藥物性肝損傷的機(jī)制參考范本

精品精品感謝下載載感謝下載載藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制造成藥物性肝病的機(jī)制基本上可分為： 內(nèi)源性肝毒性（可預(yù)測(cè)性肝毒劑）特異質(zhì)性反應(yīng)（非預(yù)測(cè)性肝毒劑）二類。近年來由于對(duì)新藥篩選有嚴(yán)格的要求，由于可預(yù)測(cè)性肝毒劑很少能通過臨床的試驗(yàn)， 因而臨床上的藥物性肝病絕大多數(shù)是非預(yù)測(cè)性肝毒藥物所引起的， 僅有少數(shù)服藥者出現(xiàn)不良反應(yīng)， 沒有明顯的量關(guān)系，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中常不易復(fù)制。這類藥物性肝病的機(jī)制又進(jìn)一步分為代謝異常和過敏反應(yīng)二種。近年來對(duì)藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制已有相當(dāng)深入的了解， 但與完全明了還有定的差距?，F(xiàn)概述幾種重要的機(jī)制。一、毒性代謝產(chǎn)物的作用某些藥物在肝內(nèi)經(jīng)過細(xì)胞色素 P450藥酶作用，代謝轉(zhuǎn)化為一些毒性產(chǎn)物，如親電子基、自由基和氧基，與大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、核酸共價(jià)結(jié)合或造成細(xì)胞質(zhì)膜的脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死親電子基： 藥物被P450氧化產(chǎn)生的親電子基與肝細(xì)胞的大分子蛋白質(zhì)的巰基 （半胱氨酸）部位共價(jià)結(jié)合。谷胱甘肽則為內(nèi)源性解毒劑，如毒性代謝物產(chǎn)生超過了肝內(nèi)谷胱甘肽含量的閾值， 就會(huì)造成肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。 在正常情況下，絕大部分的乙酰氨基酚與葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合而解毒，但也有一部分在21和的作用下，轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物 NAPQ1。在服用治療劑量時(shí)， NAPQ1 在細(xì)胞內(nèi)與GSH結(jié)合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用過量，可耗竭肝細(xì)胞內(nèi)的GSH，NAPQ1 便與肝細(xì)胞的大分子結(jié)合，造成肝細(xì)胞壞死。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，如先用藥酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥或 3-甲膽蒽）處理，可顯著增加肝壞死的程度。若及時(shí)用谷胱甘肽前體乙酰半胱氨酸或硫乙胺治療， 可使肝壞死減輕。一個(gè)例子是溴苯在肝內(nèi)經(jīng)環(huán)氧化作用形成 3環(huán)氧化合物，可被谷胱甘肽結(jié)合解毒，如產(chǎn)生過多則與大分子結(jié)合，造成肝細(xì)胞死亡。自由基：藥物經(jīng)P450氧化或還原后形成帶有不成對(duì)電子的代替物， 即自基造成細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的不飽和脂肪酸過氧化， 從而改變膜的流動(dòng)性與通透性，使膜的Ca2+-ATP 酶失活，胞質(zhì)內(nèi) Ca2+濃度增高，破壞細(xì)胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能團(tuán)受損，核酸轉(zhuǎn)化和突變，使肝細(xì)胞死亡。典型的例子是鹵素化合物，如甲氯化碳和氟烷。四氯化碳能先后影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和溶酶體等細(xì)胞器。由于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷，蛋白質(zhì)合成被抑制，甘油三酯與蛋白質(zhì)結(jié)合成脂蛋白的過程受阻， 使肝脂肪積聚，造成脂肪變性。線粒體的損害，使脂肪代謝降低，能量產(chǎn)生減少，也促進(jìn)了脂肪變性。四氯化碳被細(xì)胞色素 P450分解，形成自由基團(tuán)（CCL3），作用于脂肪酸的雙鍵，產(chǎn)生過氧化作用，破壞肝細(xì)胞膜、線粒體和溶酶體，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。低蛋白飲食抑制藥酶活力， 使四氯化碳分解減少，因此可減低其毒性。反之，苯巴比妥和 DDT誘導(dǎo)藥酶，促進(jìn)四氯化碳分解，從而增加其對(duì)肝臟的毒性。氟烷（溴氯三氟乙烷）在肝內(nèi)通過還原反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為氯二氟乙烯（ CDF）氯三氟乙烯（和無機(jī)氟化合物。在低氧條件下，可誘導(dǎo)此還原轉(zhuǎn)化過程的酶系，使其代謝增快。CDF和CTF均為含自由基或負(fù)碳離子（碳自由基）的中間代謝物，能與大分子結(jié)合并使膜脂質(zhì)過氧化，造成肝壞死。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，在低氧條件下（14%O2），給大鼠吸入氟烷可造成與在人類相似的肝壞死。如在高氧條件下（100%）病人易發(fā)生肝壞死。氧基：某些藥物在氧化還原循環(huán)中形成的氧基 （也稱氧自由基）也具有肝性。例如：硝呋妥因（呋喃坦啶）和阿霉素的代謝物能接受一個(gè)不成對(duì)的電子，形成自由基，后者與氧作用產(chǎn)生一個(gè)超氧陰離子（ O2-），造成脂質(zhì)過氧化和巰基氧化。肝細(xì)胞壞死的最終共同通道： 由于親電子基、自由基或氧基的毒性作用，壞膜的完整性和膜的 Ca2+-ATP 酶系，使細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境 Ca2+的穩(wěn)態(tài)破壞，最終造成肝細(xì)胞死亡。另一方面，其代謝產(chǎn)物也可與肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)結(jié)合， 形成新抗原，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。毒性代謝產(chǎn)物與肝細(xì)胞的大分子結(jié)合： 異煙肼在肝內(nèi)經(jīng)過乙?；?，分解異煙酸和乙酰肼，后者與肝細(xì)胞內(nèi)大分子共價(jià)結(jié)合造成肝細(xì)胞壞死。苯巴比妥、利福平等藥酶誘導(dǎo)劑，增加乙酰肼的產(chǎn)生，從而增加異煙肼對(duì)肝臟的毒性。 使用藥酶抑制劑 （如對(duì)氨基水楊酸）時(shí)，則藥物性肝病的發(fā)生率降低。根據(jù)人體對(duì)異煙肼的代謝快慢，可分成快滅活（快乙?；┖吐郎缁?（慢乙?；﹥深惾巳?，由常染色體隱性基因決定?？鞙缁钫弋a(chǎn)生較多的乙酰肼， 異煙肼所致的肝害主要發(fā)生在此類人群中。