高等有機合成化學 02.5 成環(huán)反應

2.5成環(huán)反應2/5/202312.5成環(huán)反應

2.5.1三元環(huán)

2.5.2四元環(huán)

2.5.3五元環(huán)

2.5.4六元環(huán)

2.5.5中環(huán)與大環(huán)

2.5.6雜環(huán)的形成2/5/20232本節(jié)預備知識卡賓結(jié)構(gòu)特征和化學性質(zhì)羥醛縮合反應機理雙烯合成的反應機理2/5/202332.5成環(huán)反應環(huán)的特點是具有閉合的分子骨架。根據(jù)結(jié)構(gòu)可分為脂環(huán)和芳環(huán)兩大類。每一類可分為碳環(huán)和雜環(huán)，單環(huán)和多環(huán)等類型。在脂環(huán)中，根據(jù)成環(huán)原子數(shù)多少，又可分為三元環(huán)、四元環(huán)、五元環(huán)等不同元數(shù)的環(huán)系。其中，三、四元環(huán)稱為小環(huán)，五六元環(huán)稱為普通環(huán)，八至十二元環(huán)稱為中環(huán)，十二元以上稱為大環(huán)。這里僅對常規(guī)脂環(huán)和芳雜環(huán)的合成方法進行簡單討論。2/5/20234分子內(nèi)的烷基化是形成三元環(huán)的經(jīng)典方法。當丙烷一端含有一個好的離去基，另一端含有強吸電子基時，經(jīng)分子內(nèi)的烷基化反應可形成環(huán)丙烷衍生物。3.5.1三元環(huán)2/5/20235卡賓對烯鍵的加成是形成三元環(huán)的最普通的方法。單線態(tài)和三線態(tài)卡賓與烯烴加成都可得到環(huán)丙烷衍生物，但不同電子狀態(tài)的卡賓表現(xiàn)出不同的立體化學特征。單線態(tài)按協(xié)同機理，所得環(huán)丙烷保持起始烯的構(gòu)型；三線態(tài)按分步機理，由于加成形成的自由基有足夠時間繞C-C單鍵旋轉(zhuǎn)，于是得到順、反異構(gòu)體的混合物。2/5/20236在不同條件下得不同電子狀態(tài)的卡賓，從而得不同構(gòu)型的環(huán)丙烷衍生物。一些反應如下：2/5/20237二碘甲烷同鋅銅合金一起與烯烴作用，是生成環(huán)丙烷的一種非常有效的方法，稱為Simmons-Simith反應。Simmons-Simith反應中真正的進攻試劑可能是碘代甲基鋅(ICH2)2Zn和二碘化鋅的平衡物。是高度立體專一的順式同面加成。2/5/20238一些合成實例如下：2/5/20239卡賓和烯烴的加成也可在分子內(nèi)進行，這是制備高張力環(huán)丙烷衍生物的重要途徑2/5/2023103.5.2四元環(huán)

四元環(huán)也是一種高張力烷，難于用一般方法合成。

活潑亞甲基負離子上的兩次烷基化，某些環(huán)丙烷衍生物的環(huán)擴大光驅(qū)動的[2＋2]環(huán)加成反應合成環(huán)丁烷衍生物的通常途徑:

2/5/202311丙二酸酯、1,3-二噻烷的負離子同1,3-二溴丙烷的二次烷基化反應是形成環(huán)丁烷衍生物的經(jīng)典反應。2/5/202312形成環(huán)丁烷的另一種方法是利用環(huán)丙烷的擴環(huán)反應。由于環(huán)丙烷容易從烯與卡賓的加成而獲得，該方法有應用價值2/5/202313第三種方法是利用兩個重鍵的光或熱驅(qū)動的[2+2]環(huán)加成反應。反應結(jié)果兩個重鍵連接成四元環(huán)，加熱或光照則取決于兩個∏鍵的對稱性。2/5/202314分子內(nèi)的光驅(qū)動的[2+2]環(huán)加成反應可用于合成一些用一般方法難以合成的分子。例如：

2/5/2023153.5.3五元環(huán)五元環(huán)是自然界廣泛存在的一種環(huán)系。近年來，隨著一系列具有理論和實際意義的含五元環(huán)化合物的制備，開發(fā)了許多有價值的形成五元碳環(huán)的反應。文獻上稱這些反應是cyclopentanelation(環(huán)戊烷成環(huán)反應)總體說來，五元環(huán)一般是通過分子內(nèi)環(huán)化反應而制備的。1,4-、1,5-二羰基化合物分子內(nèi)的羥醛縮合或酯縮合反應是形成五元環(huán)最一般的方法。如果所用的二羰基化合物本身是環(huán)結(jié)構(gòu)的，反應結(jié)果可得稠合的五元環(huán)化合物。2/5/202316例如2-甲基-1,3-環(huán)戊二酮可用下列方法合成：2/5/202317

