動(dòng)脈粥樣硬化的形成、危害及干預(yù)措施2

動(dòng)脈粥樣硬化的形成、危害及干預(yù)

馬姣姣

AS的特點(diǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的特點(diǎn)是受累動(dòng)脈的病變從內(nèi)膜開(kāi)始，先后有多種病變合并存在，包括局部有脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚、纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著形成斑塊，并有動(dòng)脈中層的逐漸退變，繼發(fā)性病變尚有斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂及局部血栓形成。動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是全球死亡的首因Chronicdiseasesarenotontheagenda.lancet2005;366:1512-14癌癥21%心血管疾病50%糖尿病3%瘧疾2%慢性呼吸道疾病11%結(jié)核病8%中國(guó)每年有300萬(wàn)人死于CVD（占總死亡的45%）缺血性卒中/TIA心絞痛心肌梗死心源性猝死外周動(dòng)脈疾病動(dòng)脈粥樣硬化累及全身，危害巨大2006年中國(guó)慢性病報(bào)告腦血管疾病死亡人數(shù)：1,394,971冠狀動(dòng)脈疾病死亡人數(shù)：514,749CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339中國(guó)慢性病報(bào)告（2006）數(shù)據(jù)來(lái)源：1991-2000年全國(guó)疾病監(jiān)測(cè)系統(tǒng)資料AS的分型：I型：脂質(zhì)點(diǎn)。動(dòng)脈內(nèi)膜出現(xiàn)小黃點(diǎn)，為小范圍的巨噬細(xì)胞含脂滴形成泡沫細(xì)胞積聚。II型：脂質(zhì)條紋。動(dòng)脈內(nèi)膜見(jiàn)黃色條紋，為巨噬細(xì)胞成層并含脂滴，內(nèi)膜有平滑肌細(xì)胞也含脂滴，有T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。III型：斑塊前期。細(xì)胞外出現(xiàn)較多脂滴，在內(nèi)膜和中膜平滑肌層之間形成脂核，但尚未形成脂質(zhì)池。IV型：粥樣斑塊。脂質(zhì)積聚多，形成脂質(zhì)池，內(nèi)膜結(jié)構(gòu)破壞，動(dòng)脈壁變形。V型：纖維粥樣斑塊。為動(dòng)脈粥樣硬化最具特征性的病變，呈白色斑塊突入動(dòng)脈腔內(nèi)引起管腔狹窄。斑塊表面內(nèi)膜被破壞而由增生的纖維膜（纖維帽）覆蓋于脂質(zhì)池之上。病變并可向中膜擴(kuò)展，破壞管壁，并同時(shí)有纖維結(jié)締組織增生，變形壞死等繼發(fā)病變。VI型：復(fù)合病變。為嚴(yán)重病變。由纖維斑塊發(fā)生出血、壞死、潰瘍、鈣化和附壁血栓所形成。粥樣斑塊可因內(nèi)膜表面破潰而形成所謂粥樣潰瘍。破潰后粥樣物質(zhì)進(jìn)入血流成為栓子。動(dòng)脈粥樣硬化：伴隨一生的風(fēng)險(xiǎn)PepineCJ.AmJCardiol.1998;82(suppl10A):23S-27S.10歲開(kāi)始30歲開(kāi)始40歲開(kāi)始脂質(zhì)沉積為主平滑肌細(xì)胞和膠原血栓出血50歲開(kāi)始LDL-C斑塊CV事件斑塊破裂，血栓形成，引發(fā)事件從易損斑塊到穩(wěn)定斑塊Libby,P.NatureMedicine1:17-18,1995正常動(dòng)脈易損斑塊穩(wěn)定斑塊內(nèi)膜中膜外膜纖維帽脂核淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞管腔纖維帽薄脂核大炎癥細(xì)胞多平滑肌細(xì)胞少纖維帽厚脂核較小炎癥細(xì)胞少細(xì)胞外機(jī)制多血管緊張素II胰島素抵抗？氧化應(yīng)激？血壓斑塊“穩(wěn)定化”的途徑全面深入認(rèn)識(shí)心血管危險(xiǎn)因素和血管疾病吸煙糖尿病高血壓血脂異常氧化應(yīng)激炎癥內(nèi)皮功能失調(diào)心血管疾病MasonRPandJacobRFRoss.NEnglJMed.1999;340:115-126.氧化應(yīng)激&炎癥內(nèi)皮功能失調(diào)Ross.NEnglJMed.1999;340:115-126內(nèi)皮通透性白細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮粘附功能白細(xì)胞粘附巨噬細(xì)胞聚集脂核形成纖維帽形成早在19世紀(jì)，病理學(xué)家尼古拉·安尼茨科夫(NicolaiAnitschkow)就首次通過(guò)兔高脂飲食模型發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化是由膽固醇引發(fā)。

確定了參與動(dòng)脈粥樣硬化的幾種細(xì)胞類型平滑肌細(xì)胞巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞提出“無(wú)膽固醇無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化”

AnitschkowNN,ChatalovS(1913)."überexperimentelleCholesterinsteatoseundihreBedeutungfürdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse".ZentralblAllgPathol24:1-9.