國人以慢滅活人群為多，因此異煙肼肝損害不如外國多見。二、藥源性膽汁淤積的機(jī)制肝內(nèi)膽汁淤積是由于膽汁流障礙，膽汁不能正常地流入膽管而引起的一系列病理和臨床表現(xiàn)。膽汁主要在肝細(xì)胞形成，排入毛細(xì)膽管，再進(jìn)入葉間膽管、膽管、總膽管。藥物所致的淤膽主要是在肝細(xì)胞水平的膽汁流障礙。 肝細(xì)胞是一種高度極化的上皮細(xì)胞，它的基側(cè)膜面向肝竇，頂端膜形成毛細(xì)膽管腔，在基側(cè)面與毛細(xì)膽管膜交界處有一種特殊裝置， 稱為緊密連接，將細(xì)胞旁間隙封閉，毛細(xì)胞膽管與肝竇隔開，阻止膽汁流入血液。肝細(xì)胞水平膽汁流形成的過程包括：①將血液內(nèi)的膽汁酸、膽紅素、卵磷脂等有機(jī)物質(zhì)從肝竇攝入肝細(xì)胞；②以上物質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)；③膽汁通過毛細(xì)膽管排出。這些步驟的障礙，可造成肝內(nèi)淤膽。膽汁流的原始動(dòng)力，是將膽汁內(nèi)的成分從肝竇攝取通過基側(cè)膜進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，這個(gè)過程往往與膽汁酸的分泌密切相關(guān)， 稱為膽汁流依賴膽汁酸的機(jī)制， 個(gè)機(jī)制有賴于肝細(xì)胞基側(cè)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)體（ transporter ），包括依賴鈉的牛磺膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（NTCP）和不依賴鈉的轉(zhuǎn)運(yùn)體（OATP），以及產(chǎn)生ATP的鈉泵，共同作用，將血液內(nèi)的膽汁酸輸入到肝細(xì)胞內(nèi)， 同時(shí)也將電解質(zhì)和水分一起帶入， 后通過細(xì)胞質(zhì)內(nèi)通過被動(dòng)彌散或微泡轉(zhuǎn)運(yùn)至毛細(xì)膽管附近。 膽汁形成的另一種機(jī)制稱為不依賴膽汁酸的機(jī)制，它主要依賴 GSH和電解質(zhì)的分泌而進(jìn)行。毛細(xì)膽管水平的膽汁形成也需要多種轉(zhuǎn)運(yùn)體，包括依賴 ATP的單價(jià)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（cBAT）和多價(jià)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（MRP2）。毛細(xì)膽管膜上的多耐藥基因產(chǎn)物（MDR1 和MDR3）分泌兼極性陽離子藥物和磷脂。由于膽汁是通過毛細(xì)膽管膜分泌的，所以該膜的流通性和完整性的受損， 在膽汁淤積發(fā)生機(jī)制中也起重作用。三、藥物性肝病免疫機(jī)制藥物或其代謝物與肝特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原， 經(jīng)巨噬細(xì)胞加工后，被免活性細(xì)胞識(shí)別，導(dǎo)致過敏變態(tài)反應(yīng)。肝細(xì)胞的損害可能由于 T殺傷細(xì)胞或抗體依賴的K細(xì)胞（ADCC反應(yīng)）攻擊所致。如有多量免疫復(fù)合物在肝組織沉著，可能造成重癥肝炎。肝外的變態(tài)反應(yīng)如關(guān)節(jié)炎、皮疹、腎炎等，往往是由于循環(huán)內(nèi)免疫復(fù)合物在局部的沉著。某些藥物引起的慢性活動(dòng)性肝炎，是典型的免疫反應(yīng)，可在周圍血內(nèi)測(cè)到多種自身抗體。氟烷類麻醉劑：氟烷及異氟醚、恩氟醚等吸入麻醉劑，均可引起藥物性肝損害以氟烷發(fā)生肝損害的幾率較高。 氟烷在CYP2E1作用下，產(chǎn)生代謝物三氟乙酰氯化物（CF3COC1），后者與肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的半抗原（含賴氫酸殘基的ε -基多肽）結(jié)合，形成新的抗原，從而激起免疫反應(yīng)。從氟烷性肝病病人血清中分離到的抗體可以與多種肝內(nèi)抗原作用， 最主要的是作用于 CYP2E1此種抗原在細(xì)胞膜表達(dá)，與相應(yīng)的抗體或免疫的 T細(xì)胞結(jié)合，造成肝細(xì)胞損傷。其他的氟烷類麻醉劑如蒽氟烷、異氟烷、七氟烷、地氟烷等，由于在肝內(nèi)代謝較少，因此較少發(fā)生肝損傷。另外一些藥物，如排尿酸藥、利尿劑、替尼酸等引起的肝損傷時(shí)，血液中可測(cè)到針對(duì) CYP2C9的抗體，可能通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用 （AD-CC使肝細(xì)胞壞死。替尼酸（tienilic acid）：本品為排尿酸利尿劑，最早應(yīng)用于法國，因發(fā)現(xiàn)有肝、腎毒性，在美國限制應(yīng)用。約 1/800 的服藥者，可發(fā)現(xiàn)肝損害，在血清中可測(cè)出抗肝、腎微粒體抗體（抗 -LKM2 抗體）。用免疫印跡和免疫沉淀法，此抗體與肝微粒體的 P-4508（亦稱P450MP 兒起反應(yīng)。此P450MP 是作用甲基苯乙妥英苯環(huán)的羥化。在替尼酸引起肝病患者的血清中， 可測(cè)到針對(duì)此新原的抗體，肝損害可能是 ADCC的作用。藥物在肝臟內(nèi)的代謝一、藥物在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化肝臟在藥物（或外源性毒物）的代謝和處置中起著十分重要的作用， 大多藥物和毒物在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用而排出體外。 肝臟的病理狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)的代謝過程，從而影響藥物的療效和不良反應(yīng)。 另一方面，藥物的代謝過程中的產(chǎn)物，可以造成肝損害。藥物在肝內(nèi)所進(jìn)行的生物轉(zhuǎn)化過程， 可分為兩個(gè)階段：①氧化、還原和水解反應(yīng)；②結(jié)合作用。（一）第一相反應(yīng)多數(shù)藥物的第一相反應(yīng)在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) （微粒體）處進(jìn)行。此系由一組藥酶 （又稱混合功能氧化酶系）所催化的各種類型的氧化作用，使非極性脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基因（如羥基），從而增加其水溶性。有時(shí)羥化后形成的不穩(wěn)定產(chǎn)物還可進(jìn)一步分解， 脫去原來的烷基或氨基等。其反應(yīng)可概括下D+A→DANADPH+DA+H+ →DAH2+NADP-DAH2+O2+HADPH →A+DOH+H2O+NADP-（注：D=藥物；A=細(xì)胞色素P450）藥酶是光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一組混合功能氧化酶系，其中最重要的是細(xì)胞色素P450，其他有關(guān)的酶和輔酶包括： NADPH 細(xì)胞色素P450還原酶、細(xì)胞色素b5、磷脂酰膽堿和NADPH 等。細(xì)胞色素 P450（以下簡稱P450）是一種鐵卟啉蛋白，能進(jìn)行氧化和還原。