美沙拉嗪合成實驗

...wd......wd......wd...實驗三：美沙拉嗪的合成目錄一、前言…………………-3-二、物理常數(shù)-4-三、美沙拉嗪的藥理作用………………-4-四、美沙拉嗪的臨床應(yīng)用-4-五、美沙拉嗪的不良反響-4-六、藥物相互作用-4-七、美沙拉嗪的合成實驗-5-實驗?zāi)康?5-實驗原理-5-實驗器材-5-實驗藥品-5-實驗步驟-5-八、實驗流程圖…………-6-九、實驗結(jié)果……………-7-美沙拉嗪其他合成路線-8-十一、本卷須知-9-十二、思考題…………-10-十三、參考文獻-10-一、前言美沙拉嗪英文通用名稱：Mesalazine別名：馬沙拉嗪化學(xué)名5-氨基-2-羥基-苯甲酸化學(xué)構(gòu)造式為：二、物理常數(shù)藥品分子量熔點/℃沸點/℃性質(zhì)水楊酸138157-15921176℃升華。常壓下急劇加熱分解為苯酚和二氧化碳。pH=2.4濃硝酸63.0183易揮發(fā)，可以任意比例溶于水冰醋酸60.516.6117.9易揮發(fā)。是一種具有強烈刺激性氣味的無色液體5-硝基水楊酸183.12229-233淺黃色晶體，幾乎不溶于水，熱水中微溶，溶于乙醇乙醚保險粉174.11300不溶于乙醇，溶于氫氧化鈉溶液，遇水發(fā)生強烈反響并燃燒。250℃美沙拉嗪153.14279-281不溶于乙醇。溶于鹽酸三、藥理作用本藥為抗?jié)兯?，通過作用于腸道炎癥黏膜，抑制引起炎癥的前列腺素的合成和炎性介質(zhì)白三烯的形成，從而對腸道壁炎癥起顯著的消炎作用，對發(fā)炎的腸壁結(jié)締組織效果尤佳。試驗說明本藥對維持潰瘍性結(jié)腸炎的緩解與柳氮磺吡啶同樣有效，但不發(fā)生后者通常引起的不良反響，如骨髓抑制和男性不育。四、臨床應(yīng)用用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn病；栓劑用于治療潰瘍性直腸炎，可同時協(xié)用美沙拉嗪片劑。美沙拉嗪的不良反響1．可能引起輕微胃腸不適、惡心、口干、便秘或腹瀉。2．個別人有頭暈、頭痛、定向障礙；關(guān)節(jié)痛、痙攣性肌痛及氨基轉(zhuǎn)移酶和BUN升高。藥物相互作用1、本藥與華法林合用時可增加華法林的作用，其確切機制不明，可能為本藥抑制華法林的吸收。2、本藥可增加磺酰脲類口服降糖藥的降糖作用。3、本藥可能增加糖皮質(zhì)激素對胃的潛在不良反響在。4、本藥與含阿司匹林的藥物合用時，可增加胃腸道的不良反響在。聯(lián)用時應(yīng)注意胃腸道病癥(如嘔吐、腹痛、消化不良等)的發(fā)生，必要時可減少本藥的用量或停藥。5.本藥與氰鈷胺片劑(維生素B12片)同時服用時，將影響氰鈷胺片的吸收。七、美沙拉嗪合成實驗實驗?zāi)康?、掌握硝化、復(fù)原反響原理2、熟悉硝化、復(fù)原反響的基本操作技能3、掌握美沙拉嗪的制備方法實驗原理實驗器材儀器：錐形瓶250ml攪拌器溫度計三口燒瓶水浴鍋布氏漏斗長頸漏斗恒壓滴液漏斗膠頭滴管燒杯〔500ml，250ml各一個，50ml兩個〕電熱套抽濾瓶量筒〔10ml，50ml各一個〕PH試紙〔一包〕濾紙玻璃棒回流冷凝管乳膠管玻璃管彎形枯燥管玻璃塞橡膠塞實驗藥品試劑：水楊酸、濃硝酸、冰醋酸、鐵粉、亞硫酸氫鈉、氫氧化鈉、濃硫酸、活性炭、15%氨水、保險粉實驗裝置圖實驗步驟1、水楊酸的硝化在裝有冷凝器〔附有空氣導(dǎo)管和堿吸收裝置〕、溫度計和滴液漏斗的100ml三口瓶，加水楊酸7g〔0.1mol〕、水15ml，1.5ml冰醋酸，電磁攪拌下，升溫至50℃時滴加0.5ml濃硝酸，升溫至70時，繼續(xù)緩慢滴加剩余的5.5ml濃硝酸，控制溫度在70-80℃，滴畢繼續(xù)保溫反響0.5h。