2.-高分子材料在腫瘤治療中的應(yīng)用-段友容

高子料腫治中應(yīng)第一節(jié)

概

述在藥物制劑領(lǐng)域中分子材料的應(yīng)用具有久遠(yuǎn)的歷史類從遠(yuǎn)古時(shí)代在謀求生存和與疾病斗爭(zhēng)的過(guò)程中泛利天然的動(dòng)植物來(lái)源的高分子材料淀多糖白質(zhì)、膠質(zhì)等作為傳統(tǒng)藥物制劑的黏合劑、賦形劑、助懸劑、乳化劑。上世3年代以后,成的高分子材料大量涌現(xiàn)，在藥物制劑的研究和生產(chǎn)中的應(yīng)用日益廣泛可說(shuō)任何一種型都需要利用高分子材料一適宜的高分子材料的應(yīng)用都使制劑的內(nèi)在質(zhì)量或外在質(zhì)量得到提高上世紀(jì)六十年代開(kāi)始量新型高分子材料進(jìn)入藥劑領(lǐng)域動(dòng)了藥物緩控釋劑型的發(fā)展這些高分子材料以不同方式組合到制劑,起到控制藥物的釋放速率，釋放時(shí)間以及釋放部位的作用。隨著眾多不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)和腫瘤治療技術(shù)的發(fā)展需求，抗腫瘤藥物的緩控釋給藥系統(tǒng)以及靶向給藥系統(tǒng)越來(lái)越成為藥物制劑研究的熱點(diǎn)課.據(jù)腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程的生物學(xué)特征，研究者提出了不同的腫瘤靶向給藥策略，如利用通透性增強(qiáng)與滯留效、單抗識(shí)別、受體介導(dǎo)、血管生成機(jī)制;多新的高分子材料和給藥載體已應(yīng)用于抗腫瘤藥物靶向給藥系統(tǒng)的研究之中代表性的給藥系統(tǒng)有脂質(zhì)體粒粒納米乳、聚合物膠束本章節(jié)參考某些刊文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上主要討論高分子材料作為抗腫瘤藥物的緩釋控釋以及靶向腫瘤給藥載體的新進(jìn)展。藥物（基因）

疾病要求控制給藥速率定時(shí)

速、釋延時(shí)、脈沖給藥系統(tǒng)控制給藥部位定位

一級(jí)靶向：器官、組織靶向二級(jí)靶向：特定細(xì)胞靶向三級(jí)靶向：細(xì)胞內(nèi)靶向藥物作用位點(diǎn)圖1

給藥途（方式)1

第節(jié)

高子料緩釋癌藥統(tǒng)的用在緩控釋制劑中子料幾乎成了藥物在傳遞過(guò)中的不可分割的組成部分。一種新輔料的應(yīng)用可發(fā)出一批制劑產(chǎn)品并促進(jìn)一大批制劑產(chǎn)品的質(zhì)量提高得十分顯著的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效應(yīng)控釋制劑作用機(jī)理有多種備工藝也千差萬(wàn)別因此有多種不同的分類方法。粗略說(shuō)有下列幾類：一、貯庫(kù)型（膜控制型）控釋制劑該類制劑是在藥庫(kù)外周包裹有控制釋藥速度的高分子膜的一類劑型要可以制備成多層型，圓筒型，球型或片型的不同形式，并有相應(yīng)的制備方（一)微孔膜控釋系統(tǒng)在藥物片芯或丸芯上包衣，包衣材料為水不溶性的膜材(如EC丙酸樹(shù)脂等）與水溶性致孔劑如聚乙二醇、羥丙基纖維素、聚維酮）的混合制劑進(jìn)入胃腸道后，包衣膜中水溶性致孔劑被胃腸液溶解而形成微孔。胃腸液通過(guò)這些微孔滲入藥芯使藥物溶被溶解的藥物溶液經(jīng)膜孔釋放。藥物的釋放速度可以通過(guò)改變水溶性致孔劑的用量來(lái)調(diào)（二)致密膜控釋系統(tǒng)這種膜不溶于水和胃腸液，但水能通過(guò)。胃腸液滲透進(jìn)入釋藥系統(tǒng)，藥物溶解，通過(guò)擴(kuò)散作用通過(guò)控釋膜釋放。藥物的釋放速度由膜材料的滲透性決選用不同滲透性能的膜材料及其混合可調(diào)節(jié)釋藥速度達(dá)到設(shè)計(jì)常用膜材料有丙烯酸樹(shù)脂型醋酸纖維素等。(三）腸溶性膜控釋系統(tǒng)這種膜材料不溶于胃液，只溶于腸液，如腸溶性丙烯酸樹(shù)脂，羥丙甲纖維素酞酸酯等。為了達(dá)到緩控釋目的，這類膜材常常與其它成膜材料混合使用，如不溶性的C,水溶性的等。在胃中藥物釋放很少或不釋放進(jìn)入小腸后，腸溶材料溶,成膜孔藥可通過(guò)膜孔的擴(kuò)散作用從釋藥系統(tǒng)釋放。藥物的釋放速度可通過(guò)調(diào)節(jié)腸溶性材料的用量加以控制。如采用丙烯酸樹(shù)脂腸溶Ⅱ號(hào)、EC等同配比，制成的硫酸鋅包衣顆粒，其體外釋放時(shí)間可達(dá)24小.二、骨架型（基質(zhì)型)控釋制劑該類制劑制備簡(jiǎn)不需控釋膜將藥物直接分散在高分子材料形成的骨架中釋速度取決于骨架材料的類型和藥物在該材料中的擴(kuò)散速度以和骨架的硝酸甘油貼膏以HPMC為架材料的各種緩釋片為附材料的黏膜粘附制劑等（一）不溶性骨架緩控釋系統(tǒng)采用無(wú)毒塑料如無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷等作為骨架基質(zhì)材料，加入藥物，再用丙酮等有機(jī)溶劑為潤(rùn)濕劑制成軟材，制粒片這些材料口服后不被機(jī)體吸收無(wú)變化地從糞便排出。應(yīng)用這類材料制成的釋藥系統(tǒng)一般適合于水溶性藥.國(guó)外有用聚氯乙烯制成的硝酸異山梨酯、硫酸奎尼丁控釋片上市。2

