帕金森認(rèn)知及行為障礙

帕金森病認(rèn)知與行為障礙衛(wèi)生部北京醫(yī)院陳海波臨床特征：運(yùn)動遲緩肌僵直震顫姿勢反射障礙臨床特征：抑郁執(zhí)行力障礙輕度的認(rèn)知障礙－癡呆、精神癥狀黑質(zhì)—紋狀體通路中腦邊緣及皮質(zhì)通路

PD認(rèn)知和行為障礙的發(fā)生率帕金森病長期跟蹤研究

悉尼多中心研究(Helyetal,2005)一項(xiàng)溴隱亭與低劑量L-Dopa對比的研究中，經(jīng)過15-18年，剩余52個(gè)患者,非運(yùn)動癥狀有

*認(rèn)知功能下降 84%

*癡呆 48%

*幻覺 50%

*抑郁 50%

*跌倒 81%

*窒息 50%

*體位性低血壓 35%

*尿失禁 41%癡呆的發(fā)生率

癡呆的發(fā)生率各家報(bào)道不一，從4－93％不等，平均40％。我們自己的資料，20－40％。

門診帕金森病患者伴發(fā)抑郁比例高達(dá)47-57%

-

抑郁在帕金森病患者中比較常見

-年紀(jì)輕，疾病嚴(yán)重，病程長的PD患者更易伴發(fā)抑郁PD患者伴發(fā)抑郁癥狀L.Yap,etal.MovementDisorders.2006(suppl13):s103抑郁癥狀在帕金森病中的發(fā)生率大約40%－60％的帕金森病在病程中有抑郁5%的抑郁癥狀發(fā)生在帕金森病運(yùn)動癥狀出現(xiàn)前或運(yùn)動癥狀出現(xiàn)的一年之內(nèi)；一項(xiàng)研究報(bào)告：帕金森病抑郁的患病率為47%，發(fā)病率

1.9%，并有38%的病人合并有焦慮。

PD的抑郁癥狀發(fā)生率國內(nèi)一項(xiàng)多中心研究

例數(shù)（n＝360）％抑郁13637.8睡眠障礙20556.9疲勞24868.9便秘23364.7生活質(zhì)量與抑郁、睡眠障礙、疲勞癥狀呈負(fù)相關(guān)PD精神障礙發(fā)生率研究報(bào)告的發(fā)生率差異較大。社區(qū)為基礎(chǔ)的樣本其發(fā)生率為25%

診所為基礎(chǔ)的樣本其發(fā)生率達(dá)50%RavinaB,etal.MovDisord,2007,22:1061-1068.PD認(rèn)知和行為障礙特征1.執(zhí)行功能損害是帕金森病最突出的認(rèn)知損額葉是支持計(jì)劃、思維以及問題解決等高級智能活動的關(guān)鍵性神經(jīng)機(jī)制。國內(nèi)外許多研究已經(jīng)證實(shí)PD患者在順序、時(shí)間次序和工作記憶、執(zhí)行計(jì)劃性操作方面均受損。

EmreM。LancetNeurol,2003,2:229–237.臨床癥狀難以完成常規(guī)性任務(wù)，尤其當(dāng)任務(wù)需要多個(gè)步驟且有一定次序時(shí)則更加困難，表明執(zhí)行功能受損。通過詢問如何準(zhǔn)備飯菜的過程、整理家務(wù)或簡單的工作的程序等來了解執(zhí)行功能情況。注意點(diǎn)：需排除運(yùn)動障礙所致---通過對運(yùn)動技巧要求較低的簡單活動來鑒別。PD執(zhí)行功能障礙－工作記憶

認(rèn)知障礙－－工作記憶

空間（早期）物體（中期）語言（早期）相對絕對語音語義（早期）（早期）發(fā)音聲調(diào)2.視空間障礙常見的突出癥狀。見樹不見林：使用三種大小不同的英文字母，進(jìn)行字母識別任務(wù)。發(fā)現(xiàn)PD病人組對大字母的識別明顯差于對照組,提示帕金森病可能影響病人覺察大范圍的空間組成能力，這可能是多巴胺缺乏引起的一種異常知覺注意偏差。

