥（10年風險>20%)<100mg/dlor下降30-40%極高危<70mg/dl中度高?！?個危險因素（10年風險10-20%)<130mg/dlor下降30-40%可選擇<100mg/dl中?！?個危險因素（10年風險<10%)<130mg/dl低危0-1個危險因素<160mg/dl2004NCEPATPIII2011ESC/EAS指南LDL-C目標值分類臨床情況LDL-C目標值證據等級極高危CVD、T2DM、T1DM合并靶器官損害、中重度CKD、SCORE>10%<1.8mmol/L（70mg/dl）或下降>50%I/A高危單個危險因素顯著升高、5%≤SCORE<10%<2.5mmol/L（100mg/d）IIa/A中危1%≤SCORE<5%<3.0mmol/L（115mg/d）IIa/C低危SCORE<1%未推薦1.描述CVD：經冠造、核素成像、超聲負荷試驗、超聲頸動脈掃描診斷的CVD或OMI、ACS、PCI、CABG或其他動脈的血運重建、缺血性卒中、外周動脈疾病2.T2DMT1DM合并靶器官損害如微量蛋白尿3.中重度CKD（GFR<60ml/min/1.73m2）4.Score評分>10%LDL-C降低30-40%所需他汀的標準劑量STATINSDosingmg/dlLDL-Cdecreasing%Atorvastatin1039Lovastatin4031Pravastatin20-4034Simvastatin40-8025-35Fluvastatin40-8025-35Rosuvastatin5-1039-45EstimatesLDLreductionwereabstainedfromFoodanddrugAdministrationNCEPRort.Circulation2004;110:277-239.2011ESC/EAS啟動干預LDL-C的切點ESC/EAS極高危的定義

1.冠心病（通過侵入性或非侵入性檢查診斷的冠心病患者、既往心肌梗死、急性冠脈綜合征、曾有冠脈血運重建病史者）2.缺血性卒中和外周動脈疾病

3.2型糖尿病或1型糖尿病且伴有靶器官損害（如微量白蛋白尿）4.中至重度慢性腎臟疾?。–KD，腎小球率過濾＜60mL/min/1.73m2）5.CV總風險≥10%者均屬極高危2011ESC/EAS指南ATPIII極高危的定義2004updateATPⅢ確診的冠心病多個危險因素如糖尿病嚴重和控制不良的危險因素如吸煙代謝綜合征急性冠脈綜合征極高危人群LDL-C須達到<70mg/dl冠心病的等危癥概念冠心病穩(wěn)定性心絞痛陳舊性心肌梗死有客觀證據的隱匿性心肌梗死或缺血PCI或CAPG后ACS冠心病等危癥冠心病以外的動脈粥樣硬化：缺血性卒中外周血管壁腹主動脈瘤或癥狀性頸動脈病如TIA糖尿病BP>140/90mmHg或正在接受降壓治療合并3項以上缺血性心血管病危險因素非冠心病10年內主要冠脈事件的危險與已患冠心病者同等新發(fā)和復發(fā)缺血性心血管病事件危險度>15%中國成人血脂異常防治指南中華心血管病雜志2007；35:390-4132011ESC/EAS降脂治療多靶點LDL-C為治療基本靶點(I/A)血脂指標不明確以TC為靶點(IIa/A)合并高脂血癥、糖尿病和慢性腎病時非HDL-C作為二級干預靶點（IIa/B)應考慮Apo-B作為二級預防靶點（IIa/B)HDL-C不作為靶點(III/C)Apo-b/Apo-A和非HDL-C/HCL-C作為靶點(III/C)IAS堅持LDL-C理想值和目標值

理想LDL-C值（optimallevels）指為了將個人發(fā)生心血管病的風險降到最低所需要維持的LDL-C值，高危人群<100mg/dL（或Non-HDL-C<130mg/dL），強調終生持續(xù)維持的管理策略。LDL-C值在100-129mg/dL則是低危人群或沒有心血管病危險因素者可接受的理想LDL-C值。目標LDL-C值（goalsoftherapy）則是指個人已有一定的心血管病發(fā)病風險時，為降低風險而須達到的LDL-C值。目標LDL-C值推論自臨床隨機對照研究，現行的血脂管理指南都有相關的建議。對已罹患心血管病人群做二級預防，一些循證醫(yī)學證據和指南建議的“目標LDL-C值”可能低于“理想LDL-C值”（<100mg/dL），甚至LDL-C要降到<70mg/dL。IAS:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia/downloadIAS堅持LDL-C理想值和目標值定義數值理想目標值optimallevels將個人發(fā)生心血管病的風險降到最低所需要維持的LDL-C值高危人群<100mg/dL（或Non-HDL-C<130mg/dL）近理想目標nearoptimallevels人群風險相對較低或其他危險因素小的個體70mg/dL(1.8mmol/L），相應的Non-HDL-C為＜100mg/dL（2.6mmol/L）目標LDL-C值goalsoftherapy個人已有一定的心血管病發(fā)病風險時，為降低風險而須達到的LDL-C值目標LDL-C值可能低于理想LDL-C值（<100mg/dL），甚至LDL-C要降到<70mg/dLIAS:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia/download終其一生持續(xù)維持的管理策略最新動態(tài)—廢除LDL-C目標