當(dāng)外源性化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入肝細(xì)胞后， 即在光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上與氧化型P450結(jié)合，形成一種復(fù)合物，再在NADPH 細(xì)胞色素P450還原作用下，被NADPH 所提供的電子還原，并形成還原型復(fù)合物。后者與分子氧（O2作用產(chǎn)生含氧復(fù)合物，并接受NADPH 所提供的電子，與O2形成H2O同時(shí)藥物（或毒物）被氧化成為氧化產(chǎn)物。細(xì)胞色素P450：藥物代謝的第一相反應(yīng)，主要在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）進(jìn)行，此過程系由一組混合功能氧化酶系（又稱藥酶）所催化促進(jìn)，其中最重要的是P450和有關(guān)的輔酶類。P450鐵的血紅素蛋白和黃素蛋白，后者能從NADPH 將電子轉(zhuǎn)移至P450底物復(fù)合體。藥物與P450結(jié)合位點(diǎn)與血紅素分子非常接近， 有利于電子的轉(zhuǎn)移。藥物與氧化型P450結(jié)合，此時(shí)血紅素的鐵為三價(jià)鐵（ Fe3+），通過NADPH 還原酶的作用，將NADPH 的電子轉(zhuǎn)移給P450，使其還原，血紅素鐵成二價(jià)（ Fe2+）。還原型的P450藥物復(fù)合物與氧分子作用，成為含氧復(fù)合物，并接受NADPH 所提供的電子，與氧生成H2O同時(shí)藥物也被氧化，P450又成為氧化型（Fe3+如此反復(fù)循環(huán)，使藥物進(jìn)行第一相的代謝。P450實(shí)際上為同一家庭的多種異構(gòu)型。迄今為止，人類 P450的基因已發(fā)現(xiàn)有27種，編碼多種P450?；旧戏殖芍辽?4個(gè)基因族，又可進(jìn)一步區(qū)分為不同亞族。其分類為 CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，亞族的分類按英語 A、BC??和阿拉伯?dāng)?shù)字1，2，3，??進(jìn)一步分類。按其功能，人類的 P450可分二類。CYP1，2，3，主要代謝外源性化合物，如藥物、毒物等，有交叉的底物特異性，常可被外源性物質(zhì)誘導(dǎo)，在進(jìn)化過程中，其保守性差。 GYP4則主要代謝內(nèi)源性物質(zhì)，有高度特異性，通常不能被外源性物質(zhì)誘導(dǎo)， 在進(jìn)行過程中相對(duì)保守。此類P450在類固醇、脂肪酸和前列腺素代謝中起作用。在藥物代謝中起重要作用的P450。表39-1 具有代表性藥物代謝 CYP1，CYP2和CYP3亞家族P450亞族 代謝的底物 （藥物）CYP1A2 咪替丁CYP2B6 環(huán)磷酰胺CYP2C 卡馬西平，環(huán)磷酰胺，地西泮，布洛芬，奈普生，奧美拉唑，苯妥英，普奈洛爾，甲苯磺西脲CYP2D6 異喹胍，大多數(shù)β可待因，右美沙芬，恩卡尼，氟哌啶醇，去甲替林，維拉帕米CYP2E 對(duì)乙酰氨基酚，乙醇，氟烷CYP3A 孢素，氨苯砜，地塞米松，地爾硫草，紅霉素，丙米嗪，利多卡因，洛伐他汀，硝苯地平，孕酮，他克莫司，他莫昔芬，睪丸酮，丙戊酸鹽，維拉帕米，長春新堿，華法令一般說來，藥物經(jīng)過第一相的氧化、還原等作用，變?yōu)闃O性和水溶性較高而活性低的代謝物，再經(jīng)過第二相的結(jié)合作用，通過膽汁或尿液排到體外但有些藥物，在 P450藥酶作用下，轉(zhuǎn)化為對(duì)肝細(xì)胞肝毒性的代謝物。（二）第二相反應(yīng)藥物經(jīng)過第一相反應(yīng)后，往往要通過結(jié)合反應(yīng)，分別與極性配體如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；⒘蚧?、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因結(jié)合。通過結(jié)合作用，不僅遮蓋了藥物分子上某些功能基因，而且還可改變其理化性質(zhì)，增加其水溶性，通過膽汁或尿液排出體外。藥物結(jié)合作用的相對(duì)能力也有不同，如葡萄糖醛酸結(jié)合、乙酰化和甲基化是高能力組， 甘氨酸、谷酰胺和硫酸結(jié)合低能力組。例如，與硫酸結(jié)合通常是代謝苯環(huán)化合物的主要途徑之一， 但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸鹽”（ PAPS）含量有一定的限度。如低劑量的撲熱息痛，主要是與硫酸結(jié)合，高劑量時(shí)則主要與葡萄糖醛酸結(jié)合； 很劑量時(shí)，由于結(jié)合能力耗竭，可能通過第一種途徑，生成 N-羥基衍生物，造成肝損害。藥物的結(jié)合反應(yīng)有兩種類型，第一種藥物與活性基團(tuán)結(jié)合（表 39-2），第二種是被激活的藥物與有關(guān)化合物結(jié)合（表 39-3）。表39-2 第一種結(jié)合反應(yīng)結(jié)合物 激活的結(jié)合物 轉(zhuǎn)移酶定位葡萄糖醛酸 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移微粒體（光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）硫酸 磷酸腺苷磷酰硫酸（PAPS） 硫酸轉(zhuǎn)移酶 胞質(zhì)液甲基 S-腺苷蛋氨酸 甲基轉(zhuǎn)移胞質(zhì)液乙?；?乙酰輔酶A 乙?；D(zhuǎn)移胞質(zhì)液硫基 硫代硫酸 硫代硫酸轉(zhuǎn)移胞質(zhì)液表39-3 第二種結(jié)合反應(yīng)藥物 激活的藥物 結(jié)合酶定位芳香酸 芳香酰輔酶A 甘氨線粒體芳香基乙酸 芳香基乙酰輔酶 A 谷氨胞質(zhì)液芳香環(huán)化合物 環(huán)氧化合物 谷胱甘胞質(zhì)液第一相的P450酶系與第二相結(jié)合作用酶系的分布、功能和可誘導(dǎo)性均有差別反映了這二類生物轉(zhuǎn)化和解毒作用的不同生物學(xué)意義。 谷胱甘肽（GSH）在結(jié)合和解毒作用中起著十分重要的作用， 它能與親電子基、氧基作用，防止肝細(xì)胞的損害。二、影響藥物代謝的因素（一）藥物代謝的遺傳多態(tài)性由于肝臟藥酶系特別是 P450的遺傳多態(tài)性，以致造成藥物代謝的個(gè)體差異，這影響了藥物的藥理作用、不良反應(yīng)和致癌的易感性等。 對(duì)某些藥代謝的缺陷者稱為：不良代謝者（poor metabolizer 或PM-表型1，而正常良好代謝者（extensive metabolizer ）稱為EM-表型。在第一相中的藥物代謝多態(tài)性以異喹胍和乙妥英為例，分別為 P450UD6 和P450ⅡC的變異。對(duì)異喹胍的羥化作用有遺傳性缺陷的個(gè)體， 在應(yīng)用受體拮抗劑、三環(huán)類抗郁劑、某些膜抑制抗心律紊亂藥、抗高血壓藥和鈣離子拮抗劑等， 由于藥物代謝的異常，使藥效強(qiáng)、時(shí)間延長，容易發(fā)生不良反應(yīng)。在第二相反應(yīng)的藥物代謝多態(tài)性，以異煙肼和磺胺二甲嘧啶為例，可區(qū)分為乙?；煨秃吐蛢煞N， 慢型乙?；瘋€(gè)體長期用肼苯達(dá)嗪和普魯卡因酰胺后可產(chǎn)生紅斑狼瘡綜合征， 服異煙肼后易發(fā)生周圍神經(jīng)病變（表39-5）P450ⅠA1，P450ⅠA2是芳香碳?xì)浠衔锪u化酶（過去稱P448），激活某些致癌原，其遺傳變異與某些癌的易患性有關(guān)。