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中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Centralnervoussystemdrugs

2021/5/71第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)是人體神經(jīng)系統(tǒng)最主要的部分包括腦和脊髓主要功能:傳遞、儲存、加工信息,產(chǎn)生各種生理活動,支配、控制人的全部行為。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),對中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動起到抑制或興奮作用,用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。2021/5/72第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics1抗癲癇藥物antiepileptics2抗精神病藥antipsychotics3抗抑郁藥

antidepressants4鎮(zhèn)痛藥

analgesics5中樞興奮藥

centralstimulants62021/5/73睡眠的作用失眠的危害失眠怎么辦?第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics2021/5/74作用:鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮特點:不同劑量產(chǎn)生不同作用鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量麻醉、抗癲癇過量死亡第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics2021/5/75第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics1、巴比妥類(20世紀(jì)初)-----異戊巴比妥

2、苯二氮卓類(20世紀(jì)60年代)-----地西泮

3、新型鎮(zhèn)靜催眠藥(20世紀(jì)90年代)-----唑吡坦按結(jié)構(gòu)分類:2021/5/76第一節(jié)主要學(xué)習(xí)內(nèi)容異戊巴比妥地西泮結(jié)構(gòu)命名發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)作用機制代謝方式構(gòu)效關(guān)系合成2021/5/77一、結(jié)構(gòu)與命名異戊巴比妥(amobarbital)第一節(jié)巴比妥酸(丙二酰脲)巴比妥類藥物5,5-雙取代化學(xué)名:5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮額外氫(標(biāo)氫)表示方法:由定位號和H,加上圓括號組成,緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號的后面。與加氫相區(qū)別2021/5/78二、理化性質(zhì)1、弱酸性溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液通過成Na鹽增加水溶性,可制成注射劑鈉鹽水溶液呈堿性,勿與酸性藥物配伍使用第一節(jié)異戊巴比妥(amobarbital)內(nèi)酰胺內(nèi)酰亞胺醇2021/5/792、水解性:酰脲結(jié)構(gòu)易水解,其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣.水解速度與溫度、pH有關(guān)

:10%溶液于35℃貯存時,在一個月內(nèi)分解達(dá)22%如于1℃貯存,二個月基本無變化pH↑,水解↑第一節(jié)異戊巴比妥(amobarbital)2021/5/7109、人的價值,在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣,抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:06:47PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心,不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望,作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么,說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義,不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰,也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/7113、與重金屬(銅、銀等)形成鹽-----可用于鑒別a.吡啶硫酸銅反應(yīng):巴比妥類藥物與吡啶-硫酸銅試液反應(yīng),顯紫色。含硫巴比妥反應(yīng)后顯綠色。第一節(jié)異戊巴比妥(amobarbital)2021/5/712第一節(jié)b.

銀鹽反應(yīng)在碳酸鈉溶液中加入硝酸銀,生成銀鹽沉淀異戊巴比妥(amobarbital)2021/5/713第一節(jié)異戊巴比妥(amobarbital)三、作用機制作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程--通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能--使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠及抗驚厥作用。2021/5/714代謝部位:肝臟代謝途徑:5位取代基的氧化、環(huán)丙酰脲環(huán)的水解第一節(jié)異戊巴比妥(amobarbital)四、藥物代謝可從腎臟消除,對肝、腎功能不全者禁用。2021/5/715第一節(jié)異戊巴比妥(amobarbital)五、構(gòu)效關(guān)系作用的強弱和快慢作用時間長短解離度5,5-取代基的代謝難易脂水分配系數(shù)lgP結(jié)構(gòu)非特異性藥物2021/5/716體內(nèi)解離度:在生理pH7.4的條件下,弱酸類藥物發(fā)揮作用應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度分子形式透過生物膜第一節(jié)解離度與藥效的關(guān)系2021/5/717幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障進入腦內(nèi)的藥量極微無鎮(zhèn)靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02

苯巴比妥7.4050海索比妥8.490.91第一節(jié)解離度與藥效的關(guān)系可進入中樞產(chǎn)生活性海索比妥作用比苯巴比妥快2021/5/718什么是脂水分配系數(shù)?脂溶性和水溶性的相對大小化合物在互不混溶的生物相(常用正辛醇)和水相中分配平衡后P=C生物相/C水相第一節(jié)脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系2021/5/719脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系:水溶性利于在體液中轉(zhuǎn)運脂溶性利于透過細(xì)胞膜保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運,又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位應(yīng)有合適的的脂水分配系數(shù)

第一節(jié)脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系2021/5/7201)R、R1總碳數(shù)以4-8為最好碳數(shù)超過8則產(chǎn)生驚厥作用2)

