糖皮質(zhì)激素的應用1

糖皮質(zhì)激素在危重領域的應用李健權貴州省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科2013.1.23腎上腺皮質(zhì)激素的結構活性化學構造：屬于甾醇類，環(huán)戊烷多氫菲的衍生物，有21個碳

原子，C3上有酮基、C4與C5間為雙鍵，C17上為還

原性酮醇基側(cè)鏈生物節(jié)律：由下丘腦-垂體軸通過ACTH控制，皮質(zhì)醇分泌20mg/d,清晨血漿濃度高生物活性必須基團：C3酮基、C4與C5間雙鍵，C11上羥基

:HOH3CHOH3CC=OCH2OH1134517Corticosteroids皮質(zhì)酮OH3CHOH3CC=OCH2OH11····H

:HC=OO11OH3CH3CCH2OH····H

:H

可的松（11-去氧-17-羥基皮質(zhì)酮）

:HOH3CHOH3CC=OCH2OH11····OH17

氫化可的松

（17-羥基皮質(zhì)酮）11-去氧皮質(zhì)酮

:HOH3CHOH3CC=OCH2OH11····H17

醛固酮半縮醛式，將C11上氧包圍在內(nèi)酯環(huán)中不起糖皮質(zhì)激素作用

:HOH3CCHC=OCH2OH11····H17OOH腎上腺皮質(zhì)激素的分類氮皮質(zhì)激素

由腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶細胞合成分泌，

包括雄激素（去氫異雄酮）、雌激素（黃體酮、雌二醇）

糖皮質(zhì)激素

由腎上腺皮質(zhì)束狀帶細胞合成分泌，在C11上有氧原子

對糖代謝作用強，對鈉鉀作用弱

包括皮質(zhì)酮、可的松、氫化可的松鹽皮質(zhì)激素

由腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞合成分泌，在C11上無氧原子

對水、鈉的潴流及排鉀作用強

包括11-去氧皮質(zhì)酮、17-羥基-11-去氧皮質(zhì)酮

糖皮質(zhì)激素的結構、活性相關性化學構造與活性關系：

在C6上甲基化（甲強龍）增加抗炎活性、增進肺部滲透

在C9上氟化（曲安西龍、地塞米松）加強抗炎活性

在C11上的一個氧原子是抗炎活性必需基團，與鹽皮激活性無關

在C17上羥基化對抗炎活性非常重要，與鹽皮激活性無關

在C21上羥基化對抗炎活性非常重要，對鹽皮激活性必要糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids,GCs）的臨床應用史1935年E.Kendall得到小牛GCs結晶1946年美國默克研究實驗室L.H.Sarett首次合成了

可的松（Cortisone）1948年GCs開始用于臨床（Addison’s病，MayoClinic）1950年Kendall獲諾貝爾獎1956年合成的糖皮質(zhì)激素達7000種之多糖皮質(zhì)激素的生理效應糖代謝

增加肝糖原、肌糖原含量、升高血糖

（其機制為:促進糖原異生;減慢葡萄糖分解為ＣＯ2的氧化過程;減少機體組織對葡萄糖的利用）蛋白質(zhì)代謝促進淋巴組織和皮膚等的蛋白質(zhì)分解,抑制蛋白質(zhì)的合成

久用可致生長減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等脂肪代謝

促進脂肪分解,抑制其合成

久用能增高血膽固醇含量,并激活四肢皮下的脂酶,使四肢脂肪減少,還使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部

糖皮質(zhì)激素的生理效應水和電解質(zhì)代謝有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用,能潴鈉排鉀增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿素,故可利尿。過多時還可引起低血鈣,長期應用可致骨質(zhì)脫鈣糖皮質(zhì)激素的藥理效應作用機制

自然擴散復合物GC幾乎機體所有細胞膜細胞液中的受體

細胞核熱激蛋白（Hsp90）偶聯(lián)形成一個或幾個DNA高親和點位

結合

特異性類固醇敏感性DNA基因序列激活（GRE＋）或

抑制（GRE-）

向mRNA轉(zhuǎn)錄特異性應答蛋白（6～12h）GCRHsp90GRE-GRE+細胞核細胞膜類固醇產(chǎn)生細胞因子細胞因子受體5-脂氧化酶激肽-緩激肽脂皮質(zhì)蛋白產(chǎn)生：磷酯酶A2前列腺素白三烯血小板激活因子炎癥細胞（肥大細胞、嗜酸性、中性粒細胞）數(shù)量和活性組織中的炎癥（微血管滲漏）糖皮質(zhì)激素的藥理效應

抗炎和免疫抑制作用

降低毛細血管通透性、抑制炎癥細胞（淋巴細胞、粒細胞、巨噬細胞）向炎癥部位移動、抑制吞噬細胞功能、使淋巴細胞數(shù)量減少和溶解、穩(wěn)定溶酶體膜、阻止補體參與炎癥反應、阻止炎性介質(zhì)的產(chǎn)生抗毒素作用

提高機體對有害刺激的應激力、減輕細菌內(nèi)毒素的損害、減少內(nèi)源性致熱源的釋放抗休克作用

解除小動脈痙攣、增加血管受體的敏感性、增強心肌收縮力

對代謝的影響增加肝糖原和升高血糖(保護腦）、促進蛋白質(zhì)分解、改變脂肪的分布（向心性肥胖）、增加水鈉潴流和鉀鈣磷的排泄

其它

增加血紅蛋白含量和紅細胞血小板濃度、提高纖維蛋白原濃度（縮短凝血時間）、減少結締組織纖維化、提高CNS興奮性、促進胃酸和胃蛋白酶分泌

皮質(zhì)類固醇抗炎作用相當劑量鹽皮激效應藥理T1/2

血漿T1/2

hmin氫化可的松1202＋8～1290可的松0.8252＋8～1230強的松3.551＋12～3660強的松龍451＋12～36200甲強龍54012～36180曲安西龍54024～48300地塞米松300.75036～54100～300倍他米松250.80036～54100～300氯地米松400.500