（二）藥酶的誘導(dǎo)和抑制酶誘導(dǎo)作用 某些親脂性藥物或外源性物質(zhì) （如農(nóng)藥、毒物等）可使肝內(nèi)藥酶的合成顯著增加，從而對(duì)其它藥物的代謝能力增加， 稱為酶的誘導(dǎo)。在形態(tài)學(xué)上有光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生和肥大。目前，已知至少有 200多種的藥物和環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)，具有酶誘導(dǎo)的作用。其中，比較熟知的苯巴比妥、導(dǎo)眠能、眠爾通保太松、苯妥英鈉、利福平、灰黃霉素、安體點(diǎn)特舒通、 666、DDT、3-甲基膽蒽和3苯等。藥酶的誘導(dǎo)有時(shí)可造成藥物性肝損傷或化學(xué)致癌。環(huán)境中的殺蟲劑、煙草燃燒和燒烤牛肉的產(chǎn)物等亦能誘導(dǎo) P450。表39-5 遺傳多態(tài)性與藥物代謝代謝途徑 藥物舉例 人群中的頻率（％） 酶C-氧化 異喹胍，金雀花堿，右旋甲嗎喃，阿片類 白種人5-10酶抑制作用 有些藥物通過抑制藥酶，使另一藥物的代謝延遲，藥物的作用加強(qiáng)或延長，此即酶的抑制。微粒體藥酶的專一性不高， 多種藥物可以為同一酶系的底物，這樣可能出現(xiàn)各種藥物之間對(duì)酶結(jié)合部位的競(jìng)爭(zhēng)。 對(duì)藥酶和力低的藥物，不僅它本身的代謝速率較慢，而且當(dāng)存在另一種對(duì)藥酶有高親和力藥物時(shí)，它對(duì)前者的競(jìng)爭(zhēng)能力就較差。因此一種藥物或毒物受一種酶催化時(shí)，可以影響對(duì)其它藥物的作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)保太松、雙香豆素等可抑制甲磺丁脲的代謝，而增強(qiáng)其降血糖作用。長期服用別嘌呤醇或去甲替林，可以造成酶抑制。氯霉素可抑制甲磺丁脲、苯妥英鈉、雙香豆素的代謝。（三）其他影響藥物代謝的其他有關(guān)因素有年齡（新生兒、早產(chǎn)兒、老年）、性別、晝夜的調(diào)節(jié)、營養(yǎng)狀態(tài)、饑餓、妊娠和內(nèi)分泌等。以上這些因素可以解釋為什么不同的個(gè)體藥效和不良反應(yīng)出現(xiàn)的差異。三、肝臟對(duì)藥物的排泄除了藥物的生物轉(zhuǎn)化外，肝臟對(duì)藥物代謝的第二個(gè)重要功能是將藥物從膽汁排泄。一般來說，分子量大于 400-500 的化合物，主要直接從膽汁排泄。分300的物質(zhì)進(jìn)入血液，從腎臟排出。從膽汁排出的藥物，大多是已經(jīng)通過第一相和第二相生物轉(zhuǎn)化后已形成的結(jié)合代謝物， 但也有少數(shù)未經(jīng)轉(zhuǎn)變或仍呈活性狀態(tài)的藥物。肝臟對(duì)后者的排泄能力，直接影響到該藥在血液內(nèi)的濃度， 福平就是一個(gè)例子。經(jīng)膽汁排入腸道的結(jié)合代謝產(chǎn)物， 為高度水溶性，不易從腸道吸收隨同糞便一起排出體外。但有些代謝物，在腸壁或細(xì)菌的某些水解酶（如葡萄糖醛酸苷酶）的作用下，去掉結(jié)合物，又成為脂溶性，可以從腸黏膜吸收，進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，形成“腸肝循”，使藥物作用的時(shí)間延長。另外，在腎功能減退時(shí)，肝臟對(duì)藥物的排泄可能是一個(gè)重要的代償手段。四、肝臟疾病對(duì)藥物代謝的影響肝臟疾病時(shí)，除了肝臟的藥酶系和結(jié)合作用的改變可以影響藥物代謝外， 有其他一些重要的因素亦影響藥物代謝和血濃度， 包括肝臟的有效血流量，肝細(xì)胞對(duì)藥物的攝取和排出，有效肝細(xì)胞的總數(shù)，門 -體血液分流，膽道暢通情況，血漿蛋白濃度和藥物的吸收等。藥物通過肝臟的總消除率（包括與肝組織結(jié)合、肝臟代謝及膽汁排泄的速率可用藥物進(jìn)出肝臟的速率差表示： 藥物除率=QQQ代表肝血流量，A和v分別代表進(jìn)出肝臟的血藥濃度。 QA表示藥進(jìn)入肝臟的速率，QA表示流出的速率。藥物的肝臟清除速率與藥物進(jìn)入肝臟速率的關(guān)系，可用肝攝取率（ extractionratio ；表示，它是指藥物從門靜脈（口服途徑）通過肝臟消除的分?jǐn)?shù)。肝攝取率可介于 0-1之間。如ER為0.5表示該藥從門靜脈進(jìn)入肝臟后有一半被消除，其余（ 1-ER）通過肝臟進(jìn)入大循環(huán)最近提出肝臟消除率可更好地表明藥物在肝臟的清除與進(jìn)入肝臟藥物濃度的關(guān)系，它指單位時(shí)間內(nèi)有多少量（ ml）血漿所含的藥物被肝臟所清除。肝臟清除率（C1H）=Q×ER肝臟對(duì)各種藥物的攝取率不同，對(duì)于高攝取率的藥物（ ）肝臟的內(nèi)在清除率（C1in1）很高，血漿中的藥物通過肝臟時(shí)幾乎可全部被清除，藥物的肝清除率幾乎等于有效肝血流量。 這類藥物的清除受血流量影響大， 稱為流速限定性藥物。肝攝取率高的藥物，受血漿蛋白結(jié)合的影響較小， 口服后首次通過作用非常顯著。對(duì)攝取率低（ ）的藥物，肝臟的內(nèi)在清除率低，受到藥酶和結(jié)合酶系的影響大，而受血流量的影響較小，稱為能力限定性藥物。這類藥受血漿蛋白結(jié)合影響較大，其首次通過作用不明顯。由此可見，肝病時(shí)藥物清除的改變很復(fù)雜，與藥物本身的理化特性也有關(guān)。一般來說，藥物代謝和清除的影響，與肝病的嚴(yán)重程度成正比。 急性肝炎時(shí)改較輕而短暫，失代償期肝硬化時(shí)則較為顯著。例如在肝硬化時(shí)，保太松、氨基比林、安定、利眠寧、甲磺丁脲、氯霉素和西米替丁等的半衰期延長，肝臟的清除率降低。在慢性或嚴(yán)重肝病時(shí)，由于肝臟有效血流量降低， 口服給藥后使一些高ER藥物的首次通過作用受阻，生物利用度增加，藥物清除減慢，血藥濃度升高，如水楊酸類、普萘洛爾（心得安）、氯丙嗪、利他林、嗎啡、哌替定（度冷?。┑仍趪?yán)重肝病時(shí)，由于大腦的GABA安定和嗎啡受體增多或其敏感閾值降低，即使給于正常1/2-1/3 劑量也可誘發(fā)肝性腦病。精品精品感謝下載載感謝下載載1 總則1.1 為了加強(qiáng)公司的環(huán)境衛(wèi)生管理，創(chuàng)造一個(gè)整潔、文明、溫馨的購物、辦公環(huán)境，根據(jù)《公共場(chǎng)所衛(wèi)生管理?xiàng)l例》的要求，特制定本制度。1.2 集團(tuán)公司的衛(wèi)生管理部門設(shè)在企管部，并負(fù)責(zé)將集團(tuán)公司的衛(wèi)生區(qū)域詳細(xì)劃分到各部室，各分公司所轄區(qū)域衛(wèi)生由分公司客服部負(fù)責(zé)劃分，確保無遺漏。2 衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)2.1 室內(nèi)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)2.1.1 地面、墻面：無灰塵、無紙屑、無痰跡、無泡泡糖等粘合物、無積水，墻角無灰吊、無蜘蛛網(wǎng)。2.1.2 門、窗、玻璃、鏡子、柱子、電梯、樓梯、燈具等，做到明亮、無灰塵、無污跡、無粘合物，特別是玻璃，要求兩面明亮。