R2=甲基,可降低酸性和增加脂溶性若在兩個氮原子上都引入甲基,則產(chǎn)生驚厥作用3)將C-2上的氧以硫代替,脂溶性增加,起效快第一節(jié)脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系2021/5/721易氧化藥物作用時間短不易氧化藥物作用時間長長效中效短效超短效第一節(jié)5,5-取代基代謝難易與藥效的關(guān)系飽和直鏈烷烴或苯環(huán),不易被代謝氧化,難以通過腎臟排除,藥效長;支鏈烷烴或不飽和烴基,氧化代謝容易,藥效短。2021/5/722常見的巴比妥類藥物分類藥物名稱pKaR1R2R3X長效巴比妥7.8C2H5-C2H5-HO長效苯巴比妥7.4C2H5-C6H5HO中效異戊巴比妥7.9C2H5-Me2CHCH2CH2-HO中效環(huán)己巴比妥7.5C2H5-HO短效戊巴比妥8.0C2H5-HO短效司可巴比妥7.9CH2=CHCH2-HO超短效海索比妥8.4C2H5-CH3O超短效硫噴妥7.6C2H5-HS2021/5/723第一節(jié)構(gòu)效關(guān)系R(R1)=H:無活性R,R1總碳數(shù):4~8直鏈烴或芳烴:長效支鏈烴或不飽和烴:短效甲基取代,起效快S替代,起效快2021/5/724以丙二酸二乙酯為原料第一節(jié)異戊巴比妥(amobarbital)六、合成方法2021/5/725臨床應(yīng)用:鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮缺點:成癮性、耐受性、安全范圍自2001-04-09起,法國暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥苯巴比妥對癲癇的治療,無爭議使用受限第一節(jié)異戊巴比妥(amobarbital)2021/5/726第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics1、巴比妥類(20世紀(jì)初)-----異戊巴比妥

2、苯并二氮雜卓類(20世紀(jì)60年代)-----地西泮

3、新型鎮(zhèn)靜催眠藥(20世紀(jì)90年代)-----吡唑坦按結(jié)構(gòu)分類:2021/5/727一、發(fā)現(xiàn)地西泮(diazepam)第一節(jié)氯氮唑(利眠寧)臨床上第一個治療神經(jīng)官能癥-如緊張、焦慮和失眠的藥物不良反應(yīng)比巴比妥類藥物少;安全范圍大。地西泮(安定)現(xiàn)已廣泛用作催眠藥控制癲癇持續(xù)狀態(tài)較好的藥物2021/5/728二、結(jié)構(gòu)與命名地西泮(diazepam)第一節(jié)安定1,4-苯并二氮雜卓化學(xué)名:1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮2021/5/729遇酸(或堿液)受熱易被水解三、理化性質(zhì)----水解開環(huán)地西泮(diazepam)第一節(jié)可逆性開環(huán)酸性:開環(huán)堿/中性:閉環(huán)如:在胃酸作用下,4,5開環(huán);進入堿性腸道,又閉環(huán)。4,5開環(huán),不影響生物利用度2021/5/730如何通過結(jié)構(gòu)修飾增加1,2位的水解穩(wěn)定性?在7位和2’位有強的吸電子基團存在時,水解反應(yīng)幾乎都在4,5位上進行。在苯二氮卓環(huán)1,2位上并合五元含氮雜環(huán),如三唑環(huán),增加了對代謝的穩(wěn)定性,并可提高其與受體的親和力。地西泮(diazepam)第一節(jié)R1R2NamesHH艾司唑侖EstazolamCH3H阿普唑侖AlprazolamCH3Cl三唑侖Triazolam【三唑侖】別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥,強力的安眠鎮(zhèn)定用藥,致眠效果是安定的五十至一百倍,每次用藥0.25mg~0.5mg,可以伴隨酒精類共同服用,致眠效果大概持續(xù)六個小時以上。無任何味道,壓碎后溶于水中,飲料里,或食品中,(咖啡除外)4片即可,十分鐘起效。2021/5/731

在4,5位并入四氫噁唑環(huán),可使作用增強。R1R2R3R4NamesHFBrH鹵沙唑侖HaloxazolamHClClH氯噁唑侖CloxazolamCH3ClClH美沙唑侖MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑侖Flutazolam地西泮(diazepam)第一節(jié)2021/5/732苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型母環(huán):1,4苯并二氮雜卓第一節(jié)2021/5/733四、藥物代謝地西泮(diazepam)第一節(jié)代謝部位----肝臟催眠作用較弱,副作用小,半衰期短,適宜于老年人和肝腎功能不良者使用2021/5/734七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性必需結(jié)構(gòu)引入吸電子取代基,能顯著增強活性,減少1,2開環(huán)五、構(gòu)效關(guān)系地西泮(diazepam)第一節(jié)引入甲基可增強活性,代謝脫去后,活性保留雜環(huán)稠和,活性保持被羥基取代,活性稍下降而毒性降低。并入四氫噁唑環(huán),活性增強2021/5/735作用靶點:中樞的苯二氮卓受體發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用,主要用于治療神經(jīng)官能癥較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用,安全范圍大目前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物六、藥物作用地西泮(diazepam)第一節(jié)2021/5/736七、合成方法地西泮(diazepam)第一節(jié)3-苯-5-氯嗯呢2021/5/737第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics1、巴比妥類(20世紀(jì)初)-----異戊巴比妥

