糖尿病痛性神經(jīng)病變111123北京(新)

糖尿病痛性神經(jīng)病變

PainfulDiabeticNeuropathy楊國慶解放軍總醫(yī)院內分泌科糖尿病神經(jīng)病變流行病學特點糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機制糖尿病痛性神經(jīng)病變的診斷

糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療目錄PDNP的流行病學特點周圍神經(jīng)病變是最常見的DM慢性并發(fā)癥，約30-50%。16–26%的DM發(fā)生PDNP，占DNP的40–50%PDN：unreported(12.5%)untreated(39%).U.K的調查:

英國住院患者中，44%的70-79歲的DN病程15-20年的DM患者，約50%發(fā)生PDNP

僅65%的患者接受治療其中77%神經(jīng)痛持續(xù)5年以上，23%至少持續(xù)1年后緩解

DaousiC,etal.DiabetMed2004;21:976–982.Boulton,A.J.etal.DiabetesCare28,956–962(2005評估美國神經(jīng)性疼痛的發(fā)病率*癥狀例數(shù)糖尿病痛性神經(jīng)病60萬（15.5%)皰疹后神經(jīng)痛500,000癌癥相關性疼痛200,000脊髓損傷120,000灼性神經(jīng)痛及反射交感性營養(yǎng)不良100,000HIV-相關性疼痛100,000多發(fā)性硬化50,000幻覺痛50,000中風后疼痛30,000三叉神經(jīng)痛15,000下腰痛2,100,000總計（除外背痛）1,765,000總計（包括背痛）386.5萬*27億人接受調查AdaptedfromBennettGJ.HospPract.1998;33;95-114.1.SchifittoGetal.Neurology.2002.58;1764-1768.%

NGT

IFG

IGT

Diabetes糖尿病及糖尿病前期神經(jīng)痛的患病率

MONICA/KORAAugsburgSurveysS2+S3NGT =normalglucosetoleranceIFG =impairedfastingglucoseIGT =impairedglucosetoleranceMNSI>2andpaininthedistallowerlimbsZiegleretal.,PainMed2009;10:393-400ZhangBetal.ZhongguoYiXueKeXueYuanXueBao.2002,24:452-456.0102030405060并發(fā)癥百分比(%)31.539.751.141.89.317.325.1下肢血管病變視網(wǎng)膜病變糖尿病腎病糖尿病神經(jīng)病變

高血壓冠心病心血管疾病針對中國2型糖尿病患者并發(fā)癥統(tǒng)計的回顧性研究1991-2000年中國糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)病率高N=346980%以上的具有周圍神經(jīng)病變并發(fā)癥的患者，正經(jīng)受著神經(jīng)痛的折磨糖尿病痛性神經(jīng)病變的流行病學特點糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機制糖尿病痛性神經(jīng)病變的診斷

糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療目錄糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機制●遺傳因素●神經(jīng)缺氧/缺血●氧化應激●多元醇旁路過度活躍：●晚期糖化終末產物增加（AGE-AGER-NFkB）●γ－亞麻酸缺乏●蛋白激酶C，特別是β－對碘氧基苯甲醚增加●NGF障礙●異常的免疫機制（炎癥反應）綜合機制假說PDN的疼痛機制DPN的機制也參與PDN的發(fā)生根據(jù)基礎研究推測：傳導疼痛的有髓纖維(A．delta)和無髓纖維C(C纖維)受損或再生時可產生自發(fā)性神經(jīng)沖動高血糖本身能夠增加疼痛感受。脊髓背角神經(jīng)元興奮性過高和自發(fā)性活動過強：丫一氨基丁酸(GABA)在疼痛的脊髓調制中主要是抑制性神經(jīng)遞質。PDZ蛋白能調節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體(GPRC)信號傳導特性，與神經(jīng)病理性疼痛的產生和弱化5一HT的作用相關。糖尿病痛性神經(jīng)病變的流行病學特點糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機制糖尿病痛性神經(jīng)病變的診斷

糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療目錄PDN的診斷DPN？疼痛的病史回顧疼痛的評價（嚴重程度、頻率）---量化生活質量、精神情緒評價排除其它神經(jīng)疼的病因癥狀性診斷神經(jīng)痛的描述和常見術語患者對疼痛的常見表述:電擊樣、燒灼樣、發(fā)冷感、針扎樣、麻刺感和發(fā)癢感疼痛術語感覺倒錯（Allodynia）對正常情況下不能誘發(fā)疼痛的刺激產生的疼痛反應痛覺缺失（Analgesia）

對正常情況下導致疼痛的刺激無反應痛覺過敏（Hyperesthesia）對正常情況下導致疼痛的刺激產生疼痛反應的增強

對刺激的敏感度增加，除外特殊感覺痛覺過度（Hyperpathia）

一種以對刺激特別是重復刺激有異常疼痛反應為特征的綜合征，伴有閾值的增加痛覺遲鈍（Hypoalgesia）

對正常情況下導致疼痛的刺激疼痛反應的下降感覺遲鈍（Hypoesthesia）

對刺激的敏感度下降，除外特殊感覺dysethesias（不愉快的異常感覺）和paresthesias（異常感覺，并非不愉快）:癢感、麻木、麻刺感和針尖感

神經(jīng)痛患者評價起病及病程部位及分布性質強度加重/緩解因素伴隨癥狀/體征相關因素情緒/情感困擾功能性活動（如睡眠）對治療的反應糖尿病痛性神經(jīng)病變的生理和心理癥狀生理癥狀持續(xù)疼痛、燒灼和瘙癢復發(fā)性的嚴重針刺樣或切割樣疼痛輕觸摸的疼痛反應痛覺過敏感覺過敏（對觸摸過度反應）感覺和/或睡眠異常心理癥狀失眠或思睡焦慮、抑郁厭食-體重下降性欲減退自殺傾向生活質量下降糖尿病痛性神經(jīng)病變表現(xiàn)急性痛性神經(jīng)病變：持續(xù)時間在3-6個月內（包括胰島素神經(jīng)炎綜合征）慢性痛性神經(jīng)病變：持續(xù)3-6個月以上

細纖維神經(jīng)病變粗纖維神經(jīng)病變急性痛性神經(jīng)病變(AcutePainfulNeuropathy)insulinneuritis：胰島素（磺脲類）治療后，自限糖尿病早期感覺異常和疼痛（細纖維病變）夜間加劇，足部比手多見疼痛的表現(xiàn)和程度異質性明顯：嚴重的自發(fā)疼痛嚴重時可致殘；對疼痛的描述可以有燒灼、針刺、尖銳疼等；伴隨疼痛還有感覺異常和感覺扭曲：麻木、針刺、冷感糖尿病性神經(jīng)惡液質：嚴重抑郁和體重下降；男性多見；可發(fā)生糖尿病的任何階段；自限性，對簡單的對癥治療反應好急性痛性神經(jīng)病變需要通過排除其他多種急性痛性細纖維神經(jīng)病變而診斷急性痛性神經(jīng)病變(AcutePainfulNeuropathy)慢性痛性神經(jīng)病變(ChronicPainfulNeuropathy)發(fā)生比較晚，持續(xù)時間長，衰弱癥狀從感覺傷失到發(fā)生自發(fā)疼痛，往往同時存在；且疼痛消失并不是癥狀改善而可能是神經(jīng)元損傷神經(jīng)痛：自發(fā)性疼痛、刺激依賴性疼痛和刺激誘發(fā)疼痛常導致對麻醉藥和止痛藥耐受，甚至成癮對各種治療抵抗細纖維神經(jīng)病變(Small-FiberNeuropathies)C纖維性疼痛燒灼或刀刺性痛，疼痛比較表淺觸覺疼（非疼痛刺激引起）痛覺過敏感覺異常感覺遲鈍痛覺和溫度覺傷失內臟痛覺傷失自主神經(jīng)功能異常：出汗、皮膚干等粗纖維神經(jīng)病變(Large-FiberNeuropathies)粗纖維支配：運動功能、震動覺、位置覺、溫度覺感覺和/或運動神經(jīng)病變深部“咬”痛震動覺、位置覺傷失深腱反射傷失足部發(fā)熱-“hotfoot”肢體無力癥狀比較輕微，包括麻木、踏棉花感等

