第九章 二室模型

第九章多室模型

(TWOCOMPARTMENTMODEL)

經(jīng)吸收的藥物向體內(nèi)各組織分布時(shí)，是通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)行的。藥物通過(guò)毛細(xì)血管壁的速度取決于血流循環(huán)速度和毛細(xì)血管壁的通透性。部位腎肝靜脈肝門(mén)靜脈心腦皮膚脂肪血流量（ml/100g.min）4502075705551血液循環(huán)狀況對(duì)藥物分布的影響一般說(shuō)來(lái)，血流豐富的器官和組織（如心肝脾肺腎和血液），藥物分布平衡快，為中央室，而其他組織（肌肉、骨骼、脂肪等）周邊室。對(duì)于脂溶性藥物，腦組織可能成為中央室。藥物的消除主要發(fā)生在中央室。三室模型由一個(gè)中央室和兩個(gè)周邊室組成。靜脈注射

血管外給藥模型建立血藥時(shí)關(guān)系參數(shù)計(jì)算第一節(jié)靜脈注射模型的建立k21k12CentralcompartmentPeripheralcompartmentk10DoseK10藥物從中央室消除的一級(jí)速度常數(shù)K12藥物從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速度常數(shù)K21藥物從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速度常數(shù)模型參數(shù)XCX0K12XPK21K10中央室轉(zhuǎn)運(yùn)方程周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)方程中央室藥量與時(shí)間的關(guān)系α分布速度常數(shù)或快配置速度常數(shù)β分布完成后的消除速度常數(shù)或慢配置速度常數(shù)混雜參數(shù)α+β=k12+k21+k10α?β=k21?

k10其中所以Vc

中央室的表觀分布容積令：此為二室模型靜注C-t關(guān)系式。血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系為參數(shù)的計(jì)算

基本參數(shù)A、α、

B、β

C0、Vc

模型參數(shù)k21、

k12、

k10

半衰期基本參數(shù)A、α、

B、β（殘數(shù)法）

以尾部數(shù)據(jù)作lgC-t圖，得一直線，斜率為：-β/2.303尾部直線外推，縱軸截距為lgB，由其反對(duì)數(shù)可得B。

實(shí)測(cè)濃度減外推濃度得殘數(shù)濃度，殘數(shù)濃度的lgC對(duì)t作圖，得一直線，斜率為-α/2.303，縱軸截距為lgA。兩邊取對(duì)數(shù)分布相消除相tlgC-β/2.303

-α/2.303lgBlgA半衰期1.Thehalf-lifeofβ：2.Thehalf-lifeofα：t1/2（β）

=0.693/β

t1/2

（α）=0.693/αC0的計(jì)算（零時(shí)間的血藥濃度）當(dāng)t=0時(shí)，中央室的表觀分布容積Vc的計(jì)算X0為靜注劑量模型參數(shù)k12、k21、k10的計(jì)算AUC其它藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的求算總清除率CL清除率計(jì)算不用考慮隔室模型，與單室模型相似。β表示總消除速率常數(shù)，Vβ表示總表觀分布容積。也可用下式表示例題多柔比星靜脈注射40mg后符合二室模型，靜脈注射后不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度數(shù)據(jù)如下:t(h)0.050.080.170.51361224C(ug/ml)2053.81712.21064.7200.949.934.527.116.76.4請(qǐng)求以下參數(shù)：A、B、α、β、t1/2(α)、t1/2(β)、Vc、k21、k10、k12、AUC、CL.第二節(jié)靜脈滴注k21k12CentralcompartmentPeripheralcompartmentk10k0模型的建立XCK12XPK21K10k01.滴注期間的血藥濃度-時(shí)間關(guān)系（T=t)此為二室模型靜脈滴注給藥血藥濃度經(jīng)時(shí)過(guò)程公式。將上式展開(kāi)、通分整理得：上式為滴注時(shí)血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系曲線，反映了滴注開(kāi)始后血藥濃度隨時(shí)間而增加的情況。即為雙室模型靜脈滴注穩(wěn)態(tài)濃度求算公式。穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css：設(shè)計(jì)靜脈滴注速度（k0)。總表觀分布容積V由上式可得：2.靜滴停止后的血藥濃度-時(shí)間關(guān)系（t=T+t′)即為靜脈滴注結(jié)束后血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系。設(shè)：即滴注結(jié)束后，在一定時(shí)間內(nèi)采血，測(cè)定血藥濃度，根據(jù)殘數(shù)法可求得基本參數(shù)R、S、α、β，再進(jìn)一步求出模型參數(shù)k12、k21、k10，V等。第三節(jié)血管外給藥模型的建立k21k12CentralcompartmentPeripheralcompartmentk10kaThesiteofabsorptionX0血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系上式為二室模型血管外給藥后，血藥濃度隨時(shí)間的變化規(guī)律，上述參數(shù)表示的意義同靜脈注射。上式經(jīng)拉氏變換可得血藥濃度-時(shí)間曲線Ctabca：吸收相b:分布相c:消除相血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系其中1.求β、M、α、L、ka、N（殘數(shù)法）

