藥物合成反應習題 第一章 鹵化反應

藥物合成反應

OrganicReactionforDrugSynthesis《藥物合成反應》是藥學專業(yè)、制藥工程專業(yè)的專業(yè)基礎必修課.緒論

一、藥物合成課程的目的二、藥物合成的發(fā)展趨勢與新技術三、藥物合成反應課程教授內容四、藥物合成反應課程的學習方法五、藥物合成反應授課的要求和安排一、藥物合成反應課程的目的使學生在學習有關基礎課程后能系統(tǒng)地掌握藥物制備中重要的有機合成反應和合成設計原理，培養(yǎng)學生在實際藥物合成工作中設計、分析問題和解決問題的能力。二、藥物合成的發(fā)展趨勢與新技術

1.藥物合成實現(xiàn)綠色化生產(chǎn)。2.微生物轉化應用于藥物合成，許多難以用化學方法實現(xiàn)的反應得以順利進行。3.半合成藥物技術得到廣泛的應用。4.利用不對稱合成、區(qū)域控制和立體選擇性控制等技術制備手性藥物。5.藥物合成技術與生物技術相結合實現(xiàn)仿生合成。三、藥物合成反應課程教授內容和特點第一章鹵化反應、第二章烴化反應、第三章酰化反應、第四章縮合反應、第五章重排反應、第六章氧化反應第七章還原反應第八章藥物合成設計原理。（一）各單元反應的特點1．具有較高的選擇性2．導向基（定位基）的應用廣泛3．所用原料、試劑種類多

1.具有較高的選擇性（1）化學選擇性（2）區(qū)域選擇性（3）立體選擇性（1）化學選擇性定義：是一種區(qū)別基團的反應選擇性，指反應試劑對不同官能團或處于不同化學環(huán)境的相同官能團的選擇性反應。

（2）區(qū)域選擇性定義：是指試劑對底物分子中兩種不同位的進攻，從而生成不同產(chǎn)物的情況。（3）立體選擇性

立體選擇性是指在給定的條件下，產(chǎn)物為唯一的立體異構體或某種占優(yōu)勢的立體異構體為主。2.導向基(定位基）的廣泛應用（1）活化導向基（2）鈍化導向基（3）阻斷基（4）保護基（1）活化導向基導向基的引入使分子的某一部位變得比其他部位更容易發(fā)生反應，即此時導向基所起的作用是活化和定位導向雙重作用。（2）鈍化導向基與活化導向基相反，鈍化導向基起鈍化官能團的作用，使反應停留在某一階段。（3）阻斷基阻斷基的引入使反應物分子中某一活性部位被封閉，讓分子中其他活性低的部位發(fā)生反應并順利引入所需的基團，等目的達到后再除去阻斷基。（4）保護基在多官能團化合物的合成中，為了保護某些官能團而引入的基團叫保護基。保護基是藥物合成過程中應用最為廣泛的導向基。3.藥物合成反應的分類與試劑的分類(1).藥物合成反應的分類(2).反應試劑的分類(1).藥物合成反應的分類①按新鍵的形成分類分為:碳—碳鍵形成;碳—鹵鍵形成;碳—氮鍵形成;碳—雜鍵形成等反應類型。(1).藥物合成反應的分類②按反應機理分類分為:親電取代、親電加成、親核取代、親核加成、自由基等反應類型。(1).藥物合成反應的分類③按官能團的演變規(guī)律分類:根據(jù)引入的原子或基團的不同分為:鹵化、烴化、酰化、縮合、氧化、還原、重排等反應類型。(2)反應試劑的分類（1）親電試劑

具有較高的活性能從作用物得到電子而形成共價鍵的試劑

。

有三類：①正離子如C+、Cl+、Br+、I+、NO2+等；②可接收孤對電子的分子如Lewis酸；③羰基碳原子等。(2)反應試劑的分類

親核試劑

在反應過程中，提供電子與作用物形成共價鍵的試劑。有三類：①負離子如Cl—，OH—，RO—，NH2—等；②具有孤對電子的分子如H2O，ROH，RNH2等；③具有π電子的烯鍵、芳烴等(2)反應試劑的分類自由基試劑

由共價鍵均裂所產(chǎn)生的帶有獨電子的中性基團四、藥物合成反應課程的學習方法1掌握重要藥物合成反應、反應的影響因素，如作用物和試劑活性，主要反應條件，反應的選擇性等及其藥物合成的應用，并了解其反應機理。四、藥物合成反應課程的學習方法2掌握重要人名反應在藥物合成中的應用。Delepine反應四、藥物合成反應課程的學習方法3.了解一些新試劑，新反應的特點、應用范圍，并與類似反應進行比較.4.課后要做練習;5.重視《藥物合成實驗》提高自己的動手能力。五.藥物合成反應授課的要求和安排課堂講授為主、自學為輔。課堂上的重點突出，講解主要內容及難點，因課時有限，有部分內容要求同學自學。課前要預習.討論與練習1.學好本課程對從事藥物及其中間體合成工作有何意義？2.藥物合成反應有哪些特點？應如何學習和掌握？3.什么是導向基？具體包括哪些類型？舉例說明。4.查閱報道藥物合成領域的新技術及發(fā)展動態(tài)資料？

第一章鹵化反應HalogenationReaction

定義：有機化合物分子中引入鹵素原子(X)的反應稱鹵化反應。用途：作為特定活性化合物；作官能團轉化的中間體；鹵原子作為保護劑、阻斷劑；甲苯磺丁脲t1/25.7hr氯苯磺丙脲t1/233hr5-氟尿嘧啶諾氟沙星溴苯那敏胺碘酮如：制備藥物中間體糖皮質激素醋酸可的松