發(fā)生“Charcotfoot.”危險增加疼痛評分及問卷量表LANSS疼痛評分麥－吉疼痛問卷視覺模擬及口頭描述評分神經(jīng)病變疼痛評分神經(jīng)病變總體癥狀評分Dyck’s神經(jīng)病分級糖尿病神經(jīng)病變評分量表和生活質量量表糖尿病神經(jīng)病變評分量表下肢神經(jīng)損害評分(NIS-LL)密西根神經(jīng)病變篩選表(MNSI)密西根糖尿病性周圍神經(jīng)病評分(MDNS)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評分(NSS)生活質量量表QoL（qualityoflifemeasures）:神經(jīng)病變患者生活質量(NeuroQoL)諾漢丁健康概況TheNottinghamHealthProfileTheauditofdiabetesdependentqualityoflifequestionnaire(ADDQoL)TheProblemAreaDiabetesScale疼痛強度評估---直觀模擬量表鑒別診斷創(chuàng)傷性疼痛

非糖尿病原因的神經(jīng)痛繼發(fā)于腫瘤浸潤的神經(jīng)病中毒(e.g.酒精)感染：皰疹后疼痛、HIV感覺神經(jīng)病

醫(yī)源性：乳腺切除術后疼痛

、藥物相關(如化療)其它綜合征：幻肢痛、三叉神經(jīng)痛、中樞性神經(jīng)痛綜合征、中樞性卒中后疼痛綜合征、多發(fā)性硬化疼痛、帕金森病疼痛、脊髓損傷疼痛糖尿病神經(jīng)病變的分類及流行病學糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機制糖尿病痛性神經(jīng)病變的診斷

糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療目錄糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療代謝控制和危險因素干預是糖尿病神經(jīng)病變治療的基石

基于神經(jīng)病變發(fā)病機制的治療癥狀治療：神經(jīng)痛的治療

危險因子和并發(fā)癥的干預和治療強化治療對神經(jīng)病變發(fā)生/發(fā)展的影響TrialnDuration(years)HbA1c(%)

STvsIT

NeuropathyOutcomeClinicalNCVVPTHRVType1DiabetesDCCT1441upto99.1vs7.2+++

StockholmStudy91108.3vs7.2++

OsloStudy458n.a.+Type2DiabetesUKPDS3867upto157.9vs7.0

/+(*)

KumamotoStudy11069.4vs7.1+(§)+(**)

VADT15329.5vs7.4

ADVANCEStudy1114057.3vs6.5ACCORDStudy102513.7/5.07.6vs6.3#/7.2/+StenoType2Study1607.89.0vs7.7

+(§§)+=benefit;

=noeffect;(*)=onlyn=217patientsavailableafter15yearsoutofn=3.836atbaseline;(**)=SignificantdifferencebetweenSTandITforVPTonthehandbutnotfoot;(§)=onlyNCVintheupperbutnotlowerlimbsavailable;(§§)=effectsofACEinhibitors,antioxidants,andstatinsnotdiscerniblefromthoseofglycemiccontrol;#increasedmortalityonintensivetreatment.ST=標準治療;IT=強化治療;NCV=神經(jīng)傳導速度;VPT=振動覺閾值;HRV=心率變異神經(jīng)病變事件的危險因素NewEnglJMed2005;352:341–350.n＝1101，1型糖尿病患者無冠心病及視網(wǎng)膜病變高血壓BMI吸煙HbA1cHbA1c的變化糖尿病病程甘油三酯總膽固醇危險比2型糖尿病患者的慢性并發(fā)癥及多因素干預NEnglJMed2003;348:383-393變量相關風險（95％CI）P值腎病039(0.17-0.87)0.003視網(wǎng)膜病變0.42(0.21-0.86)0.02自主神經(jīng)病變0.37(0.18-0.79)0.002周圍神經(jīng)病變1.09(0.54-2.22)0.660.00.51.01.52.02.5強化治療更優(yōu)常規(guī)治療更優(yōu)針對神經(jīng)病變發(fā)病機制的治療醛糖還原酶抑制劑(ARIs)抗氧化劑-依達拉奉(Edaravone）、α-硫辛酸（ALA)PKC抑制劑γ亞麻酸（g-LinolenicAcid）改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài)神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophicfactors）神經(jīng)內分泌調節(jié)藥物：神經(jīng)妥樂平，激素醛糖還原酶抑制劑托瑞司他（Tolrestat）、zenarestat、fidarestat、epalrestat機制：減少山梨醇和果糖蓄積減輕氧化應激證據(jù)：小樣本研究tolrestat,zenarestat改善癥狀