BarrettAM,etal.Neurology,2001,56:724-729.視力模糊，閱讀有困難，但常規(guī)眼科學(xué)檢查常無異常發(fā)現(xiàn)?？臻g定向障礙，在新的環(huán)境里常找不到路，嚴(yán)重時(shí)在熟悉的環(huán)境也會迷路，不再能看懂地圖。碰撞門框。臨床、電生理以及功能影象學(xué)都有證據(jù)證明包括視網(wǎng)膜以及除它以外的其他中樞視覺系統(tǒng)受損。

Bodis-WollnerIParkinsonismRelatedDisorders,2003,9(suppl2):S83–S89.3.記憶損害PD患者的記憶損害輕微或相對保留，遠(yuǎn)不如AD的記憶損害顯著。其特點(diǎn)是學(xué)習(xí)和新信息的自由回憶困難，而再認(rèn)保持良好。患者雖主訴記憶差，但給予提示有助回憶，甚能至說出細(xì)節(jié)。這一點(diǎn)與AD顯著不同,后者信息的編碼和儲存均受損害，因而回憶受損，線索提示沒有幫助。

AarslandD,etal.JNNP,2003;74:1215–20.前瞻性記憶

研究發(fā)現(xiàn)PD病人基于事件的前瞻性記憶受損而基于時(shí)間的前瞻性記憶未受損。前瞻性記憶受損原因并不是忘記了事情的內(nèi)容，而是當(dāng)目標(biāo)出現(xiàn)時(shí)不能自然地重新得到最初的意圖。

李凱，陳海波，汪凱等.中華神經(jīng)科雜志，2009，42:79-82.4.PD患者并無顯著的失語、失用和失認(rèn)PD患者雖有聲音嘶啞、語速緩慢、語量減少及音韻障礙，在語言檢查時(shí)也可以發(fā)現(xiàn)語言理解有一定困難，但這可能反映了PD的運(yùn)動及思維緩慢，并非大腦的語言神經(jīng)機(jī)制受損。這與AD明顯不同。

BarbasNR.ClinGeriatrMed,2006,22:773–796.抑郁：可出現(xiàn)于帕金森病癥狀前。表現(xiàn)：快感缺乏，淡漠，注意力下降，空虛，失去希望焦慮：廣泛性焦慮障礙、驚恐發(fā)作、社交恐怖、廣場恐怖及非特異性焦慮等。

RichardIH,etal.CognBehavNeurol,2004,17:201-207.5.情緒障礙帕金森病和抑郁常見的煩躁易激惹悲傷悲觀自殺觀念罕見的負(fù)罪感懲罰感失敗感妄想自殺行為Lemke&Reiff2001“關(guān)期”非運(yùn)動并發(fā)癥表現(xiàn)06121824抑郁左旋多巴血漿水平左旋多巴攝取Timeofday多巴胺能終端密度帕金森病程ONOFF061218240612182406121824ModifiedfromScholzandOertel,1992;Deuschl,2002:OertelandFahn,2003無抑郁

與健康相關(guān)的生活質(zhì)量，是指病人對疾病造成的影響的自我評估，對生活中自認(rèn)為重要部分的滿意程度。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：影響帕金森病人生活質(zhì)量最大的因素為日常生活能力（UPDRSⅡ）及抑郁的程度。

抑郁癥狀對PD病人的影響6.精神癥狀(1)幻覺以幻覺最為多見，尤其是視幻覺。在抗帕金森病藥物治療中或PD晚期或特別是伴有癡呆時(shí)易出現(xiàn)。在早期未用藥物治療時(shí)一般不會出現(xiàn)，否則應(yīng)考慮彌漫性路易體癡呆的診斷。早期幻覺多為“良性幻覺”，即患者對此有自知力，如沒有自知力則稱為“惡性幻覺”。視幻覺特征：多為鮮明生動的內(nèi)容，如熟悉的東西人或動物，相同內(nèi)容可反復(fù)出現(xiàn)。聽幻覺內(nèi)容常是非特征性的耳語、音樂或者是威脅性聲音。癥狀多間歇性出現(xiàn)，在安靜的環(huán)境、獨(dú)自一人及晚上易發(fā)生。（2）妄想偏執(zhí)性妄想或其他類型妄想是第二種常見的精神癥狀。患者常堅(jiān)信配偶對自己不忠，嫉妒及遭受迫害等觀念。