(二)親水凝膠骨架緩控釋系統(tǒng)采用親水性高分子材料為片劑的主要輔料甲基纖維素丙甲纖維K4M,K15M、），海藻酸鈉甲素這些材料的特點(diǎn)是遇水以后經(jīng)水合作用而膨脹，在釋藥系統(tǒng)周圍形成一層稠厚的凝膠屏障物可以通過(guò)擴(kuò)散作用通過(guò)凝膠屏障而釋放放速度因凝膠屏障的作用而被延緩料的親水能力是控制藥物釋放的主要因素報(bào)研制了一種雙氯芬酸鉀水凝膠骨架緩釋片它以羥丙甲纖維(HPMCK4M為主要骨架材料，并輔以其它阻滯以調(diào)節(jié)釋藥速度?？蛇x擇的疏水性阻滯劑有乙基纖維素、硬脂,溶性丙烯酸樹(shù)脂等.達(dá)到適宜的釋藥速度加親水性材料作填充劑或致孔如乳糖、微晶纖維素、聚維酮PVP）。以上材料中若再加入一蠟類和脂肪酸酯類，制成的片劑比重小于服用后可在胃液或食糜中飄浮較長(zhǎng)時(shí)間，利于藥物持久釋一些主要在胃內(nèi)吸收或主要在胃中發(fā)揮治療作用的藥物制(如抗幽門(mén)螺旋桿菌的抗素)可慮制成胃內(nèi)飄浮片。（三）溶蝕性骨架緩控釋系統(tǒng)這類骨架材料多采用脂肪和蠟類物質(zhì)如蜂蠟、硬脂酸丁酯等。口服體脂肪或蠟在體液中逐漸溶藥物從骨架中釋放。釋放度取決于骨架材料的用量及其溶蝕性。制備常用方法是將藥物趁熱溶于或混懸于脂肪或蠟類物質(zhì)材料中后磨成顆粒裝入膠囊或壓制成片。三、微囊和微粒型控釋制劑可以看成是微型化的貯庫(kù)制劑和骨架制,大在以，更普的僅01μm或數(shù)十微米可用水溶或水不溶高分子材料著高分子材料研究的進(jìn)展物降解性高分子材料在微囊和微粒制劑中的應(yīng)用也逐日增多。應(yīng)用較廣泛的高分子材料有明淀粉,白蛋白聚丙烯淀粉接枝物,聚乳酸，聚羥基乙-乳酸共聚物，聚甲酰胺聚甲基丙烯酸甲酯，聚丙烯腈烷基酯，乙基纖維素新型緩控釋制劑近年來(lái)新型高分子材料的研究和應(yīng)用使緩控釋制劑步入了定定向，定位，速效、高效，長(zhǎng)效的精密化給藥的新途出現(xiàn)了口服滲透泵控釋系、脈沖釋放型釋藥系統(tǒng)、pH敏型位釋藥系統(tǒng)、結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)等新型緩控釋制.第節(jié)抗藥靶給系及略靶給系（targetdrugdeliverysystems）稱向劑是指用載體或體將藥物通過(guò)局部給藥道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制.不僅要求藥物到達(dá)特定靶組織、靶器官、靶細(xì)胞甚至細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，而且要求有一定濃度的藥物在靶位滯留足夠長(zhǎng)的時(shí),以便發(fā)揮藥效.理想的靶向給藥系統(tǒng)應(yīng)具備：定位蓄積，控制釋藥，無(wú)毒可生物降解個(gè)素因靶向藥物的載體系統(tǒng)至關(guān)重要,它具備以下特：顆粒小，能在循環(huán)中通過(guò)毛細(xì)血管到達(dá)靶部位載體能夠較好地負(fù)載藥物，使藥物的載藥量足夠高，以滿足在靶區(qū)的治療濃度；經(jīng)過(guò)外包裝的藥物在靶位點(diǎn)釋放仍應(yīng)具有足夠的生物學(xué)活;能夠定位于靶位點(diǎn)；有足夠的循半衰期以確保到達(dá)靶部位載的物相容性好其降解產(chǎn)物能被機(jī)體清除或?qū)C(jī)體無(wú)害抗原性小熱源性小，不易形成血栓。3