2013ACC/AHA控制血液膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管風險指南的最大變化為取消了低密度脂蛋白膽固醇和非高密度脂蛋白膽固醇的推薦目標，即對合并有心血管疾病的患者不再推薦LDL-C低于100

mg/dL的達標值和70mg/dL的理想值。既往指南設定的膽固醇治療目標目前存在一些臨床應用問題，并且在已接近但尚未達到目標的患者中尤為顯著。此外，LDL-C目標的應用可能導致非他汀類藥物過渡治療。雖新指南放棄了膽固醇治療目標，但并不意味無需重復測定LDL-C，原因在于膽固醇水平仍為患者能否從耐受劑量的他汀藥物中實現最大獲益的最佳標志物，并且是患者依從性的重要標志物。廢除LDL-C目標值的爭議

1.迄今為止的實驗證據均不明確什么是確切的目標值？

2.LDL-C降低到更低目標值帶來的確切的心血管病益處是什么？

3.達到更低目標值而采用多種降脂藥尤其非他汀藥物潛在的不良反應是什么？

4.目標會導致濫用他汀

證據表明LDL-C<80mg/d，降低LDL-C與減少心血管病風險仍然處于穩(wěn)定的相關。新證據表明：LDL-C<70-80mg/d心血管病事件進一步減少。更有力的證據支持，將LDL-C降低到70mg/d的最佳控制目標是可以接受的。新指南在無確切證據前取消目標值過于武斷。新指南過分強調大劑量他汀的作用，有失偏頗。過去15年的實驗證明，小劑量有大作用，加倍劑量，并無加倍效果。適當劑量他汀加其他降酯藥可能是明智選擇。non-HDL-C為新指標

2004年ATPIII首次將non-HDL-C列為目標之一最近各類指南將non-HDL-C列為目標2014年NICE指南將non-HDL-C取代LDL-Cnon-HDL-C不需要空腹檢查降低non-HDL-C40%為新目標2014NICE指南無目標的目標

1.具有臨床ASCVD的患者年齡<75歲應接受高強度的，年齡≥75歲中等強度的他汀類藥物治療2.LAD-C≥190mg/dL的患者應接受高強度的他汀類藥物治療3.LDL-C70-189mg/dL、沒有臨床ASCVD的40-75歲糖尿病患者應至少接受中等強度的他汀類藥物治療（如估計10年ASCVD的風險是≥7.5％，也可能接受高強度他汀類藥物治療）4.沒有臨床ASCVD或糖尿病，但低密度脂蛋白膽固醇水平為70-189mg/dL，估計10年ASCVD的風險≥7.5％的患者應接受中等或高強度的他汀類藥物治療。他汀治療強度的概念高強度阿托伐他汀40-80mg/d瑞舒伐他汀20-40mg/d中等強度阿托伐他汀10-20mg/d瑞舒伐他汀5-10mg/d辛伐他汀20-40mg/d普伐他汀40-80mg/d其它他汀類藥物HDL-C不做為靶標以往認為HDL-C升高可預測斑塊消退。即使LDL-C在70mg/dl以下，HDL-C水平低仍與冠心病死亡率相關。HDL-C水平低是早發(fā)粥樣硬化和心血管病顯著的獨立預測因素。煙酸對提升GDL-C有效。但HDL-C尚不能作為靶標。五他汀的臨床應用納入的危險因素含性別、年齡、吸煙、血壓、TC和HDL-C危險性評分適合一級預防，CVD人群自動進入極高危2011ESC/EAS

SCORE評分首先做出危險性評估NICE—QRISK2評估系統(tǒng)WelcometotheQRISK?2-2014riskcalculator:QRISK2評估除了包括弗萊明翰問卷中包含的傳統(tǒng)風險因素，如年齡、性別、收縮壓、吸煙情況及血脂等，也包括體重指數、心血管疾病家族史、社會剝奪、降壓治療、自身種族意識及與心血管風險相關的因素。