2、苯并二氮雜卓類(20世紀(jì)60年代)-----地西泮

3、新型鎮(zhèn)靜催眠藥(20世紀(jì)90年代)-----唑吡坦按結(jié)構(gòu)分類:2021/5/738第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥常用酒石酸鹽第一節(jié)吡唑坦zolpidem2021/5/739選擇性地與苯二氮卓ω1受體亞型結(jié)合與ω2、ω3受體亞型親和力很差具較強的鎮(zhèn)靜、催眠作用,劑量小,時間短對呼吸系統(tǒng)無抑制作用抗驚厥和肌肉松弛作用較弱在正常治療周期內(nèi),極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性第一節(jié)唑吡坦zolpidem作用靶點作用特點目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥

2021/5/740學(xué)習(xí)要求熟悉鎮(zhèn)靜催眠藥的結(jié)構(gòu)類型。掌握藥物:異戊巴比妥(化學(xué)名,合成)地西泮熟悉藥物:奧沙西泮三唑侖唑吡坦

熟悉巴比妥類藥物和苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系2021/5/741第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics1抗癲癇藥物antiepileptics2抗精神病藥antipsychotics3抗抑郁藥

antidepressants4鎮(zhèn)痛藥

analgesics5中樞興奮藥

centralstimulants62021/5/742病因第二節(jié)抗癲癇藥物antiepileptics大腦功能失調(diào)綜合癥由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高產(chǎn)生陣發(fā)性放電并向周圍擴散特點突然性短暫性反復(fù)性類型大發(fā)作小發(fā)作精神運動性發(fā)作局限性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)2021/5/743第二節(jié)抗癲癇藥物antiepileptics作用抑制大腦神經(jīng)的興奮性,防止和控制癲癇的發(fā)作。結(jié)構(gòu)分類(一)巴比妥類及其同型物(二)乙內(nèi)酰脲類、噁唑烷酮類、丁二酰亞胺類(三)苯二氮卓類(四)二苯并氮雜卓類(五)其他類2021/5/744第二節(jié)巴比妥類及其同型物2021/5/745第二節(jié)乙內(nèi)酰脲類、噁唑烷酮類、丁二酰亞胺類控制癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作,鎮(zhèn)靜作用小。應(yīng)用于小發(fā)作毒副作用較大對小發(fā)作和其他類型有效,對大發(fā)作無效2021/5/746通式2021/5/747化學(xué)名:5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽第二節(jié)苯妥英鈉(sodiumphenytoin)結(jié)構(gòu)與命名2021/5/748第二節(jié)苯妥英鈉(sodiumphenytoin)理化性質(zhì)1.吸濕性和堿性鈉鹽具有吸濕性空氣中易吸收CO2,析出苯妥英,須密封保存。2021/5/749第二節(jié)苯妥英鈉(sodiumphenytoin)理化性質(zhì)

與堿加熱,分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸,最后生成二苯基氨基乙酸,并釋放出氨。(可供鑒別)2.水解性(環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu))2021/5/750第二節(jié)苯妥英鈉(sodiumphenytoin)理化性質(zhì)3.與重金屬成鹽----鑒別反應(yīng)加硝酸銀試液,產(chǎn)生白色銀鹽沉淀不溶于氨溶液中巴比妥類產(chǎn)生銀鹽溶于氨溶液---區(qū)別與吡啶硫酸銅溶液作用生成藍(lán)色絡(luò)鹽巴比妥類產(chǎn)生紫色絡(luò)鹽---區(qū)別2021/5/751主要被肝微粒體酶代謝主要代謝產(chǎn)物無活性的5-(4-羥苯)-5-苯乙內(nèi)酰脲約20%以原形由尿排出具有“飽和代謝動力學(xué)”的特點如果用量過大或短時內(nèi)反復(fù)用藥,可使代謝酶飽和,代謝將顯著減慢,并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)須進行血藥濃度檢測第二節(jié)苯妥英鈉(sodiumphenytoin)體內(nèi)代謝2021/5/752