2.1.3 柜臺(tái)、貨架：清潔干凈，貨架、柜臺(tái)底層及周圍無亂堆亂放現(xiàn)象、無灰塵、無粘合物，貨架頂部、背部和底部干凈，不存放雜物和私人物品。2.1.4 購物車（筐）、直接接觸食品的售貨工具（包括刀、叉等）：做到內(nèi)外潔凈，無污垢和粘合物等。購物車（筐）要求每天營業(yè)前簡單清理，周五全面清理消毒；售貨工具要求每天消毒，并做好記錄。2.1.5 商品及包裝：商品及外包裝清潔無灰塵（外包裝破損的或破舊的不得陳列）。2.1.6 收款臺(tái)、服務(wù)臺(tái)、辦公櫥、存包柜：保持清潔、無灰塵，臺(tái)面和側(cè)面無灰塵、無灰吊和蜘蛛網(wǎng)。桌面上不得亂貼、亂畫、亂堆放物品，用具擺放有序且干凈，除當(dāng)班的購物小票收款聯(lián)外，其它單據(jù)不得存放在桌面上。2.1.7 垃圾桶：桶內(nèi)外干凈，要求營業(yè)時(shí)間隨時(shí)清理，不得溢出，每天下班前徹底清理，不得留有垃圾過夜。2.1.8 窗簾：定期進(jìn)行清理，要求干凈、無污漬。2.1.9 吊飾：屋頂?shù)牡躏椧鬅o灰塵、無蜘蛛網(wǎng)，短期內(nèi)不適用的吊飾及時(shí)清理徹底。2.1.10 內(nèi)、外倉庫：半年徹底清理一次，無垃圾、無積塵、無蜘蛛網(wǎng)等。2.1.11 室內(nèi)其他附屬物及工作用具均以整潔為準(zhǔn)，要求無灰塵、無粘合物等污垢。2.2 室外衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)2.2.1 門前衛(wèi)生：地面每天班前清理，平時(shí)每一小時(shí)清理一次，每周四營業(yè)結(jié)束后有條件的用水沖洗地面（冬季可根據(jù)情況適當(dāng)清理），墻面干凈且無亂貼亂畫。2.2.2 院落衛(wèi)生：院內(nèi)地面衛(wèi)生全天保潔，果皮箱、消防器械、護(hù)欄及配電箱等設(shè)施每周清理干凈。垃圾池周邊衛(wèi)生清理徹底，不得有垃圾溢出。2.2.3 綠化區(qū)衛(wèi)生：做到無雜物、無紙屑、無塑料袋等垃圾。3 清理程序3.1 室內(nèi)和門前院落等區(qū)域衛(wèi)生：每天營業(yè)前提前10分鐘把所管轄區(qū)域內(nèi)衛(wèi)生清理完畢，營業(yè)期間隨時(shí)保潔。下班后5-10分鐘清理桌面及衛(wèi)生區(qū)域。3.2 綠化區(qū)衛(wèi)生：每周徹底清理一遍，隨時(shí)保持清潔無垃圾。4 管理考核4.1 實(shí)行百分制考核，每月一次（四個(gè)分公司由客服部分別考核、集團(tuán)職4.2 集團(tuán)堅(jiān)持定期檢查和不定期抽查的方式監(jiān)督各分公司、部門的衛(wèi)生工作。每周五為衛(wèi)生檢查日，集團(tuán)檢查結(jié)果考核至各分公司，各分公司客服部的檢查結(jié)果考核至各部門。4.3 集團(tuán)公司每年不定期組織衛(wèi)生大檢查活動(dòng)，活動(dòng)期間的考核以通知為準(zhǔn)。5 監(jiān)督考核部門：企管部、分公司客服部。!藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制造成藥物性肝病的機(jī)制基本上可分為： 內(nèi)源性肝毒性（可預(yù)測(cè)性肝毒劑）特異質(zhì)性反應(yīng)（非預(yù)測(cè)性肝毒劑）二類。近年來由于對(duì)新藥篩選有嚴(yán)格的要求，由于可預(yù)測(cè)性肝毒劑很少能通過臨床的試驗(yàn)， 因而臨床上的藥物性肝病絕大多數(shù)是非預(yù)測(cè)性肝毒藥物所引起的， 僅有少數(shù)服藥者出現(xiàn)不良反應(yīng)， 沒有明顯的量關(guān)系，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中常不易復(fù)制。這類藥物性肝病的機(jī)制又進(jìn)一步分為代謝異常和過敏反應(yīng)二種。近年來對(duì)藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制已有相當(dāng)深入的了解， 但與完全明了還有定的差距?，F(xiàn)概述幾種重要的機(jī)制。一、毒性代謝產(chǎn)物的作用某些藥物在肝內(nèi)經(jīng)過細(xì)胞色素 P450藥酶作用，代謝轉(zhuǎn)化為一些毒性產(chǎn)物，如親電子基、自由基和氧基，與大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、核酸共價(jià)結(jié)合或造成細(xì)胞質(zhì)膜的脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死親電子基： 藥物被P450氧化產(chǎn)生的親電子基與肝細(xì)胞的大分子蛋白質(zhì)的巰基 （半胱氨酸）部位共價(jià)結(jié)合。谷胱甘肽則為內(nèi)源性解毒劑，如毒性代謝物產(chǎn)生超過了肝內(nèi)谷胱甘肽含量的閾值， 就會(huì)造成肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。 在正常情況下，絕大部分的乙酰氨基酚與葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合而解毒，但也有一部分在21和的作用下，轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物 NAPQ1。在服用治療劑量時(shí)， NAPQ1 在細(xì)胞內(nèi)與GSH結(jié)合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用過量，可耗竭肝細(xì)胞內(nèi)的GSH，NAPQ1 便與肝細(xì)胞的大分子結(jié)合，造成肝細(xì)胞壞死。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，如先用藥酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥或 3-甲膽蒽）處理，可顯著增加肝壞死的程度。若及時(shí)用谷胱甘肽前體乙酰半胱氨酸或硫乙胺治療， 可使肝壞死減輕。一個(gè)例子是溴苯在肝內(nèi)經(jīng)環(huán)氧化作用形成 3環(huán)氧化合物，可被谷胱甘肽結(jié)合解毒，如產(chǎn)生過多則與大分子結(jié)合，造成肝細(xì)胞死亡。自由基：藥物經(jīng)P450氧化或還原后形成帶有不成對(duì)電子的代替物， 即自基造成細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的不飽和脂肪酸過氧化， 從而改變膜的流動(dòng)性與通透性，使膜的Ca2+-ATP 酶失活，胞質(zhì)內(nèi) Ca2+濃度增高，破壞細(xì)胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能團(tuán)受損，核酸轉(zhuǎn)化和突變，使肝細(xì)胞死亡。典型的例子是鹵素化合物，如甲氯化碳和氟烷。四氯化碳能先后影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和溶酶體等細(xì)胞器。由于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷，蛋白質(zhì)合成被抑制，甘油三酯與蛋白質(zhì)結(jié)合成脂蛋白的過程受阻， 使肝脂肪積聚，造成脂肪變性。