fidarestat:耐受性好

Eparlestat：在日本和中國應用

無證據(jù)支持其應用上肢麻木痛覺過敏自發(fā)疼痛感覺異常α-硫辛酸治療DPN的作用機制UmaSinghandIshwarlalJialal，Alpha-lipoicacidsupplementationanddiabetes，NutrRev.2008，66(11):646-57.章曉燕等，α-硫辛酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變.國外醫(yī)學內分泌血分冊,2005,25(4):262-4α-硫辛酸α-硫辛酸改善DPN癥狀和體征ZieglerD,etal.TreatmentofSymptomaticDiabeticPolyneuropathyWiththeAntioxidantα-LipoicAcid:aMeta-Analysis.DiabetMed2004;21(2):114-121α-硫辛酸改善神經(jīng)功能ReljanovicM,etal.Treatmentofdiabeticpolyneuropathywiththeantioxidantthiocticacid(α-lipoicacid):atwoyearmulticenterrandomizeddouble-blindplacebo-controlledtrial(ALADINII).AlphaLipoicAcidinDiabeticNeuropathy.FreeRadicRes.1999;31(3):171-179改善神經(jīng)髓鞘脫失（提高神經(jīng)傳導速度）改善神經(jīng)軸索變性（提高神經(jīng)動作電位波幅)PKC抑制劑-魯伯斯塔魯伯斯塔（

ruboxistaurinmesylate）抑制PKCβFDA批準用于治療中到重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變在糖尿病腎病治療的適應癥-上市注冊試驗癥狀性PDN-RCT研究結果-disappointedγ-亞麻酸（Linolenicacid）與PDN多中心，隨機，雙盲，平行組，1年111例，GLA480mg/dayvs安慰劑上下肢

MNCV,SNAP,CMAP,冷熱閾值,感覺,腱反射,及肌肉力量的標準測試1年后所有16項參數(shù)均顯著改善

，代謝控制好的有效性更佳結論：GLA能顯著改善DPN的癥狀和電生理參數(shù)

DiabetesCare.1993Jan;16(1):8-15.改善神經(jīng)缺血/缺氧狀態(tài)血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI）介導內皮來源舒張因子(EDRF)的釋放和血管內皮依賴的血管舒張證實可以提高輕微神經(jīng)病變的電生理評估（非RCT研究）群多普利提高排神經(jīng)運動纖維NCV、M波波幅和F波潛伏短效擴血管劑isosorbidedinitrate：改善糖尿病神經(jīng)痛癥狀前列腺素E(PGE)：擴張血管、減低血液粘稠度、抗血小板聚集；對受損神經(jīng)功能的恢復也有促進作用西洛他唑消心痛噴霧治療慢性糖尿病痛性神經(jīng)病變

