糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用1

糖皮質(zhì)激素在危重領(lǐng)域的應(yīng)用李健權(quán)貴州省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2013.1.23腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)活性化學(xué)構(gòu)造：屬于甾醇類，環(huán)戊烷多氫菲的衍生物，有21個(gè)碳

原子，C3上有酮基、C4與C5間為雙鍵，C17上為還

原性酮醇基側(cè)鏈生物節(jié)律：由下丘腦-垂體軸通過ACTH控制，皮質(zhì)醇分泌20mg/d,清晨血漿濃度高生物活性必須基團(tuán)：C3酮基、C4與C5間雙鍵，C11上羥基

:HOH3CHOH3CC=OCH2OH1134517Corticosteroids皮質(zhì)酮OH3CHOH3CC=OCH2OH11····H

:HC=OO11OH3CH3CCH2OH····H

:H

可的松（11-去氧-17-羥基皮質(zhì)酮）

:HOH3CHOH3CC=OCH2OH11····OH17

氫化可的松

（17-羥基皮質(zhì)酮）11-去氧皮質(zhì)酮

:HOH3CHOH3CC=OCH2OH11····H17

醛固酮半縮醛式，將C11上氧包圍在內(nèi)酯環(huán)中不起糖皮質(zhì)激素作用

:HOH3CCHC=OCH2OH11····H17OOH腎上腺皮質(zhì)激素的分類氮皮質(zhì)激素

由腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶細(xì)胞合成分泌，

包括雄激素（去氫異雄酮）、雌激素（黃體酮、雌二醇）

糖皮質(zhì)激素

由腎上腺皮質(zhì)束狀帶細(xì)胞合成分泌，在C11上有氧原子

對(duì)糖代謝作用強(qiáng)，對(duì)鈉鉀作用弱

包括皮質(zhì)酮、可的松、氫化可的松鹽皮質(zhì)激素

由腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞合成分泌，在C11上無氧原子

對(duì)水、鈉的潴流及排鉀作用強(qiáng)

包括11-去氧皮質(zhì)酮、17-羥基-11-去氧皮質(zhì)酮

糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)、活性相關(guān)性化學(xué)構(gòu)造與活性關(guān)系：

在C6上甲基化（甲強(qiáng)龍）增加抗炎活性、增進(jìn)肺部滲透

在C9上氟化（曲安西龍、地塞米松）加強(qiáng)抗炎活性

在C11上的一個(gè)氧原子是抗炎活性必需基團(tuán)，與鹽皮激活性無關(guān)

在C17上羥基化對(duì)抗炎活性非常重要，與鹽皮激活性無關(guān)

在C21上羥基化對(duì)抗炎活性非常重要，對(duì)鹽皮激活性必要糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids,GCs）的臨床應(yīng)用史1935年E.Kendall得到小牛GCs結(jié)晶1946年美國默克研究實(shí)驗(yàn)室L.H.Sarett首次合成了

可的松（Cortisone）1948年GCs開始用于臨床（Addison’s病，MayoClinic）1950年Kendall獲諾貝爾獎(jiǎng)1956年合成的糖皮質(zhì)激素達(dá)7000種之多糖皮質(zhì)激素的生理效應(yīng)糖代謝

增加肝糖原、肌糖原含量、升高血糖

（其機(jī)制為:促進(jìn)糖原異生;減慢葡萄糖分解為ＣＯ2的氧化過程;減少機(jī)體組織對(duì)葡萄糖的利用）蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)淋巴組織和皮膚等的蛋白質(zhì)分解,抑制蛋白質(zhì)的合成

久用可致生長減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等脂肪代謝

促進(jìn)脂肪分解,抑制其合成

久用能增高血膽固醇含量,并激活四肢皮下的脂酶,使四肢脂肪減少,還使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部

糖皮質(zhì)激素的生理效應(yīng)水和電解質(zhì)代謝有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用,能潴鈉排鉀增加腎小球?yàn)V過率和拮抗抗利尿素,故可利尿。過多時(shí)還可引起低血鈣,長期應(yīng)用可致骨質(zhì)脫鈣糖皮質(zhì)激素的藥理效應(yīng)作用機(jī)制