線粒體的損害，使脂肪代謝降低，能量產(chǎn)生減少，也促進(jìn)了脂肪變性。四氯化碳被細(xì)胞色素 P450分解，形成自由基團(tuán)（CCL3），作用于脂肪酸的雙鍵，產(chǎn)生過氧化作用，破壞肝細(xì)胞膜、線粒體和溶酶體，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。低蛋白飲食抑制藥酶活力， 使四氯化碳分解減少，因此可減低其毒性。反之，苯巴比妥和 DDT誘導(dǎo)藥酶，促進(jìn)四氯化碳分解，從而增加其對(duì)肝臟的毒性。氟烷（溴氯三氟乙烷）在肝內(nèi)通過還原反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為氯二氟乙烯（ CDF）氯三氟乙烯（和無機(jī)氟化合物。在低氧條件下，可誘導(dǎo)此還原轉(zhuǎn)化過程的酶系，使其代謝增快。CDF和CTF均為含自由基或負(fù)碳離子（碳自由基）的中間代謝物，能與大分子結(jié)合并使膜脂質(zhì)過氧化，造成肝壞死。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，在低氧條件下（14%O2），給大鼠吸入氟烷可造成與在人類相似的肝壞死。如在高氧條件下（100%）病人易發(fā)生肝壞死。氧基：某些藥物在氧化還原循環(huán)中形成的氧基 （也稱氧自由基）也具有肝性。例如：硝呋妥因（呋喃坦啶）和阿霉素的代謝物能接受一個(gè)不成對(duì)的電子，形成自由基，后者與氧作用產(chǎn)生一個(gè)超氧陰離子（ O2-），造成脂質(zhì)過氧化和巰基氧化。肝細(xì)胞壞死的最終共同通道： 由于親電子基、自由基或氧基的毒性作用，壞膜的完整性和膜的 Ca2+-ATP 酶系，使細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境 Ca2+的穩(wěn)態(tài)破壞，最終造成肝細(xì)胞死亡。另一方面，其代謝產(chǎn)物也可與肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)結(jié)合， 形成新抗原，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。毒性代謝產(chǎn)物與肝細(xì)胞的大分子結(jié)合： 異煙肼在肝內(nèi)經(jīng)過乙?；螅纸猱悷熕岷鸵阴ｋ?，后者與肝細(xì)胞內(nèi)大分子共價(jià)結(jié)合造成肝細(xì)胞壞死。苯巴比妥、利福平等藥酶誘導(dǎo)劑，增加乙酰肼的產(chǎn)生，從而增加異煙肼對(duì)肝臟的毒性。 使用藥酶抑制劑 （如對(duì)氨基水楊酸）時(shí)，則藥物性肝病的發(fā)生率降低。根據(jù)人體對(duì)異煙肼的代謝快慢，可分成快滅活（快乙?；┖吐郎缁?（慢乙酰化）兩類人群，由常染色體隱性基因決定。快滅活者產(chǎn)生較多的乙酰肼， 異煙肼所致的肝害主要發(fā)生在此類人群中。國人以慢滅活人群為多，因此異煙肼肝損害不如外國多見。二、藥源性膽汁淤積的機(jī)制肝內(nèi)膽汁淤積是由于膽汁流障礙，膽汁不能正常地流入膽管而引起的一系列病理和臨床表現(xiàn)。膽汁主要在肝細(xì)胞形成，排入毛細(xì)膽管，再進(jìn)入葉間膽管、膽管、總膽管。藥物所致的淤膽主要是在肝細(xì)胞水平的膽汁流障礙。 肝細(xì)胞是一種高度極化的上皮細(xì)胞，它的基側(cè)膜面向肝竇，頂端膜形成毛細(xì)膽管腔，在基側(cè)面與毛細(xì)膽管膜交界處有一種特殊裝置， 稱為緊密連接，將細(xì)胞旁間隙封閉，毛細(xì)胞膽管與肝竇隔開，阻止膽汁流入血液。肝細(xì)胞水平膽汁流形成的過程包括：①將血液內(nèi)的膽汁酸、膽紅素、卵磷脂等有機(jī)物質(zhì)從肝竇攝入肝細(xì)胞；②以上物質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)；③膽汁通過毛細(xì)膽管排出。這些步驟的障礙，可造成肝內(nèi)淤膽。膽汁流的原始動(dòng)力，是將膽汁內(nèi)的成分從肝竇攝取通過基側(cè)膜進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，這個(gè)過程往往與膽汁酸的分泌密切相關(guān)， 稱為膽汁流依賴膽汁酸的機(jī)制， 個(gè)機(jī)制有賴于肝細(xì)胞基側(cè)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)體（ transporter ），包括依賴鈉的?；悄懰徂D(zhuǎn)運(yùn)體（NTCP）和不依賴鈉的轉(zhuǎn)運(yùn)體（OATP），以及產(chǎn)生ATP的鈉泵，共同作用，將血液內(nèi)的膽汁酸輸入到肝細(xì)胞內(nèi)， 同時(shí)也將電解質(zhì)和水分一起帶入， 后通過細(xì)胞質(zhì)內(nèi)通過被動(dòng)彌散或微泡轉(zhuǎn)運(yùn)至毛細(xì)膽管附近。 膽汁形成的另一種機(jī)制稱為不依賴膽汁酸的機(jī)制，它主要依賴 GSH和電解質(zhì)的分泌而進(jìn)行。毛細(xì)膽管水平的膽汁形成也需要多種轉(zhuǎn)運(yùn)體，包括依賴 ATP的單價(jià)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（cBAT）和多價(jià)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（MRP2）。毛細(xì)膽管膜上的多耐藥基因產(chǎn)物（MDR1 和MDR3）分泌兼極性陽離子藥物和磷脂。由于膽汁是通過毛細(xì)膽管膜分泌的，所以該膜的流通性和完整性的受損， 在膽汁淤積發(fā)生機(jī)制中也起重作用。三、藥物性肝病免疫機(jī)制藥物或其代謝物與肝特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原， 經(jīng)巨噬細(xì)胞加工后，被免活性細(xì)胞識(shí)別，導(dǎo)致過敏變態(tài)反應(yīng)。肝細(xì)胞的損害可能由于 T殺傷細(xì)胞或抗體依賴的K細(xì)胞（ADCC反應(yīng)）攻擊所致。如有多量免疫復(fù)合物在肝組織沉著，可能造成重癥肝炎。肝外的變態(tài)反應(yīng)如關(guān)節(jié)炎、皮疹、腎炎等，往往是由于循環(huán)內(nèi)免疫復(fù)合物在局部的沉著。某些藥物引起的慢性活動(dòng)性肝炎，是典型的免疫反應(yīng)，可在周圍血內(nèi)測(cè)到多種自身抗體。氟烷類麻醉劑：氟烷及異氟醚、恩氟醚等吸入麻醉劑，均可引起藥物性肝損害以氟烷發(fā)生肝損害的幾率較高。 氟烷在CYP2E1作用下，產(chǎn)生代謝物三氟乙酰氯化物（CF3COC1），后者與肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的半抗原（含賴氫酸殘基的ε -基多肽）結(jié)合，形成新的抗原，從而激起免疫反應(yīng)。從氟烷性肝病病人血清中分離到的抗體可以與多種肝內(nèi)抗原作用， 最主要的是作用于 CYP2E1此種抗原在細(xì)胞膜表達(dá)，與相應(yīng)的抗體或免疫的 T細(xì)胞結(jié)合，造成肝細(xì)胞損傷。其他的氟烷類麻醉劑如蒽氟烷、異氟烷、七氟烷、地氟烷等，由于在肝內(nèi)代謝較少，因此較少發(fā)生肝損傷。