RavinaB,etal.MovDisord,2007,22:1061-1068.（3）存在幻覺存在幻覺（presencehallucinations,falsesenseofpresence)經(jīng)常被歸為幻覺，但嚴(yán)格意義上講不是幻覺，因?yàn)槠涓杏X模式不清楚，比如覺察有人在房間里，但此人實(shí)際并未在。（4）錯(cuò)覺經(jīng)常是經(jīng)視覺模式發(fā)生，患者常錯(cuò)誤的感知一個(gè)真實(shí)存在的刺激，如將衣架上的衣服看成一個(gè)人等。

二、PD認(rèn)知和行為損害的機(jī)制

PD認(rèn)知障礙發(fā)生機(jī)制尚無一致的解釋。黑質(zhì)細(xì)胞的退變并不能解釋患者較為廣泛的認(rèn)知損害。病理上存在的皮質(zhì)及皮質(zhì)下路易小體也可能與認(rèn)知障礙相關(guān)PD的Meynert基底核膽堿能細(xì)胞的丟失顯著，這也是目前PDD應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑治療的基礎(chǔ)。

MattilaPM,etal.ActaNeuropathol,2000,100:

285–90.額葉-紋狀體環(huán)路學(xué)說目前認(rèn)為，執(zhí)行功能障礙與之有關(guān)。雖然PD的病理改變主要在皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，但基底節(jié)和額葉之間的皮質(zhì)-皮質(zhì)下多巴胺（DA）環(huán)路也受損，因此，PD時(shí)的一些認(rèn)知缺陷也可能是由于皮質(zhì)-皮質(zhì)下DA環(huán)路的破壞，紋狀體內(nèi)的DA減少導(dǎo)致前額葉內(nèi)DA的耗竭所致，這一點(diǎn)已為一些研究所證實(shí)。

DuboisB,PillonB。JNeurology,1997,244:2-8.SPECT對PDD患者進(jìn)行研究顯示額葉或雙側(cè)顳頂葉的低灌注。PET研究發(fā)現(xiàn)，PD患者豆?fàn)詈?、尾狀核及額葉皮質(zhì)中18F-氟多巴的攝取減少；并且尾狀核流入常數(shù)與抗干擾注意測試，特別是干擾時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，額葉流入常數(shù)與數(shù)字?jǐn)U展、語言流暢性、詞匯即刻回憶測試呈正相關(guān)。

BissesserS．NeuralTransmSuppl,1997,50:25-30.與抑郁關(guān)系最密切的神經(jīng)遞質(zhì)是稱為5-HT的物質(zhì)，它產(chǎn)生于腦干的中縫核。有抑郁的PD病人的CSF中，5-HT的代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸（5–HIAA）減低，多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸（HVA）和去甲腎上腺素（NE）代謝產(chǎn)物3-甲氧基4-羥基苯乙二醇（MHPG）減少；病理上，中縫核氨基酸脫羧作用減低。額葉眶面及尾狀核（DA，5–HT向新皮層投射經(jīng)路）代謝下降，PD抑郁機(jī)制：神經(jīng)遞質(zhì)的改變[11C]RTI-32PET研究發(fā)現(xiàn)，伴有抑郁、焦慮的帕金森病患者其邊緣系統(tǒng)[11C]RTI-32結(jié)合率顯著下降，提示抑郁、焦慮癥狀可能與邊緣系統(tǒng)去甲腎上腺素、多巴胺系統(tǒng)代謝異常有關(guān)

RemyP，etal.DepressioninParkinson’sdisease：lossofdopamineandnoradrenalineinnervationinthelimbicsystem.Brain，2005，128:1314-1322.

WeintraubDetal.StriataldopaminetransporterimagingcorrelateswithanxietyanddepressionsymptomsinParkinson’sdisease.JNuclMed,2005,46:227-232.ＰＤ認(rèn)知障礙的診斷

PDD的診斷較為困難，主因PD患者記憶損害癥狀不突出，認(rèn)知障礙常較輕微，或被認(rèn)為是運(yùn)動障礙的原因。既往PDD的診斷多借用AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)要求認(rèn)知損害嚴(yán)重程度要足以阻礙患者的日常生活和工作能力，而PD本身的運(yùn)動功能障礙就可損害患者的生活和工作能力、干擾神經(jīng)心理學(xué)檢查的成績及書寫功能，從而很難區(qū)分患者生活和工作能力的下降是因?yàn)檎J(rèn)知障礙還是帕金森病的運(yùn)動損害造成的皮質(zhì)及皮質(zhì)下認(rèn)知損害的特征

