惡性子宮瘤放療對陰道微生物的影響,核醫(yī)學(xué)論文

惡性子宮瘤放療對陰道微生物的影響,核醫(yī)學(xué)論文摘要：放射治療〔下面簡稱放療〕被廣泛應(yīng)用于子宮惡性腫瘤的治療，在提高早期病人的生存率及晚期病人的姑息治療中具有重要作用，但其帶來的毒性反響也不容忽視，用于放療的射線殺傷腫瘤細(xì)胞的同時會對陰道等正常組織造成損害。本文就子宮惡性腫瘤放療對陰道微生物的影響進(jìn)行綜述，討論微生物改變與放射性損傷的相關(guān)性。本文關(guān)鍵詞語：放射治療;陰道微生物;子宮惡性腫瘤;陰道放射性損傷;在過去幾十年中，放療一直是癌癥患者治療的重要組成部分，適用于各期宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，約80%的宮頸癌患者在治療經(jīng)過中牽涉放療[1]。盡管放療技術(shù)進(jìn)展迅速，但對正常組織的損害仍然不可避免。一、陰道微生物簡介健康狀態(tài)下，女性陰道粘膜外表寄居著多種微生物，并隨著年齡、妊娠、藥物等生理狀態(tài)或局部環(huán)境的改變而發(fā)生變化[2-3]。Ravel等[4]分析了北美396例無異常感覺和狀態(tài)婦女的陰道菌群，發(fā)現(xiàn)不同種族的北美婦女陰道菌群可分為5個類群：CST-I〔由卷曲乳桿菌主導(dǎo)〕、CST-II〔由加氏乳桿菌主導(dǎo)〕、CST-III〔由惰性乳桿菌主導(dǎo)〕、CST-IV〔特征為低水平的乳酸桿菌屬，合并大量厭氧菌〕和CST-V〔由詹氏乳桿菌主導(dǎo)〕，每個類群所占比例在不同種族中存在差異，但所有類群中都存在產(chǎn)酸這一關(guān)鍵的生態(tài)功能。乳酸桿菌通過產(chǎn)酸殺死或抑制很多其他細(xì)菌，抑制促炎細(xì)胞因子的誘導(dǎo)，阻斷組蛋白脫乙酰酶，進(jìn)而加強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄和受損DNA修復(fù)等，維持陰道微生物群生態(tài)平衡[5-8]。若以乳酸桿菌為優(yōu)勢菌的平衡被毀壞，會增加陰道感染性疾病發(fā)生的風(fēng)險。二、放射損傷與微生物改變的關(guān)系子宮惡性腫瘤的放療中，腸道同樣會遭到影響。有研究發(fā)現(xiàn)，放療引起的腸道菌群失調(diào)會增加腸道對放射性損傷的易感性，這種失調(diào)能夠通過糞便移植來控制[9-10]。2021年進(jìn)行的一項Meta分析，研究盆腔放療中放射性腸炎引起的腹瀉，結(jié)果顯示通過口服益生菌可顯著降低腹瀉發(fā)生率[11]。益生菌是一類活性微生物的總稱，可促使恢復(fù)宿主微生物組[12]。益生菌和腸道微生物群預(yù)防輻射損傷的途徑可能是激活Toll樣受體〔TLRs)[13-14]。TLRs是由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及上皮細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞表示出的蛋白家族。TLRs辨別病原體上保守的分子形式，并在這里基礎(chǔ)上觸發(fā)信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而在先天免疫中發(fā)揮重要作用，而TLRs的配體主要為細(xì)菌的不同組分。放療前注射化合物CBLB502，一種TLR5配體，已經(jīng)被證明能夠降低小鼠和靈長類動物腸道隱泡細(xì)胞以及固有層細(xì)胞的凋亡率[15]。除此之外，細(xì)菌及其產(chǎn)物可以通過AP-1蛋白保衛(wèi)腸道上皮細(xì)胞不受輻射誘導(dǎo)凋亡[16]。由于放療中放射源的直接接觸等，陰道粘膜、結(jié)締組織、小血管遭到損傷，導(dǎo)致陰道上皮剝脫及血供減少[17]，構(gòu)成陰道結(jié)締組織的彈性纖維膠原沉積構(gòu)成纖維化[18]，隨后陰道黏膜萎縮變薄，潤滑作用下降，瘢痕、粘連構(gòu)成。以上病理改變最終會導(dǎo)致陰道枯燥、出血、縮短和狹窄等陰道放射性損傷。研究發(fā)現(xiàn)接受放療的宮頸癌患者，治療后2年內(nèi)出現(xiàn)2級陰道損傷達(dá)29%[19]。放療可能會毀壞正常的陰道菌群造成陰道感染和陰道粘連，進(jìn)一步加重陰道放射性損傷。如腸道微生物在腸道中發(fā)揮的作用一樣,陰道微生物亦可能通過激活免疫通路、調(diào)控黏膜機(jī)械屏障等機(jī)制來降低陰道放射性損傷的發(fā)生風(fēng)險。