作lgC-t圖，尾端為一直線，斜率為：-β/2.303，縱軸截?fù)?jù)為lgM，由其反對(duì)數(shù)可得M。為第一殘數(shù)濃度值。

作lgCr1-t圖，尾端為一直線，斜率為：-α/2.303，縱軸截?fù)?jù)為lgL，由其反對(duì)數(shù)可得L。為第二殘數(shù)濃度。Lg-NlgLlgMKa>>α>>β2.模型參數(shù)（1）k12、k21、k10Vc半衰期吸收相分布相消除相AUC清除率總表觀分布容積Vβ3.L-R法求ka第四節(jié)三室模型靜脈注射XCK12XPK21K10XdTK13K31三室模型靜血藥濃度時(shí)間關(guān)系為脈注射上市可簡(jiǎn)化為隔室模型的判別作圖判斷殘差平方和判斷擬合度判斷AIC法1.作圖判斷以血藥濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖進(jìn)行判斷，如靜脈注射后，以lgC對(duì)t作圖，如為一條直線，則可能是單室模型，否則，為多室模型。t(h)0.0170.050.0830.1250.250.51234C(ug/ml)33.610.789.766.314.823.943.323.282.942.68如：加替沙星對(duì)健康家兔進(jìn)行靜脈注射，劑量為40mg/kg，分別在不同時(shí)間采集血液，測(cè)得血藥濃度如下：作圖法初步判斷該藥不是一室模型，屬于多室模型藥物。Log-c對(duì)t作圖得2.殘差平方和判斷殘差平方和記為SUM，公式為：

Ci為實(shí)測(cè)濃度值，是按某一模型計(jì)算出來(lái)的理論血藥濃度值，SUM值越小越好。將上述數(shù)據(jù)按雙室靜注模型處理．得其藥物動(dòng)力學(xué)方程為：殘差平方和將上述數(shù)據(jù)按三室靜注模型處理．得其藥物動(dòng)力學(xué)方程為：殘差平方和故該藥物屬于三室模型。3.用擬合度（r2）進(jìn)行判斷r2計(jì)算公式為：r2值越大，說(shuō)明所選擇的模型與該藥有較好的擬合度。上例按二室模型處理得r2＝0.997345而按三室模型處理得

r2=0.997497因?yàn)?.997497>0.997345,故系三室模型。與上述判斷結(jié)果是一致的。四、AIC法公式為：N為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的個(gè)數(shù)，Re為殘差平方和，P為所設(shè)模型參數(shù)的個(gè)數(shù)。其中：AIC值越小，則該模型擬合越好。例：磺胺噻唑家兔靜脈注射測(cè)定各時(shí)間的血藥濃度如下t(h)0.0330.0830.1670.3330.511.522.533.5C(ug/ml)766659470300239180160145132123112按一室模型計(jì)算得：按二室模型計(jì)算得：根據(jù)A1C最小原則，本產(chǎn)品符合靜注二室模型。按三室模型計(jì)算得：二室模型習(xí)題1.靜脈注射某藥物100mg后，測(cè)得血藥濃度數(shù)據(jù)如下：t(h)0.250.511.52481216C(ug/ml)43322014116.52.81.20.52求α、β、A、B、k10、K12、k21、C0、Vc、t1／2（β）2.靜脈注射75mg氨砒酮后，由血藥濃度數(shù)據(jù)獲得該藥的藥物動(dòng)力學(xué)方程如下：（C單位為ug／ml，