DiabetesCare25:1699–1703,2002隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉設計（n=22）Adouble-blindplacebo-controlledcross-overstudy改善神經(jīng)營養(yǎng)及促進神經(jīng)生長維生素B12-甲鈷胺Benfotiamine：脂溶性維生素B1rhNGF：于PDN患者神經(jīng)軸索的修復和再生胰島素樣生長因子（IGF-1)神經(jīng)營養(yǎng)因子一3(NT-3)人肝細胞生長因子(HGF)rhNGF在糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變患者中的有效性及安全性JAMA.2000;284:2215-2221研究參與者2380例患者入選1019例隨機分組安慰劑組515例rhNGF組504例54例患者未完成研究：20例不良事件34例其他原因86例患者未完成研究：48例不良事件38例其他原因461例完成研究418例完成研究442例可用病例394例可用病例對所有隨機患者的NIS-LL進行范疇分析

JAMA.2000;284:2215-2221NIS-LL變化改善未變加重P值患者例數(shù)N（％）安慰劑25對于沒有完成實驗的患者，采用最后一次有效的下肢神經(jīng)損害評分（NIS-LL）。rhNGF可能會與人類神經(jīng)生長因子再次結合。P值是實驗結束后通過對各組患者數(shù)據(jù)調整后用CMH方法對rhNGF組與安慰劑組進行比較得出的。JAMA.2000;284:2215-2221日常生活能力生活質量強度評分感覺癥狀感覺評分神經(jīng)妥樂平對痛性糖尿病神經(jīng)病變的治療作用神經(jīng)妥樂平對2型糖尿病神經(jīng)損害的自發(fā)性疼痛有較好的療效，對冷、熱、振動感覺恢復有一定的作用；對NCV沒有影響湯正義等。中國新藥與臨床雜志，2005，24（4）：307基于糖尿病神經(jīng)病變可能的發(fā)病機制的治療異常多羥基化合物通路化合物治療目標隨機臨床試驗狀況肌醇γ－亞麻酸合成氧化應激神經(jīng)缺氧蛋白激酶CC肽神經(jīng)營養(yǎng)作用長鏈脂肪酸代謝非酶糖基化醛糖還原酶抑制劑神經(jīng)山梨醇索比尼爾托瑞司他泊那司他唑泊司他折那司他利多司他法地司他雷尼司他依帕司他撤回（不良事件）撤回（不良事件）無效撤回（輕微影響）撤回（不良事件）撤回（不良事件）Ⅱ期臨床試驗中有效Ⅱ期臨床試驗中有效日本上市肌醇γ－亞麻酸α－硫辛酸維生素E神經(jīng)肌醇必需脂肪酸代謝氧自由基氧自由基不確定撤回（有效性欠佳）隨機臨床試驗中有效（研究進行中）一項隨機對照試驗中有效Ⅱ期臨床試驗中有效Ⅱ期臨床試驗中有效Ⅲ期臨床試驗正在進行Ⅲ期臨床試驗正在進行Ⅱ期臨床試驗中有效無效無效撤回神經(jīng)血流量血管擴張神經(jīng)ACE抑制劑前列腺素類似物PhVEGT基因轉錄血管發(fā)生PKCβ抑制劑（魯伯斯塔）神經(jīng)血流量神經(jīng)血流量C肽神經(jīng)生長因子（NGF）BDNF神經(jīng)恢復，生長神經(jīng)恢復，生長左旋肉堿無效氨基胍長鏈脂肪酸聚集晚期糖基化終產物聚集神經(jīng)痛機制及癥狀治療的靶點右甲嗎喃托吡酯/普瑞巴林/加巴噴丁/卡巴西平/TCAs/胰島素/拉莫三嗪卡巴西平/托吡酯/普瑞巴林/加巴噴丁卡巴西平/普瑞巴林/加巴噴丁辣椒素可樂定拉莫三嗪TCAs/SSRIs/SSNRIsα2－腎上腺素拮抗劑反胺苯環(huán)醇，氧可酮CR控制神經(jīng)痛的目標恢復抑制性神經(jīng)遞質-GABA阻斷外周神經(jīng)的敏感性-阻斷鈉通道阻斷中樞敏感性在α2δ亞單位調整Ca2+通道神經(jīng)性疼痛的藥物治療首選藥物5％利多卡因*，辣椒素阿片類氧可酮，曲馬多，芬太尼，嗎啡，氫可酮抗抑郁藥TCAsSNRIs阿米替林，去甲替林，地昔帕明，丙咪嗪，多塞平度洛西汀*，文拉法新抗驚厥藥卡巴咪嗪*，丙戊酸鎂，拉莫三嗪，托吡酯，奧卡西平，加巴噴丁*，普瑞巴林鞘內用藥齊考諾肽＋，opioids*為多發(fā)性痛性神經(jīng)病變時FDA批準使用的藥物。＋FDA批準在嚴重慢性疼痛的病人中使用此類藥物，但患者需得到鞘內治療的許可DPN的疼痛癥狀治療-抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥突觸后去甲腎上腺素和血清素的再攝取最有效；擬膽堿能的副作用(低血壓等）