一靶制的類藥物的靶向傳輸從到達(dá)的部位講可以分為三:一級(jí)指到達(dá)特定的器官或組織二指到達(dá)器官或組織內(nèi)的特定的細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞而不是正常細(xì)胞，肝細(xì)胞而不是Kupffer細(xì)胞三指到達(dá)靶細(xì)胞內(nèi)的特定的細(xì)胞(如溶酶體。從靶向傳遞機(jī)理分類，TODDS大體可分為以下三類：(一）被動(dòng)向劑被靶制(trargetoriented依據(jù)機(jī)體不同生理學(xué)特性的器官（組織、細(xì)胞）對(duì)不同大小的微粒具有不同的阻留性,采用載體材料，將藥物包裹或嵌入其中制成各種類型的可被不同器組織、細(xì))留或攝取的膠體或混懸微粒制劑。這類給藥制劑經(jīng)靜脈注射后體內(nèi)的分布首先取決于微粒的粒徑大小常于50nm的米囊與納米球則緩慢積集于骨髓小于7時(shí)般被肝脾中巨噬細(xì)胞攝取納米囊與納米球集中于肝后迅速被肝清除；大于的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過(guò)的方式截留被核白細(xì)攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡粒徑外微粒表面性質(zhì)對(duì)分布也起著重要作用。迄,究最多的被動(dòng)靶向給藥制劑是脂質(zhì)體納米粒（球、囊納米粒、納米乳、微球等。目前臨床試驗(yàn)的一些抗癌藥及其載體見(jiàn)表表1臨試的分癌被靶給制及載藥物阿霉素卡莫司丁平陽(yáng)霉素順鉑氟尿嘧啶氟尿苷絲裂毒素米托蒽醌

載體脂質(zhì)體淀粉微球聚甲基丙烯酸酯納米球淀粉微球W/O乳脂質(zhì)體白蛋白微球EC微淀粉微球淀粉微球淀粉微球EC微白蛋白微球聚氰基丙烯酸正丁酯

靶部位肺癌及胰腺癌、乳腺癌、直腸癌或多發(fā)性骨髓瘤直腸和肝癌肝細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移肝癌乳腺癌、頸部水囊瘤大腦神經(jīng)蝕質(zhì)瘤肝肉瘤上顎骨竇癌鱗狀癌肝癌直腸癌、肝癌直腸癌、肝癌乳腺癌、宮頸癌、胃癌、肝癌、前列腺癌、腎癌、膀胱癌肝癌肝癌（）動(dòng)向劑主靶制preparations)用修飾藥物的載體作導(dǎo)彈將4

藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效種載體可以是受體的配體單克隆抗體對(duì)內(nèi)某些化學(xué)物質(zhì)敏感的高分子物質(zhì)等小于m被動(dòng)靶向載藥微粒表面經(jīng)用受體的配體、單克隆抗體或其他化學(xué)物質(zhì)修飾后避免巨噬細(xì)胞的攝取而到達(dá)特定的靶部位藥修飾成藥理惰性的前體藥物，也能在體內(nèi)特定靶區(qū)激活發(fā)揮作(三）物化靶制物化靶制(physicalandtarget-orientedpreparations用某些物理化學(xué)方法使TODDS將物傳輸?shù)教囟ú课话l(fā)揮藥效應(yīng)用磁性材料與藥物成磁導(dǎo)向給藥制劑在夠強(qiáng)的外磁場(chǎng)引導(dǎo)下通過(guò)血管到達(dá)并定位于特定靶區(qū)使用對(duì)溫度敏感的載體制成熱敏感給藥制劑，在熱療機(jī)的局部作用下，使熱敏感給藥系統(tǒng)在靶區(qū)釋藥;可利用對(duì)敏的載體制備敏感給藥制劑，使藥物在pH特的靶區(qū)內(nèi)釋.用栓塞給藥系統(tǒng)阻斷靶區(qū)的血供與營(yíng)養(yǎng),起到栓塞和靶向化療的雙重作用。二腫靶給的略(一）利或避狀皮統(tǒng)）攝的動(dòng)靶腫載藥粒子進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，根據(jù)其粒徑和表面特征的不或者被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)RES如肝的枯否）細(xì)、脾的吞噬細(xì)胞等攝,動(dòng)地蓄積在R分布集中的肝、脾、淋巴等部位,者逃避其攝取而靶向其他組織和器官。一般認(rèn)為粒小于5μm的粒進(jìn)入血液循環(huán),被RES攝而積集于肝等器官中粒徑小于50時(shí)能穿過(guò)肝臟內(nèi)皮或淋巴傳遞到達(dá)骨子的表面特征不被肝脾和其他器官中RES攝取的機(jī)會(huì)也不一樣具疏水性表面的顆粒易優(yōu)先被肝臟攝取次脾和肺。而親水性的納米粒不易被肝和脾攝,是一種長(zhǎng)循環(huán)的給藥系統(tǒng)。許多研究證長(zhǎng)循環(huán)納米粒一般要求直徑1或小同時(shí)應(yīng)具有親水的表面以免ES清除通過(guò)接枝或嵌段共聚物的親水區(qū)和疏水區(qū)形成的殼型膠束納米粒,具有以上個(gè)重要的特征，因而能達(dá)到能夠避ES的攝取而在血液中長(zhǎng)循環(huán),終被動(dòng)靶向腫瘤部位。（）過(guò)PR應(yīng)向瘤腫瘤組織由于快速生長(zhǎng)的需求,管生成很快致新生血管外膜細(xì)胞缺膜變形，因而納米級(jí)的嵌段共聚物膠束能穿透腫瘤的毛細(xì)血管壁縫隙進(jìn)入腫瘤組,而腫瘤組織的淋巴系統(tǒng)回流不完善，造成粒子在腫瘤部位蓄積，這就是所謂EPR效（EPR,在實(shí)體瘤中是一種非常典型的現(xiàn)象。這種策略屬于被動(dòng)靶向的一,當(dāng)前的靶向制劑研究中有比較廣泛的的應(yīng)用。理論上認(rèn)載藥微粒在腫瘤組織中的分布主要取決于微粒在血液中的循環(huán)時(shí)因此長(zhǎng)循環(huán)的微粒能夠更的利E效,增加在腫瘤組織的蓄但有時(shí)并不盡然。這是因?yàn)檫@效在不同的腫瘤組織中存在差因此單純用這種策略的臨床效果并不是很理想，若能再結(jié)合腫瘤特異性靶向策略，藥物靶向腫瘤的能力則更強(qiáng)。(三）腫特性向這種靶向策略主要是利用了腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的差異性，如惡性腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)出失控性增殖、對(duì)負(fù)性生長(zhǎng)調(diào)控不敏感、血管生成、組織侵襲和轉(zhuǎn)移、凋亡逃逸等生理特征。腫瘤的主動(dòng)靶向主要就是針對(duì)腫瘤細(xì)胞表面特異的分子標(biāo)記和腫瘤組織部位的微環(huán)來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物特異性傳遞的.前，主要有以下幾種途徑實(shí)現(xiàn)腫瘤的特性靶向。．用克抗靶腫表抗原作為理想靶點(diǎn)的腫瘤抗原只應(yīng)存在于腫瘤細(xì)胞表面而不表達(dá)在正常的宿主細(xì)胞上，而且5