自然擴(kuò)散復(fù)合物GC幾乎機(jī)體所有細(xì)胞膜細(xì)胞液中的受體

細(xì)胞核熱激蛋白（Hsp90）偶聯(lián)形成一個(gè)或幾個(gè)DNA高親和點(diǎn)位

結(jié)合

特異性類固醇敏感性DNA基因序列激活（GRE＋）或

抑制（GRE-）

向mRNA轉(zhuǎn)錄特異性應(yīng)答蛋白（6～12h）GCRHsp90GRE-GRE+細(xì)胞核細(xì)胞膜類固醇產(chǎn)生細(xì)胞因子細(xì)胞因子受體5-脂氧化酶激肽-緩激肽脂皮質(zhì)蛋白產(chǎn)生：磷酯酶A2前列腺素白三烯血小板激活因子炎癥細(xì)胞（肥大細(xì)胞、嗜酸性、中性粒細(xì)胞）數(shù)量和活性組織中的炎癥（微血管滲漏）糖皮質(zhì)激素的藥理效應(yīng)

抗炎和免疫抑制作用

降低毛細(xì)血管通透性、抑制炎癥細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）向炎癥部位移動(dòng)、抑制吞噬細(xì)胞功能、使淋巴細(xì)胞數(shù)量減少和溶解、穩(wěn)定溶酶體膜、阻止補(bǔ)體參與炎癥反應(yīng)、阻止炎性介質(zhì)的產(chǎn)生抗毒素作用

提高機(jī)體對(duì)有害刺激的應(yīng)激力、減輕細(xì)菌內(nèi)毒素的損害、減少內(nèi)源性致熱源的釋放抗休克作用

解除小動(dòng)脈痙攣、增加血管受體的敏感性、增強(qiáng)心肌收縮力

對(duì)代謝的影響增加肝糖原和升高血糖(保護(hù)腦）、促進(jìn)蛋白質(zhì)分解、改變脂肪的分布（向心性肥胖）、增加水鈉潴流和鉀鈣磷的排泄

其它

增加血紅蛋白含量和紅細(xì)胞血小板濃度、提高纖維蛋白原濃度（縮短凝血時(shí)間）、減少結(jié)締組織纖維化、提高CNS興奮性、促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶分泌

皮質(zhì)類固醇抗炎作用相當(dāng)劑量鹽皮激效應(yīng)藥理T1/2

血漿T1/2

hmin氫化可的松1202＋8～1290可的松0.8252＋8～1230強(qiáng)的松3.551＋12～3660強(qiáng)的松龍451＋12～36200甲強(qiáng)龍54012～36180曲安西龍54024～48300地塞米松300.75036～54100～300倍他米松250.80036～54100～300氯地米松400.500

全身性應(yīng)用的比較表糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用指征

替代治療

用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥腦垂體前葉功能減退腎上腺次全切除術(shù)后

嚴(yán)重感染或炎癥中毒性菌痢、暴發(fā)型流行性腦膜炎中毒性肺炎、重癥傷寒、急性粟粒性肺結(jié)核、猩紅熱及敗血癥等（需有效抗菌治療）

嚴(yán)重傳染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型腦炎等（慎用）

防止某些炎癥后遺癥結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、睪丸炎、燒傷后疤痕攣縮等非特異性眼炎（虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等）早期應(yīng)用消炎止痛防疤痕粘連糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用指征

自身免疫性疾病風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、皮肌炎、自身免疫性溶血性貧血、腎病綜合征過敏性疾病蕁麻疹、枯草熱、血清熱、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘和過敏性休克（腎上腺受體激動(dòng)藥和抗組胺藥治療無效時(shí)）血液病急性淋巴細(xì)胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜局部應(yīng)用對(duì)接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、銀屑病等對(duì)天皰瘡及剝脫性皮炎等仍需全身用藥

糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用指征

抗休克治療

感染中毒性休克（抗菌藥＋早、短時(shí)間突擊量）過敏性休克（首選藥腎上腺素，合用皮質(zhì)激素）心源性休克（須結(jié)合病因治療）低血容量性休克（必要時(shí)用）