阿米替林或去甲替林10mg睡前（到25mg）單用或與加巴噴?。╣abapentin）聯(lián)用. 地昔帕明（pertofran?）和去甲替林：鎮(zhèn)靜作用較弱副作用小pharmacotherapy2001;21(9):1070-1081SNRIs類抗抑郁藥去甲腎上腺素和血清素再攝取抑制劑：馬普替林maprotiline(ludiomil?)曲唑酮(trazodone):-有效，缺乏RCT研究萬拉法新（venlafaxine）

:副作用小，缺乏RCT研究度洛西?。?/p>

duloxetine）-FDA批準度洛西汀改善24h平均疼痛積分Pain2005;116:109–118.Ziegleretal,DiabetesCare2007;30:664-9糖尿病痛性神經(jīng)病變中，治療前疼痛嚴重程度可以預測duloxetine的有效性

(3trialspooled)簡明疼痛量表

(BPI):24-h疼痛嚴重程度P=0.052夜間疼嚴重程度P=0.026BPI<6BPI6BPI<6BPI6PlaceboDuloxetineDPN的疼痛癥狀治療-抗驚厥藥普瑞巴林（

pregabalin）FDA批準用于PDNP加巴噴?。?/p>

gabapentin）:FDA批準用于PDNP作用機制不明；耐受性好；有效性與三環(huán)類相似；劑量900mg/dto3600mg/d

卡馬西平（carbamazepine）

:阻斷突觸前作用；降低興奮性神經(jīng)遞質的釋放

鎮(zhèn)痛作用迅速；

50-100mgBID，最大劑量

1200mg/d苯妥英鈉（phenytoin）

:改善疼痛和感覺異常

(100mgtid)苯二氮（benzodiazepines）和丙戊酸（

valproicacid）：需RCT拉莫三嗪

lamotrigine(Lamictal?):有效；無RCT研究pharmacotherapy2001;21(9):1070-1081普瑞巴林普瑞巴林[CI-1008，(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸]是γ-氨基丁酸(GABA)的類似物普瑞巴林是一種alpha2-delta(α2-δ)的配體(與電壓-門控鈣離子通道相關的一種輔助蛋白)，與此位點的牢固結合可導致神經(jīng)末稍的鈣離子內流減少，同時減少一些神經(jīng)遞質(谷氨酸,去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺及P物質)的釋放普瑞巴林主要作為止痛劑、抗驚厥藥及治療神經(jīng)性疼痛和急性組織損傷導致的疼痛：廣周圍神經(jīng)痛（NeP）、泛焦慮障礙（GAD）、癲癇、纖維肌痛普瑞巴林治療痛性糖尿病神經(jīng)病變DiabetesCare2008;31:1448–1454普瑞巴林治療糖尿病痛性神經(jīng)病變-薈萃分析DPN的疼痛癥狀治療-其它止痛藥

opoids:輔助止痛，迅速易耐受

，成癮等曲馬多（tramadol）、羥考酮（Oxycodone）、嗎啡NSAIDs:辣椒素（capsaicin，外用）:去除P物質極少全身不良事件painreduction(40%vs27.8%placebo)口服藥物不能耐受時的選擇

DPN的疼痛癥狀治療-其它止痛藥

抗帕金森