應(yīng)該是腫瘤細(xì)胞生存或行使功能所必需的，且不易產(chǎn)生突變。迄今已批準(zhǔn)了若干靶向腫瘤的抗體抗除了本身作靶向治療藥物還可以作為抗腫瘤藥物的靶向藥系統(tǒng)，或耦合在給藥載體上，或與藥物形成復(fù)合將抗腫瘤藥物傳送到腫瘤細(xì),再通過(guò)內(nèi)吞等方式進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，能大大增強(qiáng)療效，同時(shí)減輕細(xì)胞毒抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)?？贵w介導(dǎo)的腫瘤靶向是一種更具有特異性的靶向策,然一種單抗并不能對(duì)所有腫瘤類型具有特異性，但也有一些單抗能識(shí)別大部分腫瘤組,單抗C5。許多專家認(rèn)抗體介導(dǎo)的腫瘤靶向療法在不久的將來(lái)一定會(huì)為腫瘤的治療帶來(lái)新的希望．體導(dǎo)靶在腫瘤細(xì)胞或腫瘤相關(guān)血管表面的受體與腫瘤生長(zhǎng)增殖密切相,在一些腫瘤組織過(guò)度表達(dá)它們與特異性抗體或配體結(jié)合可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)化。種特異性的受體為腫瘤靶向治療提供了靶點(diǎn)統(tǒng)化療藥物與瘤特異性配體或抗體結(jié)合增藥物的腫瘤選擇性并減少藥物的不良反應(yīng)。目前，藥物腫瘤靶向研究中常用的受體有轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、細(xì)胞因子受體、葉酸受體、低密度脂蛋白受體素受體等[]通在給藥載體上偶聯(lián)相應(yīng)的配體或直接將配體與藥物耦合配體與受體結(jié)合后誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，從而將藥物靶向輸送到腫瘤組織。．瘤活原這種靶向方法是將藥物通過(guò)酸或酶易裂解的接頭連接在一種對(duì)腫瘤組織有特異性的分子上形的復(fù)合物是沒(méi)有活性的要當(dāng)復(fù)合物到達(dá)腫瘤部位腫特異性分子才能從復(fù)合物中裂解出釋放出有活性的藥物，造了腫瘤組織局部活性藥物濃度很高，從而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的藥系統(tǒng)論上依賴無(wú)活性的復(fù)合物與腫瘤微環(huán)境和細(xì)胞表面相互作用如腫瘤分泌的特異性的酶或比正常組織偏酸性的環(huán)境。．過(guò)瘤管統(tǒng)向瘤血管生成是實(shí)體瘤生長(zhǎng)過(guò)程中的限速步驟，血管生成時(shí)會(huì)表達(dá)一些在正常狀態(tài)下不表達(dá)或微量表達(dá)的分子標(biāo)志物αβ3β5整合素管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受）、基質(zhì)金屬蛋白酶MMP）和合素不僅是血管發(fā)生的標(biāo)志,且還在血管發(fā)生中起著重要的作用。因此通過(guò)配基靶向這些標(biāo)志分子，則能實(shí)現(xiàn)腫瘤疾病的靶向治療。通過(guò)血生機(jī)靶腫腫瘤血管生成涉及到許多血管生成刺激因子和抑制因子相互作用的平衡，是一種非常復(fù)雜的過(guò)程。這些刺激分子包括：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因(）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（）血小板源生長(zhǎng)因(和基質(zhì)金屬蛋白(MMP)等;而抑制因子有：干擾（INFβ,γ)凝血栓蛋白(thrombospondin212）MMP制劑內(nèi)抑(endostatin)和等因?yàn)橛腥绱吮姸嗟姆肿訁⑴c了血管的形,此針對(duì)腫瘤血管生成的腫瘤靶向治療將存在許多潛在的作用靶點(diǎn)。這些策略包,在腫瘤部位限制血管內(nèi)皮細(xì)胞增和移動(dòng)、增加血管生成抑制因子的表達(dá)、降低血管生成刺激因子的水平等措施。研究表明一些腫瘤血管生成時(shí)素αvβ3的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞上高表,因此高表達(dá)的vβ3可作為藥物靶向腫的靶點(diǎn)。最近，有研究者將脂質(zhì)陽(yáng)離子納米粒的脂質(zhì)分子上連接上一可以識(shí)vβ3的向頭基，發(fā)現(xiàn)載有突af基的納米?？梢宰钄鄡?nèi)皮細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)從而阻斷了多種生長(zhǎng)因子血管生成刺激作用。（）過(guò)瘤管異分標(biāo)靶腫基于血管內(nèi)皮存在分子的異質(zhì)即同組織或器官的血管壁上存在著不同的分子標(biāo)志6