AnitschkowNN(1913)."überdieVer?nderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerCholesterinsteatose".BeitrPatholAnat56:379-404.NicolaiAnitschkow

(1885–1964)

LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化的病因，是冠心病的首要危險(xiǎn)因素。干預(yù)膽固醇是抗動(dòng)脈粥樣硬化不可缺少的措施血脂異常引起動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制高膽固醇血癥最主要的危害是易引起冠心病及其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病。高膽固醇血癥與動(dòng)脈粥樣硬化間的關(guān)系由以下研究證實(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；人體動(dòng)脈粥樣斑塊的組織病理學(xué)研究；臨床上冠心病及其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者的血脂檢測(cè);遺傳性高脂血癥易早發(fā)冠心??；流行病學(xué)研究中的發(fā)現(xiàn)；大規(guī)模臨床降脂治療試驗(yàn)的結(jié)果。CRP=C反應(yīng)蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.單核細(xì)胞LDL-C黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細(xì)胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內(nèi)皮功能受損LDL-C：動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)因子動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是系統(tǒng)性、進(jìn)展性疾病從上圖可知，動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是系統(tǒng)性、進(jìn)展性疾病。我們剛才提到，LDL-C進(jìn)入內(nèi)皮是整個(gè)鏈條的開(kāi)始，LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)因子。LDL進(jìn)入內(nèi)皮下，吸引單核細(xì)胞進(jìn)入血管壁，并引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，單核巨噬細(xì)胞吞噬氧化的LDL，形成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞死亡后釋放游離的LDL，形成脂質(zhì)核心。平滑肌細(xì)胞的移行和增殖以及纖維組織的沉積使斑塊體積不斷增大，并引起結(jié)構(gòu)的變化使斑塊被纖維帽覆蓋。當(dāng)斑塊破裂時(shí)，脂質(zhì)核心里的致血栓物質(zhì)就被暴露在血液中，引起急性血栓栓塞，造成心肌梗死甚至猝死。

LDL-C進(jìn)入內(nèi)皮下從LDL進(jìn)入內(nèi)皮下開(kāi)始，動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程開(kāi)始啟動(dòng)。這張圖片顯示了LDL進(jìn)入內(nèi)皮下的過(guò)程。在有高血壓、吸煙、高血糖等危險(xiǎn)因素存在時(shí)，內(nèi)皮功能損傷越重，LDL-C越易進(jìn)入內(nèi)皮。LDL-C內(nèi)皮氧化應(yīng)激斑塊不穩(wěn)定泡沫細(xì)胞形成單核細(xì)胞遷移內(nèi)皮粘附化學(xué)趨化因子自由基生成AdaptedfromWalterMF,MasonRP.JACC44:1996;2004氧化的LDL正常LDLLDL氧化導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定LDL致動(dòng)脈粥樣硬化

HDL抗動(dòng)脈粥樣硬化黏附分子內(nèi)膜血管腔內(nèi)皮細(xì)胞LDLLDLMCP-1巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子泡沫細(xì)胞被修飾的LDLHDL抑制LDL的氧化HDL抑制黏附因子的表達(dá)HDL促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)單核細(xì)胞HDL主要通過(guò)影響膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮作用BenjaminJ.AnsellAmJCardiol.2007;100[suppl]:3N-9N與HDL“好”“壞”之變密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)學(xué)改變血清淀粉樣蛋白A（SAA）和apo-J整合入HDL顆粒↓apoA-1、apoA-2↓對(duì)氧磷脂酶、卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶

“好”“壞”HDL，扮演角色截然不同“好”HDL：正常的、抗炎癥HDL-C對(duì)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)有作用控制MCP-1水平apoA-1協(xié)助HDL-C進(jìn)行膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎、抗氧化減少氧化性脂質(zhì)的產(chǎn)生CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705“壞”HDL：受損的、促炎癥HDL-C膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)能力減弱apoA-1含量減少，影響HDL-C的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎、抗氧化作用促進(jìn)MCP-1和粘附分子生成在下列因素作用下，HDL也會(huì)變“壞”VanLentenBJ,etal.JClinInvest.1995;96:2758–2767VanLentenBJ,etal.Circulation2001;103:2283–2288.AnsellBJ,etal.Circulation2003;108:2751–2756.McMahonM,etal.ArthritisRheum2006;54:2541–2549.CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705冠脈粥樣硬化

DM

血液透析高飽和脂肪酸飲食感染類風(fēng)濕手術(shù)

SLE……Torcetrapib的研究對(duì)現(xiàn)實(shí)的意義低HDL-C可能是CHD的預(yù)測(cè)因子，但HDL-C升高不一定能降低CHD的危險(xiǎn)性發(fā)展以HDL為目標(biāo)的治療方法時(shí)，應(yīng)更多關(guān)注HDL的功能，而不單純是HDL-C水平HDL的“質(zhì)”比HDL的“量”更重要CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705用IMPACTModel來(lái)分析從1984到1999年北京冠心病死亡變化

冠心病死亡增加77%來(lái)源于膽固醇水平的升高死亡增加1822例歸因于危險(xiǎn)因素的變化

危險(xiǎn)因素的增加

膽固醇77%

糖尿病19%

BMI

4%

吸煙1%

治療改善減少的死亡AMI治療 41%降壓治療 24%二級(jí)預(yù)防 11%心衰 10%心絞痛應(yīng)用阿司匹林治療10%心絞痛:CABG&PTCA2%20001984治療改善減少了642例死亡

CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244抗動(dòng)脈粥樣硬化的治療目前臨床上最常用的藥物為：他汀類藥物他汀的作用途徑

他汀降低LDL-CReductioninchylomicronandVLDLremnants,IDL,LDL-CRestoreendothelialfunctionMaintainSMCfunctionAnti-inflammatoryeffectsDecreasedthrombosis管腔脂核巨噬細(xì)胞平滑肌細(xì)胞降低乳糜微粒、VLDL殘基、IDL、LDL-C修復(fù)內(nèi)皮功能維持平滑肌細(xì)胞功能抗炎減少血栓形成他汀的多效性他汀通過(guò)下列機(jī)制穩(wěn)定斑塊:改變斑塊成分和穩(wěn)定性調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能和一氧化氮合酶活性抗炎抗凝抗氧化大量臨床證據(jù)證明他汀降低心血管事件與降LDL-C以外的作用有關(guān)LiaoJK.A