治療癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥但對小發(fā)作無效。第二節(jié)苯妥英鈉(sodiumphenytoin)作用2021/5/753第二節(jié)苯二氮卓類2021/5/7542個苯環(huán)與氮雜卓環(huán)并合而成,兩個苯環(huán)通過中間環(huán)上的烯鍵構(gòu)成一個大共軛體系。具有尿素的結(jié)構(gòu)第二節(jié)二苯并氮卓類----卡馬西平carbamazepine結(jié)構(gòu)特點abcdefg12345化學(xué)名:5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺2021/5/755第二節(jié)二苯并氮卓類----卡馬西平carbamazepine理化性質(zhì)在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定片劑在潮濕環(huán)境中保存時,藥效降至原來的1/3可能是由于生成二水合物使片劑硬化,導(dǎo)致溶解和吸收差所致長時間光照,固體表面由白變橙黃色----避光保存2021/5/756用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局限性發(fā)作

第二節(jié)二苯并氮卓類----卡馬西平carbamazepine作用相關(guān)藥物10位引入羰基,得到奧卡西平奧卡西平的耐受性更好2021/5/757第二節(jié)鹵加比halogabideγ-氨基丁酰胺二苯甲酮2021/5/758第二節(jié)廣譜抗驚厥藥能抑制γ-氨基丁酸(GABA)的代謝,提高腦內(nèi)的GABA濃度,抑制癲癇性沖動的擴散,發(fā)揮抗癲癇作用是GABA的環(huán)狀衍生物,脂溶性高,容易通過血腦屏障。與其他抗癲癇藥物合用不影響相互的血藥濃度,治療成人的癲癇部分性發(fā)作。是5-苯基-1,2,4-三嗪衍生物,是一種新型的抗癲癇藥,能有效地抑制腦內(nèi)興奮性遞質(zhì)的釋放,對局部和全身發(fā)作都有效。2021/5/759第二節(jié)學(xué)習(xí)要求熟悉抗癲癇藥物的結(jié)構(gòu)類型。掌握藥物:苯妥英鈉熟悉藥物:卡馬西平(化學(xué)名)了解藥物:鹵加比2021/5/760額外氫的標(biāo)明方法當(dāng)兩個或兩個以上具有最大數(shù)目非累積雙鍵的異構(gòu)稠合母環(huán)可使用同一名稱,而此名稱又可以用標(biāo)出一個或數(shù)個H原子(即額外氫)在式中所占位置的方法予以肯定時,則可以在名稱中注上一個位碼,位碼后附上斜體大寫H來標(biāo)明額外氫,從而命名各異構(gòu)體。2021/5/761稠環(huán)烴加氫化合物的命名1.部分不是芳香烴的稠環(huán)烴,可以看作是芳香環(huán)烴的加氫物來命名,并在名稱前面標(biāo)出氫化的位次,必要時標(biāo)記出幾氫化,即若干氫化某芳烴。當(dāng)有選擇余地時,則將加氫原子給以盡可能低的編號。2.完全飽和的稠環(huán)烴,命名方法與部分飽和稠環(huán)烴相同。即當(dāng)芳香母核已有特定名稱,就可以在芳香母核名稱前加若干“氫化”而完成命名。2021/5/762口訣鎮(zhèn)靜催眠藥

鎮(zhèn)靜催眠巴比妥,苯二氮卓類安定;

抗驚抗癲抗焦慮,中樞肌松地西泮。

劑量不同效有異,過量中毒快搶救,

洗胃補液又給氧,堿化尿液促排泄。

抗癲癇藥的選用

癲癇小發(fā)作,首選乙琥胺;

局限發(fā)作大發(fā)作,苯妥英鈉魯米那;

卡馬西平精神性,持續(xù)狀態(tài)用安定;

慢加劑量停藥漸,堅持用藥防驟停2021/5/763習(xí)題1異戊巴比妥的結(jié)構(gòu)式為_____________,在臨床上主要用作_____________。2.鎮(zhèn)靜催眠藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同,可分為_____類_____類和其他類型。3.巴比妥酸5位碳上的兩個氫原子分別被乙基和異戊基取代后,此藥物名稱是

。4.苯妥英鈉與吡啶硫酸銅試液反應(yīng)顯_______色。5.巴比妥類藥物分子結(jié)構(gòu)中含有_________,可與銅鹽發(fā)生顏色反應(yīng)。2021/5/764習(xí)題1.從異戊巴比妥的結(jié)構(gòu),可認(rèn)為它是()。A.弱酸性的B.中性C.強堿性的D.兩性E.弱堿性的2.苯巴比妥的化學(xué)名是()。A.5-乙基-6-苯基-2,4,6-嘧啶三酮B.7-氯-5-甲基-1-甲酰胺C.5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮D.4-氯-5-甲基-1-哌嗪乙醇E.5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽

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