反響完畢，稍冷，倒入冰水75ml中，放置0.52、5-硝基水楊酸復(fù)原在三頸瓶中參加5-硝基水楊酸2g，水20ml，加溫至沸騰，得橙色懸濁液。然后一勺勺緩慢參加保險粉3g，5min加完。沸騰一小時后，冷卻，醋酸〔約10ml〕調(diào)pH=7，然后改用稀硫酸調(diào)pH=1，有大量固體析出。NaCO3水溶液調(diào)pH=3，液面上漂著一層灰白色固體，抽濾，水洗，枯燥，得粗品3、精制將粗品3g溶于35ml熱水中，加亞硫酸氫鈉0.33g、活性炭0.67，加熱回流數(shù)分鐘，趁熱過濾，迅速冷卻至5℃，保溫1h后取出過濾，冰水洗滌兩次，枯燥，得白色針狀結(jié)晶2.5g4、構(gòu)造確證〔1〕紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法?！?〕核磁共振光譜法。八、實驗流程圖水楊酸、水、冰醋酸70℃下緩緩滴加70%濃硝酸，控制溫度在70-80℃，保溫反響反響液倒入75ml冰水中，放置1h后抽濾，水洗固體〔黃色〕加水75ml，加熱至沸騰，待全部溶解，熱抽濾濾液充分冷卻，抽濾5-硝基-2-羥基苯甲酸〔淺黃色〕〔2〕復(fù)原反響水和5-硝基水楊酸，加熱至沸騰60℃橙色懸濁液參加3g保險粉抽慮濾液1醋酸調(diào)節(jié)PH至7濾液2稀硫酸調(diào)pH至1大量固體抽慮濾液碳酸鈉固體調(diào)PH至3灰白色固體抽濾，水洗、枯燥美沙拉嗪粗品精制：實驗結(jié)果產(chǎn)品美沙拉嗪理論產(chǎn)量：實際產(chǎn)量：產(chǎn)率：十、其他合成路線1、水楊酸經(jīng)硝化、復(fù)原制得MS按文獻水楊酸硝化反響用70％硝酸于70℃反響，收率僅為33％，且所用硝酸濃度高，腐蝕性大。陸濤等以冰乙酸為溶劑，用普通硝酸在適宜溫度下反響，收率為31．15第二步復(fù)原反響可用鐵粉、鹽酸進展。但存在后處理麻煩和三廢問題。陸濤等以氯化鈀催化氫化法復(fù)原，粗品收率達90％左右，且三廢污染少，操作簡便。本法硝化收率偏低，且硝化的異構(gòu)體產(chǎn)物易帶入下步反響，成品難以純化。2、對氨基苯酚與C02進展羧基化反響，一步合成MS。此法收率高于90％，產(chǎn)品含量超過99％，主要的問題是反響條件需要高壓，設(shè)備要求高，此外，所用催化劑沒有報道出來。3、苯胺經(jīng)重氮化，偶合，復(fù)原制得MS。本法以雷尼鎳為催化劑，苯偶氮水楊酸溶液直接加氫復(fù)原，在強堿性的苯偶氮水楊酸溶液中，雷尼鎳催化劑的加氫活性和選擇性均高，而且催化劑可以屢次使用。本法的產(chǎn)品純度高(>99％)，但收率仍不夠理想，僅為60．5％(以水楊酸計)。本卷須知1、硝化反響是放熱反響，滴加硝酸時，滴加速度要盡可能慢，同時小心控制加熱，以保持反響溫度在70~80℃2、熱過濾前，布氏漏斗應(yīng)先在烘箱中烤熱。過濾速度應(yīng)可能快，以防止產(chǎn)物在漏斗上析出。3、水楊酸切勿入眼，如果不小心入眼立即用大量水沖洗。4、由于Na2S2O4+2H2O+O2→2NaHSO4+2[H]加熱或接觸明火會引起燃燒〔自燃點250℃5、利用5-硝基水楊酸在冷水與熱水中溶解度相差大性質(zhì)，選用水做溶劑進展重結(jié)晶。思考題1.寫出硝化反響的機理。2.為什么要控制反響溫度3.加水150ml加熱至沸騰的目的4.加熱溶解5-硝基水楊酸的粗品的目的是什么5.在水楊酸的硝化步驟中是否必須別