三、子宮惡性腫瘤放療對陰道微生物的影響張彩霞等[20]比照了宮頸癌術(shù)后患者放療前后的陰道微生態(tài)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，放療之后陰道內(nèi)的pH值由4.8上升到6.8，乳酸桿菌檢出率由76.98%下降到45.24%。Bai等[21]發(fā)現(xiàn)婦科惡性腫瘤患者〔包括子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、外陰癌〕，從放療前到放療結(jié)束后1～2個月、2～4個月、4～6個月、10～14個月，陰道微生物多樣性增加，主要表現(xiàn)為動彎桿菌屬、普雷沃菌屬豐度的增加；乳酸桿菌屬、加德納菌屬及消化鏈球菌屬豐度下降，即與細(xì)菌性陰道病相關(guān)的致病菌含量增加。以上研究均以為放療會降低陰道內(nèi)乳酸桿菌含量，影響陰道微生態(tài)平衡，但Gosiewski等[22]從健康女性生殖道獲得乳桿菌屬細(xì)菌分離物，在體外測試其對治療劑量的電離輻射的抗性，結(jié)論是治療劑量的輻射不會顯著影響乳桿菌。Mubangizi等[23]一項對晚期宮頸癌患者宮頸拭子的研究發(fā)現(xiàn)，放療4周后陰道的正常菌群不降反增。以上研究得出相反結(jié)論的原因可能是晚期宮頸癌放療前合并致病菌感染，正常菌群已遭毀壞，而Gosiewski等的體外研究無法代替正常陰道環(huán)境。將來需更多研究明確射線對乳酸桿菌的影響，并且針對術(shù)后放療和晚期根治性放療對陰道微生物造成的改變加以區(qū)別。放療作為子宮惡性腫瘤的一種治療手段，陰道微生物在放療經(jīng)過中可能存在變化。從腸道放射性損傷的菌群干涉治療來看，有可能減輕放射損傷。因而,將來需要更多設(shè)計完善的研究，以便更好地理解人類陰道微生物在治療結(jié)果中的潛在作用，并開發(fā)針對放療遠(yuǎn)期毒性作用的新的預(yù)防措施。以下為參考文獻(xiàn)[1]黃曼妮.宮頸癌的放射治療[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2020,29(12):883-885.[2]MendlingW.Vaginalmicrobiota[J].AdvExpMedBiol,2021,902:83-93.[3]NunnKL,ForneyLJ.Unravelingthedynamicsofthehumanvaginalmicrobiome[J].YaleJBiolMed,2021,89(3):331-337.[4]RavelJ,GajerP,AbdoZ,etal.Vaginalmicrobiomeofreproductive-agewomen[J].ProcNatlAcadSciUSA,2018,108Suppl1:4680-4687.[5]Mendes-SoaresH,SuzukiH,HickeyRJ,etal.ComparativefunctionalgenomicsofLactobacillusspp.revealspossiblemechanismsforspecializationofvaginallactobacillitotheirenvironment[J].JBacteriol,2020,196(7):1458-1470.[6]OHanlonDE,MoenchTR,ConeRA.VaginalpHandmicrobicidallacticacidwhenlactobacillidominatethemicrobiota[J].PLoSOne,2020,8(11):e80074.[7]WagnerW,CiszewskiW,KanlaKD.L-andD-lactateenhanceDNArepairandmodulatetheresistanceofcervicalcarcinomacellstoanticancerdrugsviahistonedeacetylaseinhibitionandhydroxycarboxylicacidreceptor1activation[J].CellCommunSignal,2021,13:36.[8]HaldarS,KapilA,SoodS,etal.Femalereproductivetractmicrobiomeingynecologicalhealthandproblems[J].JReprodHealthMed,2021,2Suppl2:S48-S54.