與NICE弗萊明翰風險評估確定的高風險人群相比，QRISK2評估確定的高風險人群10年中發(fā)生心血管事件者更多（高風險人群定義為10年心血管事件發(fā)生率≥20%）。QRISK2評估與NICE弗萊明翰風險評估確定的男性高風險人群心血管事件發(fā)生率分別為27.8%與21.9%；女性分別為24.3%與20.6%?？傮w來說，如果改用QRISK2評估，90823位男性（11.6%）將被重新分類，其中11231人（1.8%）將從低風險組調至高風險組；41126位女性（5.2%）將被重新分類，其中15748人（2.1%）將從低風險組調至高風險組。與NICE弗萊明翰風險評估相比，QRISK2評估更加準確。主要流程40-75歲無糖尿病或動脈粥樣硬化性疾病LDL-C為1.81-4.90mmol/L未服用調脂藥物每4-6年評估心血管病風險>21歲適合他汀治療心血管病<75歲高強度他汀治療LDL-C>4.92mmol/L>75歲中等強度他汀治療>75歲或不適合高強度他汀治療中等強度他汀治療LDL<4.92mmol/L高強度他汀治療10年動脈粥樣硬化心血管病風險>7.5糖尿病40-75歲10年動脈粥樣硬化風險評估>7.5高強度他汀治療<7.5他汀治療獲益不明顯減肥限脂植物油運動高膽固醇血癥

1.減少飽和脂肪(動物油），總量限于總熱量的75g，膽固醇<200mg/d2.選用植物Stannol/sterol2g/d,增加粘性纖維10-25g/d3.減輕體重4.體力活動重中之重--治療性生活方式改變他汀類藥物治療強度高強度阿托伐他汀40-80mg瑞舒伐他汀20-40mg中等強度阿托伐他汀10-20mg瑞舒伐他汀5-10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40-80mg其它他汀類他汀劑量與降低LDL-C的關系510204080氟伐他汀21%27%33%普伐他汀20%24%29%辛伐他汀27%32%37%42%阿托伐他汀37%43%49%55%瑞舒伐他汀38%43%48%53%NationalInstituteforHealthandClinicalExcellenceLipid

modification

and

cardiovascular

risk

assessment

for

the

primary

and

secondary

prevention

of

cardiovascular

disease:

summary

of

updated

NICE

guidance他汀4類獲益人群臨床情況治療方案目標伴臨床動脈粥樣硬化性疾病舒伐他汀20-40mg或阿托伐他汀80mg高強度治療LDL-C降低50%LDL-C>190mg/dl舒伐他汀20-40mg或阿托伐他汀80mg高強度治療糖尿病年齡40-75LDL-C70-189mg/dl無動脈粥樣硬化依據中等劑量他汀LDL-C降低50%無心血管病或糖尿病但LDL-C為70-189mg/dl且無動脈粥樣硬化性心血管病10年風險>7.5%中等劑量他汀降低LDL-C>50%的他汀類劑量僅阿托伐他汀80mg/d可降低LDL-C>50%不同臨床背景圍PCI手術期的降脂糖尿病的降脂圍PCI手術期降脂減少心梗中/重度CKD降脂

（GFR15-89/min/1.73m3)2011歐洲指南中將CKD單列提出積極治療的建議認為他汀同時具有心腎獲益卒中的降脂看人下菜—ATPIII根據危險等級降脂風險等級降脂目標開始TLC考慮降脂高危CHD或CHD等危癥10年風險>20%<100mg/dl★70mg/dl≥100mg/dl≥100mg/dl★<100mg/dl亞高危（中等高危）2個危險因素10年風險10-20%<130mg/dl★1000mg/dl≥130mg/dl≥130mg/dl★<100-129mg/dl中危2個危險因素10年風險<10%<130mg/dl★≥70mg/dl≥130mg/dl≥100mg/dl低危0-1個危險因素<160mg/dl≥160mg/dl≥190mg/dl★160-190mg/dl★可選擇GrundySM,etal.Circulation,2004;110:227-239.VOYAGER研究--AchillesHeelKnoppRH,etal.NEnglJMed1999;341:498-509STEINeAmJCardio2002;89:(suppl)50C-57CReductionLDL-C(%)越長越好--降脂治療多久？TreatmentwithstatinsisrecommendedforallpatientswithestablishedCHD.Treatmentshouldbecontinuedinthelongterm,probablylifelong.Patientsathighbaselineriskareparticularlylikelytobenefit.(IaA)越低越好--血脂降低到何程度為好？