物與蛋白,Pasqualini等體內(nèi)噬菌體示技術(shù)篩選靶向腫瘤血管的配—小子多肽得了與腫瘤血管特異結(jié)合的小肽多肽小分子通過(guò)識(shí)別腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體而靶向腫瘤組織。將這些小肽與給藥載體或者直接與藥物連也可以將化療藥物靶遞送到腫瘤組織。Arap等腫瘤血管導(dǎo)向肽NGR和R－與霉素結(jié)合小鼠的腫瘤模型中提高了治療效果隨后的實(shí)驗(yàn)中他們用相同導(dǎo)向肽與前凋亡小肽結(jié)合在一,種雙功能復(fù)合體可以有效內(nèi)化并通過(guò)破壞細(xì)胞的線粒體膜誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋?qū)⒋藦?fù)合肽注入小鼠血管則抑制了體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。最近的試驗(yàn)表與腫瘤壞死因α(TNF）的結(jié)合明顯提高了NF介導(dǎo)的腫瘤的消退這些結(jié)果說(shuō),利用腫瘤血管表達(dá)的特異性受體來(lái)發(fā)展靶向治療的策略是可行的.(四其他向略除以上所提及的若干被動(dòng)靶向和主動(dòng)的方法,還一些其他策略如通過(guò)物理學(xué)方式介導(dǎo)的腫瘤靶向這種靶向策略要包種類型即磁性制劑的腫瘤靶向塞靶向制劑、熱敏介導(dǎo)的靶向等。另外還有環(huán)境響應(yīng)性的靶向策略，H值感靶向膠束給藥系統(tǒng)等。基于在靶區(qū)的反常H值或溫度的物理靶向。如在腫瘤或發(fā)炎組在發(fā)炎區(qū)域伴隨有酸中毒和過(guò)高熱，這使得利用某些在較pH值較高溫度刺激響應(yīng)的藥物載體分解，釋放藥物成為可能。目H依賴型釋藥系統(tǒng)主要通過(guò)H敏材料進(jìn)行包衣的方法來(lái)實(shí)不同的p敏材料，其溶解度、衣膜厚度不同等把一定比例德國(guó)公生產(chǎn)的產(chǎn)品和EL制共聚物作包衣材料通一定厚度衣膜的控制，達(dá)到了結(jié)腸靶向的目的等證,將抗癌藥物甲氨碟呤熱敏脂質(zhì)體通過(guò)靜脈注注入移植腫瘤的大鼠靜脈其藥物在腫瘤的聚集速度正常組織的幾倍，特別在腫瘤區(qū)域外部加熱，其藥物濃度將更高。在體外磁場(chǎng)作用下的磁性靶向給藥是由藥物磁鐵粒子及骨架材料組成該藥物可在外磁場(chǎng)引導(dǎo)下通過(guò)靜脈動(dòng)脈導(dǎo)管，經(jīng)口服給藥或直接注射等途徑選擇性地到達(dá)并定位于腫瘤靶區(qū)。Widder等人較早提出磁控靶向物傳遞系統(tǒng)的概并先開(kāi)展了載藥磁微球的制備和基礎(chǔ)研究.果表明在足夠強(qiáng)的體外磁場(chǎng)引導(dǎo)磁球通過(guò)血管時(shí)可避免網(wǎng)狀皮系統(tǒng)的快速清除,擇性地到達(dá)并定位于腫瘤靶,使藥物在腫瘤組織的細(xì)胞或亞細(xì)水平上發(fā)揮藥效而對(duì)正常組織無(wú)太大影.具有高效、低毒、高滯留性的特?？傊邢蚩鼓[瘤藥物的研究和展很大程度上取決于相關(guān)研究領(lǐng)域的進(jìn),如生物化學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞及分子生物學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、藥理學(xué)及材料學(xué)。在今后，靶向治療將成為腫瘤治療的主流.使其廣泛應(yīng)用于臨床，還有以下問(wèn)題有待決載的篩選，以獲得合適的釋藥速度和良好的緩釋功能;提載體的載藥量少循環(huán)的降解,減少對(duì)正常組織的毒副作用）改善載體的表面增強(qiáng)其主動(dòng)靶向性減網(wǎng)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)它的吞噬）探尋靶向藥物在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律找血液變學(xué)指標(biāo)及其它體內(nèi)因素對(duì)微球定位、降解與緩釋的影響途;6)合適的用藥途徑，以發(fā)揮最佳的靶向效果）對(duì)腫的發(fā)病理及腫瘤部位特殊的生理生化變化仍需更透徹的了解。若以上問(wèn)題得以解,靶向藥物用于人類腫瘤治療則將更邁進(jìn)一步。第節(jié)

陽(yáng)子合在因體統(tǒng)的用目前，應(yīng)用于基因治療的載體主要有病毒載體和非病毒載體兩.病毒載體轉(zhuǎn)染效率高,但存在免疫原性高毒大、目基因容量小、靶向特異性差、制備較復(fù)雜及費(fèi)用較高等缺7