[9]Gerassy-VainbergS,BlattA,Danin-PolegY,etal.Radiationinducesproinflammatorydysbiosis:transmissionofinflammatorysusceptibilitybyhostcytokineinduction[J].Gut,2021,67(1):97-107.[10]CuiM,XiaoH,LiY,etal.FaecalMicrobiotaTransplantationProtectsagainstRadiation-inducedToxicity[J].EMBOMolMed,2021,9(4):448461.[11]LiuMM,LiST,ShuY,etal.Probioticsforpreventionofradiation-induceddiarrhea:AMeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials[J].PLoSONE,2021,12(6):e0178870.[12]HillC,GuarnerF,ReidG,etal.Expertconsensusdocument:Theinternationalscientificassociationforprobioticsandprebioticsconsensusstatementonthescopeandappropriateuseofthetermprobiotic[J].NatRevGastroenterolHepatol,2020,11(8):506-514.[13]陳茂勝．腸道菌群通過TLRs減輕電離輻射誘發(fā)DNA損傷的機(jī)制研究[D].合肥:安徽醫(yī)科大學(xué),2020.[14]CiorbaMA,RiehlTE,RaoMS,etal.LactobacillusprobioticprotectsintestinalepitheliumfromradiationinjuryinaTLR-2/cyclooxygenase-2-dependentmanner[J].Gut,2020,61(6):829-38.[15]BurdelyaLG,KrivokrysenkoVI,TallantTC,etal.Anagonistoftoll-likereceptor5hasradioprotectiveactivityinmouseandprimatemodels[J].Science,2008,320(5873):226230.[16]QuF,XiangZ,ZhangY,eta1.Anovelp38MAPKindentifiedfromCrassostreahongkongensisanditsinvolvementinhostresponsetoimmunechallenges[J].MolImmunol,2021,79:113-124.[17]KatzA,NjugunaE,RakowskyE,etal.Earlydevelopmentofvaginalshorteningduringradiationtherapyforendometrialorcervicalcancer[J].IntJGynecolCancer,2001,11(3):234-235.[18]HofsjoA,Bohm-StarkeN,BlomgrenB,etal.Radiotherapyinducedvaginalfibrosisincervicalcancersurvivors[J].ActaOncol,2021,56(5):661-666.[19]KirchheinerK,NoutRA,TanderupK,etaL.Manifestationpatternofearly-1atevaginalmorbidityafterdeftnitiveradiation(chemo)therapyandimageguidedadaptivebrachytherapyforlocallyadvancedcervicalcancer:ananalysisfromtheEMBRACEstudy[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,2020,89(1):88-95.[20]張彩霞,茍占彪,車團(tuán)結(jié),等.宮頸癌患者放療前后乳酸菌的變化及藥敏分析[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué),2021,22(8):1004-1006.[21]BaiJ,JhaneyI,DanielG,etal.PilotStudyofVaginalMicrobiomeU