另外一些藥物，如排尿酸藥、利尿劑、替尼酸等引起的肝損傷時(shí)，血液中可測(cè)到針對(duì) CYP2C9的抗體，可能通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用 （AD-CC使肝細(xì)胞壞死。替尼酸（tienilic acid）：本品為排尿酸利尿劑，最早應(yīng)用于法國，因發(fā)現(xiàn)有肝、腎毒性，在美國限制應(yīng)用。約 1/800 的服藥者，可發(fā)現(xiàn)肝損害，在血清中可測(cè)出抗肝、腎微粒體抗體（抗 -LKM2 抗體）。用免疫印跡和免疫沉淀法，此抗體與肝微粒體的 P-4508（亦稱P450MP 兒起反應(yīng)。此P450MP 是作用甲基苯乙妥英苯環(huán)的羥化。在替尼酸引起肝病患者的血清中， 可測(cè)到針對(duì)此新原的抗體，肝損害可能是 ADCC的作用。藥物在肝臟內(nèi)的代謝一、藥物在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化肝臟在藥物（或外源性毒物）的代謝和處置中起著十分重要的作用， 大多藥物和毒物在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用而排出體外。 肝臟的病理狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)的代謝過程，從而影響藥物的療效和不良反應(yīng)。 另一方面，藥物的代謝過程中的產(chǎn)物，可以造成肝損害。藥物在肝內(nèi)所進(jìn)行的生物轉(zhuǎn)化過程， 可分為兩個(gè)階段：①氧化、還原和水解反應(yīng)；②結(jié)合作用。（一）第一相反應(yīng)多數(shù)藥物的第一相反應(yīng)在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) （微粒體）處進(jìn)行。此系由一組藥酶 （又稱混合功能氧化酶系）所催化的各種類型的氧化作用，使非極性脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基因（如羥基），從而增加其水溶性。有時(shí)羥化后形成的不穩(wěn)定產(chǎn)物還可進(jìn)一步分解， 脫去原來的烷基或氨基等。其反應(yīng)可概括下D+A→DANADPH+DA+H+ →DAH2+NADP-DAH2+O2+HADPH →A+DOH+H2O+NADP-（注：D=藥物；A=細(xì)胞色素P450）藥酶是光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一組混合功能氧化酶系，其中最重要的是細(xì)胞色素P450，其他有關(guān)的酶和輔酶包括： NADPH 細(xì)胞色素P450還原酶、細(xì)胞色素b5、磷脂酰膽堿和NADPH 等。細(xì)胞色素 P450（以下簡稱P450）是一種鐵卟啉蛋白，能進(jìn)行氧化和還原。當(dāng)外源性化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入肝細(xì)胞后， 即在光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上與氧化型P450結(jié)合，形成一種復(fù)合物，再在NADPH 細(xì)胞色素P450還原作用下，被NADPH 所提供的電子還原，并形成還原型復(fù)合物。后者與分子氧（O2作用產(chǎn)生含氧復(fù)合物，并接受NADPH 所提供的電子，與O2形成H2O同時(shí)藥物（或毒物）被氧化成為氧化產(chǎn)物。細(xì)胞色素P450：藥物代謝的第一相反應(yīng)，主要在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）進(jìn)行，此過程系由一組混合功能氧化酶系（又稱藥酶）所催化促進(jìn)，其中最重要的是P450和有關(guān)的輔酶類。P450鐵的血紅素蛋白和黃素蛋白，后者能從NADPH 將電子轉(zhuǎn)移至P450底物復(fù)合體。藥物與P450結(jié)合位點(diǎn)與血紅素分子非常接近， 有利于電子的轉(zhuǎn)移。藥物與氧化型P450結(jié)合，此時(shí)血紅素的鐵為三價(jià)鐵（ Fe3+），通過NADPH 還原酶的作用，將NADPH 的電子轉(zhuǎn)移給P450，使其還原，血紅素鐵成二價(jià)（ Fe2+）。還原型的P450藥物復(fù)合物與氧分子作用，成為含氧復(fù)合物，并接受NADPH 所提供的電子，與氧生成H2O同時(shí)藥物也被氧化，P450又成為氧化型（Fe3+如此反復(fù)循環(huán)，使藥物進(jìn)行第一相的代謝。P450實(shí)際上為同一家庭的多種異構(gòu)型。迄今為止，人類 P450的基因已發(fā)現(xiàn)有27種，編碼多種P450?；旧戏殖芍辽?4個(gè)基因族，又可進(jìn)一步區(qū)分為不同亞族。其分類為 CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，亞族的分類按英語 A、BC??和阿拉伯?dāng)?shù)字1，2，3，??進(jìn)一步分類。按其功能，人類的 P450可分二類。CYP1，2，3，主要代謝外源性化合物，如藥物、毒物等，有交叉的底物特異性，常可被外源性物質(zhì)誘導(dǎo)，在進(jìn)化過程中，其保守性差。 GYP4則主要代謝內(nèi)源性物質(zhì)，有高度特異性，通常不能被外源性物質(zhì)誘導(dǎo)， 在進(jìn)行過程中相對(duì)保守。此類P450在類固醇、脂肪酸和前列腺素代謝中起作用。在藥物代謝中起重要作用的P450。表39-1 具有代表性藥物代謝 CYP1，CYP2和CYP3亞家族P450亞族 代謝的底物 （藥物）CYP1A2 咪替丁CYP2B6 環(huán)磷酰胺CYP2C 卡馬西平，環(huán)磷酰胺，地西泮，布洛芬，奈普生，奧美拉唑，苯妥英，普奈洛爾，甲苯磺西脲CYP2D6 異喹胍，大多數(shù)β可待因，右美沙芬，恩卡尼，氟哌啶醇，去甲替林，維拉帕米CYP2E 對(duì)乙酰氨基酚，乙醇，氟烷CYP3A 孢素，氨苯砜，地塞米松，地爾硫草，紅霉素，丙米嗪，利多卡因，洛伐他汀，硝苯地平，孕酮，他克莫司，他莫昔芬，睪丸酮，丙戊酸鹽，維拉帕米，長春新堿，華法令一般說來，藥物經(jīng)過第一相的氧化、還原等作用，變?yōu)闃O性和水溶性較高而活性低的代謝物，再經(jīng)過第二相的結(jié)合作用，通過膽汁或尿液排到體外但有些藥物，在 P450藥酶作用下，轉(zhuǎn)化為對(duì)肝細(xì)胞肝毒性的代謝物。（二）第二相反應(yīng)藥物經(jīng)過第一相反應(yīng)后，往往要通過結(jié)合反應(yīng)，分別與極性配體如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；?、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因結(jié)合。通過結(jié)合作用，不僅遮蓋了藥物分子上某些功能基因，而且還可改變其理化性質(zhì)，增加其水溶性，通過膽汁或尿液排出體外。藥物結(jié)合作用的相對(duì)能力也有不同，如葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；图谆歉吣芰M， 甘氨酸、谷酰胺和硫酸結(jié)合低能力組。例如，與硫酸結(jié)合通常是代謝苯環(huán)化合物的主要途徑之一， 但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸鹽”（ PAPS）含量有一定的限度。