點(diǎn)因此人們愈來(lái)愈重視非病毒載體的研究。非病毒載體全性好，但存在轉(zhuǎn)染、整合效率低等缺點(diǎn)。常用的非病毒載體包括NA(nakedDNA、脂質(zhì)體載體及陽(yáng)離子多聚物載體等。與脂質(zhì)體及其它非病毒載體相陽(yáng)離子多聚物載體比較穩(wěn)結(jié)構(gòu)靈活，易調(diào)整其分子量、聚合物合成、多聚物形狀線形、星形、無(wú)規(guī)網(wǎng)狀、嵌段、接枝),可以通過(guò)引入側(cè)鏈和特異靶向性基團(tuán)來(lái)修飾多聚物骨架而調(diào)整和改善載體的性能此離子多聚物載體具有較大的發(fā)展空間,引起材料學(xué)家的廣泛關(guān)注，成為研究的熱點(diǎn)。根據(jù)多聚物的生物特性，可將陽(yáng)離子多聚物基因載體分成人工合成型和生物型。常見(jiàn)的人工合成型陽(yáng)離子多聚物型載體有多聚左旋賴氨酸poly（）PLL],多聚乙烯亞胺（，PEI)和星狀樹(shù)突體［）dendrimers］;天然生物型陽(yáng)離子多聚物基因載體主要有殼聚糖及其衍生物和明膠.一納陽(yáng)子聚基載系陽(yáng)離子聚合物結(jié)構(gòu)上的一個(gè)共同特點(diǎn)是分子內(nèi)含有許多氨,在生理p下發(fā)生質(zhì)子化，這些質(zhì)子化的氨基可以的酸基團(tuán)的負(fù)電荷之間的靜電吸附作用而發(fā)生電性中和，使DNA自裝成穩(wěn)定的多聚合物polyplexes)使DNA分由伸展結(jié)構(gòu)壓縮為體積相對(duì)較小不易被核酸酶降解DNA粒子,并可防止大的復(fù)合物在短時(shí)間沉進(jìn)而提高轉(zhuǎn)染效率。此復(fù)合物大小～500nm，帶正電荷，可與細(xì)胞表面帶負(fù)電荷的受體結(jié)合，因此能有效被細(xì)胞內(nèi)吞攝入介導(dǎo)基因轉(zhuǎn).然而陽(yáng)離子多聚PDNA復(fù)物納米微粒進(jìn)入體內(nèi)后在到靶細(xì)胞的過(guò)程中需克服許多障如調(diào)理（清抗體補(bǔ)體吞噬系統(tǒng)、胞外基質(zhì)、降解酶等。此，對(duì)陽(yáng)離子多聚/復(fù)合物納米微粒表面要接上細(xì)胞表面特異表達(dá)的受體來(lái)解決靶向性問(wèn)題，使復(fù)合物能穿越重重障安全無(wú)損到達(dá)靶細(xì)胞。運(yùn)載系統(tǒng)到達(dá)靶細(xì)胞后首遇到的胞膜其親疏性、通透情況直接影響載體進(jìn)入胞內(nèi)果通過(guò)胞吞作用進(jìn)入內(nèi)吞小泡后，則會(huì)受到內(nèi)吞小泡中酶的降解或進(jìn)入溶酶體腔室中被降為促使DNA內(nèi)吞小泡和溶酶體中釋放，可加入溶酶體抑制劑如氯喹或利用非病毒本身的特點(diǎn)如采用有側(cè)鏈的陽(yáng)離子多聚物PEI和狀樹(shù)突體等來(lái)破壞內(nèi)吞小泡膜以釋放其中的；可以利用病毒或病毒蛋白、細(xì)菌蛋白、短肽等轉(zhuǎn)對(duì)于許多非病毒介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染來(lái)說(shuō)都是一個(gè)限速步驟,以通過(guò)共價(jià)偶聯(lián)上靶向基因及富含賴氨酸和精酸的核定位信號(hào)NLS）序，便于復(fù)合物進(jìn)入核中進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，從而提高轉(zhuǎn)染效率Foster等人表皮生長(zhǎng)因子（HER2抗體多聚賴氨酸共價(jià)耦,然后用于熒蟲(chóng)酶基因表達(dá)質(zhì)粒（pRSVLuc）非價(jià)結(jié)合，發(fā)現(xiàn)其轉(zhuǎn)染效率提高186倍。Zenke等用轉(zhuǎn)移蛋白－多聚賴氨酸結(jié)合外源質(zhì)粒,通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受,功將外源基因?qū)朐煅?xì)胞。而對(duì)于聚陽(yáng)離子載體的毒性機(jī)制目前主要有兩種代表性的觀,其一認(rèn)為毒性的產(chǎn)生主要是陽(yáng)離子聚合物的正離子與細(xì)胞膜的相互作用而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生損傷或引起細(xì)胞的凝另外一種則認(rèn)為陽(yáng)離子聚合物進(jìn)入細(xì)胞后激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)導(dǎo)致的等對(duì)聚合物進(jìn)行了體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)現(xiàn)離子聚合物載體的毒性具有結(jié)構(gòu)依賴性陽(yáng)子聚合物的分子量、電荷密度、空間構(gòu)型以及陽(yáng)離子聚合物復(fù)合物的表面電位等因素有關(guān)。對(duì)于結(jié)構(gòu)相似的陽(yáng)離子聚合物，分子量和載體表面電荷的密度是影響載體毒性的關(guān)鍵因素，分子量越高，載體表面的電荷密度越大，載體的毒性越;對(duì)于結(jié)構(gòu)不同的合影響載體毒性的因素較復(fù)雜在測(cè)試了常見(jiàn)的幾種陽(yáng)離子聚合物載體的性,現(xiàn)聚乙烯亞胺和聚賴氨酸的毒性最大而聚酰胺－胺型樹(shù)狀物載體的毒性較小。亦通過(guò)轉(zhuǎn)染一組細(xì)胞比較了常見(jiàn)的陽(yáng)離子聚合,脂質(zhì)體的毒性，在研究中發(fā)現(xiàn)大部分離子聚合物載體的毒性比陽(yáng)離子脂質(zhì)體的毒性小。且陽(yáng)離子聚合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使其易于通過(guò)修飾降低毒性。8