ARDS

急性肺損傷重癥哮喘急性腦水腫急性腎功能衰竭急性心肌炎癥至高度AVB

異體器官移植手術(shù)后抗排異反應(yīng)

糖皮質(zhì)激素的用藥規(guī)則

小劑量替代療法----慢性腎上腺皮質(zhì)皮質(zhì)功能減退癥

20～30mg/d氫化可的松維持每日生理需要量

一般劑量長程療法----自身免疫性、血液性疾病等10～20mg/d強(qiáng)的松晨/d或2/d逐漸減量

大劑量突擊療法-----危重癥<10天短期治療可突然停藥>10天開始按1mg/kg/d減，后每2～3d快速減少劑量

以甲強(qiáng)龍為例(2～3/d)<120mg/d---小劑量<240mg/d---中劑量>320mg/d---大劑量

沖擊治療：地塞米松首劑5mg/kg,以后2～3mg/kg/6h,療程4～7d

甲強(qiáng)龍15～30mg/kg

GCs在人體內(nèi)的作用生理作用副作用藥理作用GCs副作用的受累器官

腎上腺—萎縮

代謝—糖尿病，Cushing’sS.脂代謝異常

心血管系統(tǒng)—高血壓、血栓形成、血管炎

消化系統(tǒng)—消化性潰瘍，消化道出血，胰腺炎

中樞神經(jīng)系統(tǒng)—行為、認(rèn)知、情緒改變

免疫系統(tǒng)—廣泛抑制，潛在病毒激活

骨骼肌肉系統(tǒng)—骨質(zhì)疏松和骨壞死，肌肉萎縮，生長停滯

腎臟—排鉀、保鈉

皮膚—痤瘡、青斑，毛細(xì)血管擴(kuò)張，多毛，傷口愈合延遲

眼—青光眼，白內(nèi)障GCs副作用嚴(yán)重程度的分類輕度器官受損危及生命皮膚骨質(zhì)疏松、壞死免疫抑制導(dǎo)致感染Cushing’s綜合征高血壓消化道出血精神癥狀糖尿病青光眼GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理（1）

——骨骼改變抑制成骨細(xì)胞的骨鈣蛋白轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡增加破骨細(xì)胞活性骨質(zhì)疏松、壞死GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理（2）

——心血管系統(tǒng)鈉潴留，血容量增加血管壁對(duì)血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺反應(yīng)增加高血壓GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理（3）

——糖尿病促進(jìn)肝糖異生蛋白質(zhì)與脂肪分解血糖、血脂升高GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理（4）

——免疫抑制

淋巴細(xì)胞具有GCs高親和力受體GR,GC與GR結(jié)合后激活核酸內(nèi)切酶，DNA斷裂，淋巴細(xì)胞溶解

廣泛抑制細(xì)胞因子和抗體合成

嗜酸細(xì)胞凋亡GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理（5）

——消化道出血GCs抑制細(xì)胞因子和膠原合成，原有潰瘍不愈、加重;GCs促進(jìn)胃酸和蛋白酶分泌形成新的潰瘍，可造成大出血GCs引起的副作用與服用劑量的關(guān)系

PinarCe等於2006年觀察了33例多發(fā)性硬化的患者，他們?cè)趦赡曛蟹昧?0g以上的甲強(qiáng)龍，5例（15.5%）發(fā)生了骨壞死。對(duì)照組未接受GC的27例MS患者無一例發(fā)生骨壞死。

(EurJNeurology,2006:13(8):857-61)GCs引起的副作用與服用劑量的關(guān)系據(jù)英國Panoulas等報(bào)告：在400例RA患者中,有高血壓者282例，占70.5%.其中：

281例未曾服用或服用GC少于3個(gè)月者，189例（67.3%）患有高血壓。

58例每日服用Prednisolone<7.5mg/日、持續(xù)6個(gè)月以上者,41例（70.7%）

發(fā)生高血壓；而59例每日服用Prednisolone≥7.5mg/日、持續(xù)6個(gè)月以上者50例（84.7%）