全身性應用的比較表糖皮質(zhì)激素的應用指征

替代治療

用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥腦垂體前葉功能減退腎上腺次全切除術后

嚴重感染或炎癥中毒性菌痢、暴發(fā)型流行性腦膜炎中毒性肺炎、重癥傷寒、急性粟粒性肺結核、猩紅熱及敗血癥等（需有效抗菌治療）

嚴重傳染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型腦炎等（慎用）

防止某些炎癥后遺癥結核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風濕性心瓣膜炎、損傷性關節(jié)炎、睪丸炎、燒傷后疤痕攣縮等非特異性眼炎（虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等）早期應用消炎止痛防疤痕粘連糖皮質(zhì)激素的應用指征

自身免疫性疾病風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性及類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、結節(jié)性動脈周圍炎、皮肌炎、自身免疫性溶血性貧血、腎病綜合征過敏性疾病蕁麻疹、枯草熱、血清熱、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘和過敏性休克（腎上腺受體激動藥和抗組胺藥治療無效時）血液病急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜局部應用對接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、銀屑病等對天皰瘡及剝脫性皮炎等仍需全身用藥

糖皮質(zhì)激素的應用指征

抗休克治療

感染中毒性休克（抗菌藥＋早、短時間突擊量）過敏性休克（首選藥腎上腺素，合用皮質(zhì)激素）心源性休克（須結合病因治療）低血容量性休克（必要時用）

ARDS

急性肺損傷重癥哮喘急性腦水腫急性腎功能衰竭急性心肌炎癥至高度AVB

異體器官移植手術后抗排異反應

糖皮質(zhì)激素的用藥規(guī)則

小劑量替代療法----慢性腎上腺皮質(zhì)皮質(zhì)功能減退癥

20～30mg/d氫化可的松維持每日生理需要量

一般劑量長程療法----自身免疫性、血液性疾病等10～20mg/d強的松晨/d或2/d逐漸減量

大劑量突擊療法-----危重癥<10天短期治療可突然停藥>10天開始按1mg/kg/d減，后每2～3d快速減少劑量

以甲強龍為例(2～3/d)<120mg/d---小劑量<240mg/d---中劑量>320mg/d---大劑量

沖擊治療：地塞米松首劑5mg/kg,以后2～3mg/kg/6h,療程4～7d

甲強龍15～30mg/kg

GCs在人體內(nèi)的作用生理作用副作用藥理作用GCs副作用的受累器官

腎上腺—萎縮

代謝—糖尿病，Cushing’sS.脂代謝異常

心血管系統(tǒng)—高血壓、血栓形成、血管炎

消化系統(tǒng)—消化性潰瘍，消化道出血，胰腺炎

中樞神經(jīng)系統(tǒng)—行為、認知、情緒改變

免疫系統(tǒng)—廣泛抑制，潛在病毒激活

骨骼肌肉系統(tǒng)—骨質(zhì)疏松和骨壞死，肌肉萎縮，生長停滯

腎臟—排鉀、保鈉

皮膚—痤瘡、青斑，毛細血管擴張，多毛，傷口愈合延遲

眼—青光眼，白內(nèi)障GCs副作用嚴重程度的分類輕度器官受損危及生命皮膚骨質(zhì)疏松、壞死免疫抑制導致感染Cushing’s綜合征高血壓消化道出血精神癥狀糖尿病青光眼GCs主要副作用的發(fā)生機理（1）

——骨骼改變抑制成骨細胞的骨鈣蛋白轉(zhuǎn)錄誘導成骨細胞凋亡增加破骨細胞活性骨質(zhì)疏松、壞死GCs主要副作用的發(fā)生機理（2）

——心血管系統(tǒng)鈉潴留，血容量增加血管壁對血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺反應增加高血壓GCs主要副作用的發(fā)生機理（3）

——糖尿病促進肝糖異生蛋白質(zhì)與脂肪分解血糖、血脂升高GCs主要副作用的發(fā)生機理（4）

——免疫抑制

淋巴細胞具有GCs高親和力受體GR,GC與GR結合后激活核酸內(nèi)切酶，DNA斷裂，淋巴細胞溶解

廣泛抑制細胞因子和抗體合成

嗜酸細胞凋亡GCs主要副作用的發(fā)生機理（5）

——消化道出血GCs抑制細胞因子和膠原合成，原有潰瘍不愈、加重;GCs促進胃酸和蛋白酶分泌形成新的潰瘍，可造成大出血GCs引起的副作用與服用劑量的關系

PinarCe等於2006年觀察了33例多發(fā)性硬化的患者，他們在兩年中服用了10g以上的甲強龍，5例（15.5%）發(fā)生了骨壞死。對照組未接受GC的27例MS患者無一例發(fā)生骨壞死。

(EurJNeurology,2006:13(8):857-61)GCs引起的副作用與服用劑量的關系據(jù)英國Panoulas等報告：在400例RA患者中,有高血壓者282例，占70.5%.其中：

281例未曾服用或服用GC少于3個月者，189例（67.3%）患有高血壓。

58例每日服用Prednisolone<7.5mg/日、持續(xù)6個月以上者,41例（70.7%）

發(fā)生高血壓；而59例每日服用Prednisolone≥7.5mg/日、持續(xù)6個月以上者50例（84.7%）