3.5.4六元環(huán)六元環(huán)是最典型的無張力環(huán)系，在自然界中分布很廣，其中很多化合物例如甾體、萜類具有很強的生理效應或經(jīng)濟價值。

例如分子內(nèi)的羥醛縮合、酯縮合反應、丁二酸酯與芳環(huán)的傅-克反應等，都可形成一個新的六元環(huán)。

2/5/202318

與此類似的一個反應是索普(Thorpe)反應。,-庚二腈在金屬鈉作用下，一個-活潑氫加到CN叁鍵上，再經(jīng)水解，即得-環(huán)酮羧酸，后者加熱脫羧，即是環(huán)己酮：2/5/202319另一個形成六元環(huán)的反應是Robinson增環(huán)反應。環(huán)酮與,-不飽和酮或-氨基酮的季銨鹽，在曼尼希堿存在下經(jīng)歷Michael加成反應，首先在酮的-位引入烴基，然后再進一步發(fā)生分子內(nèi)羥醛縮合，形成一個與原料并接的稠六元環(huán)化合物，后者失水而成雙環(huán),-不飽和酮。一些典型實例如下：2/5/202320形成六元環(huán)最重要的方法是雙烯合成反應。該反應又稱為Diels-Alder反應。是共軛雙烯與烯烴在加熱條件下在兩頭彼此加成，得環(huán)己烯衍生物。其中，共軛雙烯稱為雙烯組分，烯烴稱為親雙烯組分。反應按協(xié)同方式進行。兩種組分通過六元環(huán)過渡態(tài)一步成環(huán)，沒有中間體，這種反應稱為周環(huán)反應。反應的協(xié)同性必然導致立體化學的專一性。雙烯體親雙烯體加合物

(a)構(gòu)型保持同向加成2/5/202321內(nèi)型產(chǎn)物為主環(huán)戊二烯與親雙烯體的Diels-Alder反應，產(chǎn)物以內(nèi)型為主。（b）產(chǎn)物以內(nèi)型為主2/5/202322雙烯合成中，存在著取代基電子效應的顯著影響。帶有給電子取代基的雙烯組分可加速反應，而吸電子取代基則使反應速度減小。反之，在親雙烯組分中，吸電子基團加速反應，給電子基團抑制反應。雙烯合成是可逆反應。在一定條件下環(huán)己烯衍生物可分解為丁二烯和乙烯衍生物。2/5/202323（c）Diels-Alder反應的定向作用少量主要產(chǎn)物主要產(chǎn)物少量鄰、間位取代，以鄰位為主；對、間位取代，以對位為主。2/5/202324多環(huán)芳烴也能發(fā)生雙烯合成反應。例如蒽、-乙烯萘等。2/5/202325除上述反應外，苯及其衍生物的部分或全部氫化也是制備六元脂環(huán)的一個重要手段。在工業(yè)上，大量的苯用于制備環(huán)己烷，后者是生產(chǎn)合成纖維的重要原料。有關(guān)的反應在還原反應一章中討論。

近年來，形成六元環(huán)的方法獲得了一些進展，下列是一些較新的反應。2/5/2023262/5/2023273.5.5中環(huán)與大環(huán)魯齊卡(Luzicka)利用,-二羧酸與ThO2共熱的方法，首先合成了大環(huán)酮，該方法又稱為Luzicka環(huán)化反應。其中最大的環(huán)達到34元。5、6元環(huán)的產(chǎn)率可達80％，913元環(huán)產(chǎn)率非常低(0.5％左右)，13元環(huán)以上產(chǎn)率一般是5-6％。雖然七元以上的中環(huán)、大環(huán)屬于無張力烷，但當使用開鏈分子關(guān)環(huán)的方法合成這些環(huán)時，由于碳鏈較長，分子兩端相遇的機會比較小，因此不容易成環(huán)。2/5/202328Ziegler根據(jù)高度稀釋的反應溶液，可減小分子間作用的機會，提高分子內(nèi)反應的原理，在極稀的,-二腈溶液中進行環(huán)化反應，經(jīng)過一種與Dieckmann反應類似的分子內(nèi)縮合反應得環(huán)酮產(chǎn)物。根據(jù)所用二腈碳原子數(shù)不同，可得5-33元環(huán)酮。該方法稱為Ziegler反應。