二合型米離多物因體統(tǒng)合成型陽(yáng)離子多聚物基因載體主要分為多肽類和多聚季銨鹽類用的載體有:多聚左旋賴氨酸，多聚乙烯亞(PEI)和星狀樹(shù)突體(等.(一）介導(dǎo)的納米基因載體系統(tǒng)PEI是近年來(lái)研究最為廣泛的陽(yáng)離子多聚物非病毒基載有種形式:性和支鏈。支鏈型PEI是種高度分枝的聚合,具有強(qiáng)大的緩沖能力，能抑制晚期吞小泡的酸化并因而導(dǎo)致腫脹引起內(nèi)吞小泡膜的破裂釋放其中的載。與D通靜電作形成復(fù)合物并且新形成的復(fù)合物表面電荷與PEI的比顯著降低有于與細(xì)胞膜的融合降低載體的毒其EI縮合DNA的力取決于二者量的比例（：），合后形成的復(fù)合物粒徑一般20,個(gè)別大粒子達(dá)到2納米級(jí)的粒徑有助于實(shí)現(xiàn)載體的靶向性和穿入細(xì)胞的有效性。目前發(fā)現(xiàn)影響復(fù)合物轉(zhuǎn)染效率的主要因素PEI的氨基與DNA的磷酸基的比(）、PEI分子相對(duì)質(zhì)量、的支化度、復(fù)合物的粒徑及表面電荷密度等等研究表明支化EI的染效率N為～13。時(shí)到最大。這可能是由于復(fù)合物中大量的氨基增強(qiáng)了復(fù)合物的緩沖能力，使之更有效地從內(nèi)吞小泡中釋放而到達(dá)核內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄表達(dá)。等究發(fā)現(xiàn)隨著EI分相對(duì)質(zhì)量的增的轉(zhuǎn)染效率增,細(xì)胞毒性也增大等報(bào)道粒徑較40nm)的轉(zhuǎn)運(yùn)鐵蛋-PEI/DNA復(fù)物與粒較的復(fù)合物相比,染效率低，這可能是較小的粒徑有利于復(fù)物的降解。另,EI與靶向性配體連結(jié)有利于提高NA的轉(zhuǎn)染效乳糖化多聚乙烯亞(L-PEI)能DNA選擇性的投放干細(xì)胞，具有靶向?qū)κ荏w陽(yáng)性的H－細(xì)胞具有較高的轉(zhuǎn)染效率。（二PLL介導(dǎo)的基因納米控制統(tǒng)是一種簡(jiǎn)單的合成型多聚物。由于帶有基基,以使分子鏈帶正電,與表面帶負(fù)電荷的NA通過(guò)靜電吸附作用形成納米微粒研究表明影響復(fù)合物定性和尺寸的因素主要有溶液的pHN/PPLL的寸PLL的性程度等N小于時(shí)PLL與NA的鍵合作用依賴HN較時(shí)二者的作用與pH無(wú)PLL的分子相對(duì)質(zhì)量是影響與DNA相作用的重要因素，在較小N下，分子相對(duì)質(zhì)量越高P與DNA結(jié)合越完全,當(dāng)N12時(shí)復(fù)合物的尺寸和尺寸分布隨LL相對(duì)分子質(zhì)量的增大而增。由于外源基因進(jìn)入核內(nèi)所需要的核定信號(hào)序列中含有較多的堿性氨基酸，因此多聚賴氨酸可能參與核定位過(guò)程，而LL復(fù)合物的轉(zhuǎn)染效率比其它陽(yáng)離子多聚物基因復(fù)合物的高然而由LL較的轉(zhuǎn)染效率和較高的細(xì)胞毒性需要PLL進(jìn)改性使其成為親水性相容性并具有靶向性的高分子材料來(lái)提高它的轉(zhuǎn)染效率毒,將PLL與親水性的聚合物嵌段PEG、右旋糖苷、右旋糖苷pHPMA接。因此可以通過(guò)改變聚合物的物理化學(xué)及生物性能來(lái)調(diào)節(jié)其作為基因載體的轉(zhuǎn)運(yùn)性能。靶向化LL可將其乳糖化如在研究中發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體或乳糖化多賴氨酸包埋的重組表達(dá)質(zhì)粒經(jīng)腹腔途徑導(dǎo)入人體內(nèi)后，均以肝臟為主要分布器而糖化多聚賴氨基酸肝臟靶向?qū)胱饔脙?yōu)于脂質(zhì)體。也可以將完整EGF合成的E環(huán)段與DNA有合力的多聚賴氨酸極性化學(xué)偶聯(lián)來(lái)作D轉(zhuǎn)移載體起到靶向性作用。（三）PAMAM狀大分子介導(dǎo)的基因納米控釋系統(tǒng)樹(shù)狀大分子是一類新型納米級(jí)的合成高分,它們高度枝化的結(jié)構(gòu)和獨(dú)特的單分散特性為這類化合物帶來(lái)一系列不同尋常的性質(zhì)和行為米超微小體積可以攜帶藥物、基因等通過(guò)任何毛細(xì)血管,達(dá)靶部位并進(jìn)入組織間隙，被細(xì)胞吸因此是一種理想的9