第一節(jié)鹵化反應機理一、電子反應機理1、親電反應2、親核反應二、自由基反應機理1、自由基加成2、自由基取代第二節(jié)不飽和烴的鹵加成反應一、不飽和烴加鹵素1X2對烯烴的加成F＞

CI＞

Br＞

IF與不飽和烴反應太劇烈1X2對烯烴的加成CH2=CH2+Br2→BrCH2CH2Br+CI2→CICH2CH2CI+I2→ICH2CH2I

(I2太貴，需用I2時,，用NaI發(fā)生置換反應)

機理：親電加成,自由基機理溶媒：CH2CI2CHCI3CCI4CS2親電加成機理：1.極化的鹵素帶正電的部分先與烯烴加成，生成正離子中間體。2.根據(jù)鹵素的種類和烯烴的結構，中間體可以是經(jīng)典的正碳離子，也可以是鹵橋正離子。反應機理可表示如下：機理

解釋以下幾種烯烴溴化相對速率與取代基數(shù)目和位置的關系烯烴相對速率水合溴化CH3CH=CH211Z-CH3CH=CHCH31.6843E-CH3CH=CHCH30.7128(CH3)2C=CHCH343432131(CH3)2C=C(CH3)2690929508反應活性1立體化學問題X=H88%12%X=OCH363%37%思考題：為什么X為OCH3時同向加成的比例增加?同向加成的比例增加意味著中間體的結構由溴橋離子轉化為經(jīng)典的正碳離子。這是因為OCH3基團是一個強供電基，有利于通過誘導和共軛效應穩(wěn)定正碳離子。

在經(jīng)典的正碳離子中，正電荷更加集中于與苯環(huán)相聯(lián)的碳上，OCH3基團的穩(wěn)定化作用更強，而在溴橋離子中，正電荷分散于三個原子上，不利于OCH3基團穩(wěn)定化作用的最大發(fā)揮。因此，當X由H變?yōu)镺CH3基團時，反應經(jīng)由經(jīng)典正碳離子中間體的可能性增加。用共振理論可表示為：立體化學問題（位阻）立體化學問題（位阻）20-25(84~85%)在親核性的溶劑中進行2、鹵素對炔加成

得反式二鹵烯烴

二、不飽和酸鹵內酯反應三、不飽和烴和次鹵酸（酯），N-鹵代酰胺的反應

機理實例實例N-鹵代酰胺的反應NBS英文名稱：N-Bromosuccinimide別名：N-溴代琥珀酰亞胺。NBAN-溴代乙酰胺NCAN-氯代乙酰胺NCSN-氯代琥撥酰亞胺機理Dalton反應

Dalton反應四.鹵化氫對不飽和烴的加成反應1.HX對烯烴的加成機理反馬氏規(guī)則機理2.HX對炔烴得加成

五、硼烷的加成五、硼烷的加成本節(jié)要點1.不飽和烴與鹵素加成反應的歷程及其立體化學2.次鹵酸（酯）和N-鹵代酰胺等于不飽和烴反應的歷程、影響因素及其立體化學3.鹵化氫對不飽和烴加成反應的歷程及影響因素思考題1鹵化反應在有機合成中的應用？為什么常用一些鹵代物作為反應中間體？2歸納一下常用的氯化劑、溴化劑都有哪些？它們的主要理化性質及應用范圍？第三節(jié)烴類的鹵代反應一、脂肪烴的鹵取代反應飽和烴:不飽和烴烯丙位芐位機理（自由基)例例例應用1、合成脂肪族羧酸應用2、合成芳醛：二、芳烴鹵代反應（親電取代）機理：例例例例例例本節(jié)要點1.烯丙位、芐位的鹵置換反應所用的鹵化劑的種類、反應歷程和影響因素。2.芳香環(huán)的鹵置換反應的鹵化劑的種類、反應歷程和影響因素.第四節(jié)羰基化合物的鹵代反應羰基化合物特點一、醛酮α-位氫的鹵代反應

1酮α-H鹵代反應親電取代反應酸催化機理堿催化機理1,3-二羰基化合物溴對酮的加成α-羰基自由基取代游離基反應促進劑，選擇性地對烷基取代較多的α-H進行溴代α-羰基自由基取代選擇性溴化劑四溴環(huán)己二烯酮（不發(fā)生雙鍵加成反應）選擇性溴化劑

2.醛α-H鹵代反應二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應1烯醇酯的鹵化反應2烯醇硅烷醚鹵化反應2烯醇硅烷醚鹵化反應機理例3.烯胺鹵化3.烯胺鹵化三、羧酸α-H鹵代反應本節(jié)要點1.醛酮羰基α-位的鹵置換反應的反應歷程及其影響因素。2.烯醇酯、烯胺的鹵化反應。第五節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應一、醇的鹵置換反應1與HX反應HI﹥HBr﹥HCl﹥HF一、醇的鹵置換反應叔﹥仲﹥伯1與HX反應2與氯化亞砜的反應2與氯化亞砜的反應3與鹵代磷反應例Ph3P催化鹵化機理優(yōu)點：反應條件溫和(PhO)3PICH3催化碘化機理：P由三價變?yōu)槲鍍r，此催化劑往往得構型反轉產(chǎn)物第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應4與其它鹵化劑選擇性的鹵化芐位與烯丙位-OH例4.其它鹵化劑例第五節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應二、醚的鹵置換反應CH3CH2OCH2CH3

難斷，直鏈醚很難發(fā)生此反應二、醚的鹵置換反應第六節(jié)羧酸的鹵置換反應1和鹵化磷、鹵化亞砜的反應R可為脂肪烴也可為芳香烴，脂肪烴更易反應

四、羧酸的鹵置換鹵化劑：PX3,PX5,POX3,SOX2活性：脂肪羧酸>芳香羧酸芳香羧酸：推電子取代基>無取代