采用很稀的二腈醚溶液進行反應的目的是避免分子間反應的發(fā)生。在該情況下，可獲得較好的產(chǎn)率。該方法的收率比Ruzicka法好高。其中，5

8元環(huán)的產(chǎn)率在95％以上，14

33元環(huán)的產(chǎn)率在60

90％之間，但合成9

13元環(huán)時產(chǎn)率很低，所以該方法不適合9

13元環(huán)的合成。2/5/202329中環(huán)可由,-二元酸酯的酮醇縮合(acyloincondensation)來制備。該反應稱為Bouvrault反應。在金屬鈉的惰性無水溶劑中，兩個酯基分別形成自由基負離子，然后相連接，所得中間體極性與鈉作用成烯二醇鈉，經(jīng)水解得環(huán)狀-酮醇。2/5/202330分子內(nèi)的酯縮合反應是酮醇縮合的主要競爭反應，但可通過加入(CH3)3SiCl來抑制。該反應主要用于813元環(huán)的制備，為了防止分子間反應的發(fā)生，酮醇縮合需要在高度稀釋的條件下進行。例如：2/5/2023313.5.6雜環(huán)的形成成環(huán)原子中含有碳以外的元素時，稱為雜環(huán)。雜環(huán)種類繁多，數(shù)量極大，約占有機化合物總數(shù)的1/3以上，是有機化學中最龐大的領域。在自然界中廣泛存在雜環(huán)化合物。例如，碳水化合物、葉綠素、血紅素和絕大多數(shù)生物堿都是雜環(huán)化合物，酶、輔酶以及生物體內(nèi)也大多含雜環(huán)結(jié)構(gòu)。許多雜環(huán)化合物對生命現(xiàn)象有重要功能。例如遺傳可歸結(jié)于核酸長鏈上的六種雜環(huán)的排列，治病的藥物無論是天然的還是合成的，許多含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)。在合成中，雜環(huán)化合物越來越多地用作合成的中間體、保護基或等價基團。所以，研究雜環(huán)的形成是必要的和重要的。2/5/202332苯系芳烴幾乎都是以相應的母體為原料進行制備的，極少含有合成苯環(huán)的情況。但雜環(huán)的合成正好與此相反，除少數(shù)自然界中存在較多的雜環(huán)母體可供應用外，幾乎全部是由相應的鏈狀化合物環(huán)化而合成的。根據(jù)雜環(huán)的結(jié)構(gòu)，選擇適當?shù)拈_鏈化合物為原料，先關(guān)環(huán)合成母體雜環(huán)，再通過取代基的引入或官能團的改造，最后得到預期的產(chǎn)物。這是合成雜環(huán)的一般程序。1.形成雜環(huán)的一般途徑2/5/202333盡管由開鏈分子閉環(huán)形成雜環(huán)的反應多種多樣，但是以環(huán)合時鍵的形成方式分類，一般有三種類型

(1)通過碳－雜鍵形成的環(huán)合，

(2)通過碳－雜鍵和碳－碳鍵形成的環(huán)合，

(3)只通過碳－碳鍵形成的環(huán)合。

由于碳－雜鍵的形成一般比碳－碳鍵的形成容易，所以單純通過碳－碳鍵的形成而關(guān)環(huán)的情況很少，一般以前兩種方式最常見。2/5/202334以含一個和兩個雜原子(Z)的五、六元雜環(huán)為例，其成環(huán)方式可用下列圖表示。圖中虛線表示形成新鍵。

第一種環(huán)化方式：

第二種環(huán)化方式：2/5/202335從圖中可知，大多數(shù)雜環(huán)的形成是通過碳－雜鍵或者通過碳－雜鍵和碳－碳鍵的形成而實現(xiàn)的。大多數(shù)碳－雜鍵可通過相應的雜原子向羰基碳原子親核進攻而生成，例如下列反應。碳－碳鍵也可由羰基化合物的縮合生成。S2/5/202336綜上所述，可得五和六元雜環(huán)按兩種環(huán)合方式成環(huán)的一般途徑第一種環(huán)合方式：2/5/202337第二種環(huán)合方式：2/5/202338如果原料中另外再含雜原子，通過上述途徑可以合成含多個雜原子的雜環(huán)，例如：(1，3-二唑)嘧啶2/5/2023392.個別雜環(huán)的合成（自學）以1,4-二羰基化合物為原料，按第一種成環(huán)方式生成呋喃、吡咯等五元雜環(huán)衍生物的方法，稱為Paal-Knorr法。反應過程是：2/5/202340以1,3-二羰基化合物和-鹵代羰基化合物按第二種環(huán)合方法生成呋喃衍生物的方法，稱為Feist-Benary法：2/5/202341如果上述兩種方法中，原料中含有苯環(huán)，而且用含氮化合物作為試劑，則可得吲哚衍生物。例如Fischer吲哚合成法：2/5/202342以1,5-二羰基化合物為原料，與氨或胺作用可得二氫吡啶，后者進一步脫氫生成