AnimalandhumantrialsofdietaryandpharmalogicalinterventionathatreduceLDLcholesterolareassociatedwithstabilizationandregressionofatherosclerosisinproportiontothecholesterolloweringachieved,supportingthevalidityof“thelowerthecholesterolthebetter”notion,especiallyinindividualswithestablishedCVD.Theoretically,allhumansshouldmaintain“newborn”LDLcholesterollevelsofabout50mg/ltopreventatheroslerosis,andthosewithexistingCVDshouldbetreatedtosimilarlylowlevels2008年ACC/ADA共識越多越好--他汀達標FonarowGC,etal.Circulation,2001;103:38-44SuetaCA,etal.AmJCardiol,1999;83:1303-1307PersonTA,etal.ArchInternMed,2000;160:459-467.QAP/L-TAPNRMI/ACCEPT住院病人出院時服他汀<40%出院后6個月LDL-C<100mg/dl達標率<30%冠心病服他汀<50%LDL-C<100mg/dl達標率<20%至理名言--DavidWaters語錄“Atorvastatin80mg/dissaferthanAspirin80mg/d.”

LDL-C在0.6-1.6mmol/L滿足生理需要。

既防止冠心病又符合生理需要的LDL-C水平是1.3-1.8mmol/L。無論LDL-C低至何種程度均無引發(fā)癌癥危險。無論多大劑量聯(lián)合幾種藥物，LDL-C不能降至極低。他汀引起肌痛、肌病和橫紋肌溶解的發(fā)生率為190/10萬,5/10萬，1.6/10萬。他汀常規(guī)量時肝酶譜ALT升高<1%，大劑量時2-3%，2012FDA刪除對服用他汀者定期監(jiān)測肝酶。目前無證據說明他汀致記憶損害和識知障礙。他汀增加新發(fā)糖尿病風險。杞人憂天--膽固醇過低血管彈性差降低細胞膜穩(wěn)定性細胞彈力降低血管脆性增加？激素缺乏應激能力降低？免疫力降低？性機能降低？易患腫瘤增加腫瘤發(fā)病率？自殺與攻擊性增加自殺或攻擊力？非血管病死率非血管性死亡率增加？2011FDA對4種他汀的不良事件報告新的憂慮--血糖異常

研究發(fā)現他汀類藥品可引起患者血糖異常，表現為空腹血糖水平升高、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、糖尿病血糖控制惡化等。

5項試驗32752位無糖尿病者4.9年隨訪數據。有2749人（占8.4%）發(fā)生了糖尿病。有6684人（占20.4%）經受了一次嚴重的心血管不良事件。在分配到強化他汀治療組的試驗參與者中，其出現伴發(fā)性糖尿病者要比那些接受中等劑量組的人多出149例，但接受強化劑量治療組的人發(fā)生心血管不良事件的病人也要少416例。

與中等劑量療法相比，他汀強化劑量療法與新起病的糖尿病發(fā)病率的增加有關。各類他汀增大新發(fā)糖尿病風險權重

六他汀聯(lián)合其他降脂藥為他汀找個伴侶很糾結基本趨勢—不主張聯(lián)合降脂選擇性膽固醇吸收抑制劑75%25%50%膽固醇轉運蛋白Niemann-PickC1Like1NPC1L1依折麥布▲單獨依折麥布降低LDL-C17%-23%▲依折麥布加他汀降低LDL-C18%-25%▲依折麥布10mh/d加阿托伐他汀10mg/d降低LDL-C作用相當于阿托伐他汀80mg/d（降低LDL-C50%-51%）▲嚴重高甘油三酯血脂首選內特類藥物，貝特類藥物加依折麥布在保證降低甘油三酯效果的同時，降低>LDL-C20%。依折麥布適應證常規(guī)他汀治療不達標不適合或不能耐受他汀嚴重高膽固醇血癥聯(lián)合他汀治療純合子家族性高膽固醇血癥以及純合子谷甾醇血癥高甘油三酯血脂血癥聯(lián)合貝特類藥物慢性腎病聯(lián)合他汀可單獨或聯(lián)合他汀進行心血管病一級和二級預防貝特類藥物

目前臨床應用的貝特類藥物，主要有環(huán)丙貝特、苯扎貝特、非諾貝特及吉非貝齊。高甘油三酯血癥或以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥。貝特類藥物可有效降低甘油三酯22％-43％，而降低TC僅為6％-15％，且有不同程度升高高密度脂蛋白的作用。該藥常見的不良反應為胃腸反應、惡心、腹瀉，嚴重者可導致肝損害。

煙酸類藥物

煙酸屬B族維生素，當用量超過其作為維生素作用的劑量時，可有明顯的降脂作用。煙酸類藥物的適用范圍較廣，可用于除純合子型家族性高膽固醇血癥，及I型高脂蛋白血癥以外的任何類型高脂血癥。但是，該藥的速釋制劑不良反應大，一般不單獨應用。對于煙酸的降脂作用機制，