導(dǎo)向載體.一般說(shuō)來(lái)，樹(shù)枝鏈大分子作為藥物載體的載藥方式有以下兩:(1)藥物分子可以被理捕捉到樹(shù)枝鏈大分子的內(nèi)部2)藥分子可以通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合樹(shù)枝鏈大分子的表面或者其他部位的功能基上形成樹(shù)枝鏈大分-藥物結(jié)合體。1物理捕捉法適當(dāng)設(shè)計(jì)的樹(shù)枝鏈大分子的內(nèi)部“空腔”可以被用來(lái)誘捕藥物分子從而實(shí)現(xiàn)可控釋放的可能性究明樹(shù)枝鏈大分子內(nèi)部具有捕捉小分子的能力如枝鏈大分子中可以利用樹(shù)枝鏈大分子與分子之間的各種非共價(jià)鍵化學(xué)相互作用（例如氫鍵的作用）進(jìn)物理捕捉Frechet制備出了具有疏水的內(nèi)核和連有親水基團(tuán)外殼的樹(shù)鏈大分子種樹(shù)枝鏈大分子具有單分子膠束的性質(zhì)以使多種疏水的小分子化合物溶于水溶液中枝形單分子膠束為設(shè)計(jì)新的藥物載體系統(tǒng)提供了機(jī)會(huì)樹(shù)枝形單分子膠束所特有的內(nèi)在穩(wěn)定性和所具有的包裹小分子的能力，使其有望成為性能良好的新型藥物載.．樹(shù)枝鏈大分子—藥物結(jié)合體制備樹(shù)枝鏈大分子—藥物結(jié)合體的最簡(jiǎn)單的方法是將藥物分子直接連接到樹(shù)枝鏈大分子的表面.由每個(gè)樹(shù)枝鏈大分具有多個(gè)表面功能基團(tuán)，因此每個(gè)樹(shù)枝鏈大分子可以連接多個(gè)藥物分子樹(shù)鏈大分所連接的藥物分子的數(shù)量隨著樹(shù)狀分子代數(shù)的多少和連接條件的改變而改變。研究表明不同代數(shù)的樹(shù)枝鏈大分子在相同條件下對(duì)藥物的釋放能力不同。該復(fù)合物除可在體內(nèi)或體外獲得高水平DNA轉(zhuǎn)效率，還有一系列優(yōu)特性。首復(fù)物具有很高的穩(wěn)定性和溶解性Delong等究發(fā)現(xiàn)AMAM并不改變的構(gòu)，保證復(fù)合物結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性D的活性。另外復(fù)合物在水溶液中可穩(wěn)定存在長(zhǎng)達(dá)幾周時(shí)間,且在較大的p值范圍內(nèi)和不同的緩沖液條件下穩(wěn)定存并不解離。只有采用離子清潔S十二烷基硫酸)時(shí)才能解離NA樹(shù)狀大分子復(fù)合物樹(shù)狀大分子復(fù)合物對(duì)限制性內(nèi)切酶也很穩(wěn)定，這就使在內(nèi)存活時(shí)間延長(zhǎng)。與裸露的或有的陽(yáng)離子脂質(zhì)體系統(tǒng)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染技術(shù)相,酸分義核苷酸質(zhì)粒與表達(dá)質(zhì)粒等）與PAMAM分的復(fù)合物可在體外轉(zhuǎn)染大量不同類型的真核細(xì),具有普遍的高效性。其,PAMAM樹(shù)大分子能緩沖內(nèi)吞小中p值，而且熱處理使之活化后由于除去一些分枝而靈活多變轉(zhuǎn)染效率提倍左右于們分支中含有大量氨基因此可共價(jià)偶聯(lián)一些配體并可迅速內(nèi)最后,真核細(xì)胞轉(zhuǎn)染效率的大小與復(fù)合物分子的大小、形狀、表面電荷密度pKa(狀大分子的酸性解離常數(shù))AMAM與DNA分子的電荷比等因素有關(guān)此在成PAMAM時(shí)們可以通過(guò)控制內(nèi)核分子數(shù)活化時(shí)間來(lái)調(diào)整和控制其轉(zhuǎn)移基因的特性，增DNA的染效率。除了上述三類經(jīng)典的合成多聚陽(yáng)離子載體外，近年來(lái)也報(bào)道了很多用于基因載體的新載體材料，同樣取得了很好的轉(zhuǎn)染效如im等報(bào)道人工合成的[（4氨基丁基乙醇酸）］（PAGA與DNA以荷比為∶的成，能形成自組裝生物可降解的復(fù)合物PAGA體內(nèi)降解最產(chǎn)物L(fēng)—氧化賴氨酸的染效率P復(fù)物的2倍多等報(bào)道用生物可降解兩親聚磷酸oly為鏈膽固醇為支鏈陽(yáng)離子聚合物與有紅色熒光蛋白（fluorescontprotein，RFP)形成大小為—，Zeta電為20～的米粒PCEP/作基因給藥系統(tǒng)。在體外，10

Caco細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中呈現(xiàn)很高的細(xì)胞轉(zhuǎn)染率口服管飼（gavage)觀到大鼠小腸中有很高的表等道用二甲基氨基)-乙基丙烯酸甲酯](PDMAEMA）陽(yáng)離子為載體進(jìn)行β-葡糖醛酸酶基因治療，發(fā)該載體有壓縮（condense）pDNA作用，在0細(xì)上呈現(xiàn)有效轉(zhuǎn)染作用品陽(yáng)離子脂HPofectamine轉(zhuǎn)率高30％三、納米天然生物高聚物基因載體系統(tǒng)生物高聚物如明膠和殼聚糖也屬于陽(yáng)離子復(fù)合物，是生物可降解材料，廣泛用作緩釋材料能與形大小為～的球