如低劑量的撲熱息痛，主要是與硫酸結(jié)合，高劑量時(shí)則主要與葡萄糖醛酸結(jié)合； 很劑量時(shí)，由于結(jié)合能力耗竭，可能通過第一種途徑，生成 N-羥基衍生物，造成肝損害。藥物的結(jié)合反應(yīng)有兩種類型，第一種藥物與活性基團(tuán)結(jié)合（表 39-2），第二種是被激活的藥物與有關(guān)化合物結(jié)合（表 39-3）。表39-2 第一種結(jié)合反應(yīng)結(jié)合物 激活的結(jié)合物 轉(zhuǎn)移酶定位葡萄糖醛酸 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移微粒體（光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）硫酸 磷酸腺苷磷酰硫酸（PAPS） 硫酸轉(zhuǎn)移酶 胞質(zhì)液甲基 S-腺苷蛋氨酸 甲基轉(zhuǎn)移胞質(zhì)液乙?；?乙酰輔酶A 乙?；D(zhuǎn)移胞質(zhì)液硫基 硫代硫酸 硫代硫酸轉(zhuǎn)移胞質(zhì)液表39-3 第二種結(jié)合反應(yīng)藥物 激活的藥物 結(jié)合酶定位芳香酸 芳香酰輔酶A 甘氨線粒體芳香基乙酸 芳香基乙酰輔酶 A 谷氨胞質(zhì)液芳香環(huán)化合物 環(huán)氧化合物 谷胱甘胞質(zhì)液第一相的P450酶系與第二相結(jié)合作用酶系的分布、功能和可誘導(dǎo)性均有差別反映了這二類生物轉(zhuǎn)化和解毒作用的不同生物學(xué)意義。 谷胱甘肽（GSH）在結(jié)合和解毒作用中起著十分重要的作用， 它能與親電子基、氧基作用，防止肝細(xì)胞的損害。二、影響藥物代謝的因素（一）藥物代謝的遺傳多態(tài)性由于肝臟藥酶系特別是 P450的遺傳多態(tài)性，以致造成藥物代謝的個(gè)體差異，這影響了藥物的藥理作用、不良反應(yīng)和致癌的易感性等。 對(duì)某些藥代謝的缺陷者稱為：不良代謝者（poor metabolizer 或PM-表型1，而正常良好代謝者（extensive metabolizer ）稱為EM-表型。在第一相中的藥物代謝多態(tài)性以異喹胍和乙妥英為例，分別為 P450UD6 和P450ⅡC的變異。對(duì)異喹胍的羥化作用有遺傳性缺陷的個(gè)體， 在應(yīng)用受體拮抗劑、三環(huán)類抗郁劑、某些膜抑制抗心律紊亂藥、抗高血壓藥和鈣離子拮抗劑等， 由于藥物代謝的異常，使藥效強(qiáng)、時(shí)間延長，容易發(fā)生不良反應(yīng)。在第二相反應(yīng)的藥物代謝多態(tài)性，以異煙肼和磺胺二甲嘧啶為例，可區(qū)分為乙?；煨秃吐蛢煞N， 慢型乙?；瘋€(gè)體長期用肼苯達(dá)嗪和普魯卡因酰胺后可產(chǎn)生紅斑狼瘡綜合征， 服異煙肼后易發(fā)生周圍神經(jīng)病變（表39-5）P450ⅠA1，P450ⅠA2是芳香碳?xì)浠衔锪u化酶（過去稱P448），激活某些致癌原，其遺傳變異與某些癌的易患性有關(guān)。（二）藥酶的誘導(dǎo)和抑制酶誘導(dǎo)作用 某些親脂性藥物或外源性物質(zhì) （如農(nóng)藥、毒物等）可使肝內(nèi)藥酶的合成顯著增加，從而對(duì)其它藥物的代謝能力增加， 稱為酶的誘導(dǎo)。在形態(tài)學(xué)上有光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生和肥大。目前，已知至少有 200多種的藥物和環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)，具有酶誘導(dǎo)的作用。其中，比較熟知的苯巴比妥、導(dǎo)眠能、眠爾通保太松、苯妥英鈉、利福平、灰黃霉素、安體點(diǎn)特舒通、 666、DDT、3-甲基膽蒽和3苯等。藥酶的誘導(dǎo)有時(shí)可造成藥物性肝損傷或化學(xué)致癌。環(huán)境中的殺蟲劑、煙草燃燒和燒烤牛肉的產(chǎn)物等亦能誘導(dǎo) P450。表39-5 遺傳多態(tài)性與藥物代謝代謝途徑 藥物舉例 人群中的頻率（％） 酶C-氧化 異喹胍，金雀花堿，右旋甲嗎喃，阿片類 白種人5-10酶抑制作用 有些藥物通過抑制藥酶，使另一藥物的代謝延遲，藥物的作用加強(qiáng)或延長，此即酶的抑制。微粒體藥酶的專一性不高， 多種藥物可以為同一酶系的底物，這樣可能出現(xiàn)各種藥物之間對(duì)酶結(jié)合部位的競(jìng)爭(zhēng)。 對(duì)藥酶和力低的藥物，不僅它本身的代謝速率較慢，而且當(dāng)存在另一種對(duì)藥酶有高親和力藥物時(shí)，它對(duì)前者的競(jìng)爭(zhēng)能力就較差。因此一種藥物或毒物受一種酶催化時(shí)，可以影響對(duì)其它藥物的作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)保太松、雙香豆素等可抑制甲磺丁脲的代謝，而增強(qiáng)其降血糖作用。長期服用別嘌呤醇或去甲替林，可以造成酶抑制。氯霉素可抑制甲磺丁脲、苯妥英鈉、雙香豆素的代謝。（三）其他影響藥物代謝的其他有關(guān)因素有年齡（新生兒、早產(chǎn)兒、老年）、性別、晝夜的調(diào)節(jié)、營養(yǎng)狀態(tài)、饑餓、妊娠和內(nèi)分泌等。以上這些因素可以解釋為什么不同的個(gè)體藥效和不良反應(yīng)出現(xiàn)的差異。三、肝臟對(duì)藥物的排泄除了藥物的生物轉(zhuǎn)化外，肝臟對(duì)藥物代謝的第二個(gè)重要功能是將藥物從膽汁排泄。一般來說，分子量大于 400-500 的化合物，主要直接從膽汁排泄。分300的物質(zhì)進(jìn)入血液，從腎臟排出。從膽汁排出的藥物，大多是已經(jīng)通過第一相和第二相生物轉(zhuǎn)化后已形成的結(jié)合代謝物， 但也有少數(shù)未經(jīng)轉(zhuǎn)變或仍呈活性狀態(tài)的藥物。肝臟對(duì)后者的排泄能力，直接影響到該藥在血液內(nèi)的濃度， 福平就是一個(gè)例子。經(jīng)膽汁排入腸道的結(jié)合代謝產(chǎn)物， 為高度水溶性，不易從腸道吸收隨同糞便一起排出體外。但有些代謝物，在腸壁或細(xì)菌的某些水解酶（如葡萄糖醛酸苷酶）的作用下，去掉結(jié)合物，又成為脂溶性，可以從腸黏膜吸收，進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，形成“腸肝循”，使藥物作用的時(shí)間延長。另外，在腎功能減退時(shí)，肝臟對(duì)藥物的排泄可能是一個(gè)重要的代償手段。四、肝臟疾病對(duì)藥物代謝的影響肝臟疾病時(shí)，除了肝臟的藥酶系和結(jié)合作用的改變可以影響藥物代謝外， 有其他一些重要的因素亦影響藥物代謝和血濃度， 包括肝臟的有效血流量，肝細(xì)胞對(duì)藥物的攝取和排出，有效肝細(xì)胞的總數(shù)，門 -體血液分流，膽道暢通情況，血漿蛋白濃度和藥物的吸收等。藥物通過肝臟的總消除率（包括與肝組織結(jié)合、肝臟代謝及膽汁排泄的速率可用藥物進(jìn)出肝臟的速率差表示： 藥物除率=QQQ代表肝血流量，A和v分別代表進(jìn)出肝臟的血藥濃度。 QA表示藥進(jìn)入肝臟的速率，QA表示流出的速率。藥物的肝臟清除速率與藥物進(jìn)入肝臟速率的關(guān)系，可用肝攝取率（ extractionratio ；表示，它是指藥物從門靜脈（口服途徑）通過肝臟消除的分?jǐn)?shù)。肝攝取率可介于 0-1之間。如ER為0.5表示該藥從門靜脈進(jìn)入肝臟后有一半被消除，其余（