皮質(zhì)

皮質(zhì)下

認(rèn)知

記憶損害-學(xué)習(xí)和信息儲存受損

記憶損害-信息的提取受損

失語

失用

失認(rèn)

視空間障礙

視空間障礙執(zhí)行功能障礙

晚期出現(xiàn)

顯著人格

早期保留

早期改變自知力

保留

可能損害情感障礙

早期不常見

早期出現(xiàn)抑郁

可伴抑郁

淡漠，焦慮

，情感不穩(wěn)定PD癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)一）臨床表現(xiàn)I核心癥狀－符合皇后廣場腦庫PD診斷標(biāo)準(zhǔn)（QueenSquareBrainBankCriteria）－隱匿發(fā)生的癡呆綜合征，緩慢進(jìn)展＊認(rèn)知損害>1個(gè)領(lǐng)域＊認(rèn)知能力低于病前的水平＊智力障礙應(yīng)足以損害患者日常生活能力II相關(guān)的臨床特征－認(rèn)知特征：注意、執(zhí)行、視空間、記憶、語言－行為特征：淡漠、情緒、幻覺、妄想III使診斷不能肯定的特征IV提示其他疾病引起的精神障礙二）診斷1．很可能PD癡呆＊兩個(gè)核心癥狀均存在＊典型的損害至少2－4個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域或1個(gè)及以上的行為癥狀＊無III、IV的情況2．可能的PD癡呆＊兩個(gè)核心癥狀均存在＊非典型認(rèn)知損害1個(gè)及以上，有或無行為癥狀或＊1個(gè)及以上III的情況存在＊無IV的情況存在。EmreM,AarslandD,BrownR,etal.ClinicaldiagnosticcrieteriafordementiaassociatedwithParkinson’sdisease.MovDisord,2007，22：1089-1707與DLB的鑒別與PDD常很難區(qū)分。它們是各自獨(dú)立的疾病還是一個(gè)疾病進(jìn)程的不同時(shí)點(diǎn)還存在爭議。目前可接受的鑒別DLB和PDD的標(biāo)準(zhǔn)是，如果在癡呆出現(xiàn)前一年及以上已有典型的帕金森病運(yùn)動損害癥狀就診為PDD，如果在癡呆的同時(shí)出現(xiàn)PD運(yùn)動癥狀則診為DLB。

EmreM,etalMovDisord,2007，22：1089-1707ＰＤ－ＭＣＩ盡管目前尚無統(tǒng)一的PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)，但Emre等的PDD診斷標(biāo)準(zhǔn)可作為借鑒，在認(rèn)知及行為障礙未損害患者的日常生活和工作能力時(shí)可以診為PD-MCI。

CCMD–3標(biāo)準(zhǔn)：

心境項(xiàng)低落為主要特征，且持續(xù)至少2周，且社會功能受損，給本人造成痛苦或不良后果，排除其他軀體或精神疾病。至少有下列癥狀中的4項(xiàng)

對日常生活喪失興趣，無愉快感；精力明顯減退疲乏感；精神運(yùn)動性遲滯或者激越；自我評價(jià)過低，自責(zé)，或有內(nèi)疚感；聯(lián)想困難，自覺思考能力顯著下降失眠、早醒或睡眠過多。食欲下降，體重明顯減輕性欲減退反復(fù)出現(xiàn)想死念頭，或者有自殺自傷行為抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)PD精神障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)帕金森病認(rèn)知

與行為障礙的治療

一、抑郁焦慮的治療PD抑郁的治療劑末抑郁-左旋多巴-多巴胺受體激動劑

與運(yùn)動波動不相關(guān)的抑郁-多巴胺能藥物-三環(huán)類藥物-嗎氯貝胺-米氮平-SSRI-瑞波西汀Maricleetal.,Neurology,1995

抑郁晚期PD中L-DOPA對于情緒和焦慮的影響即釋和控釋LD對PD情緒的療效隨即雙盲交叉臨床研究PD14例（7例穩(wěn)定，7例伴劑末現(xiàn)象）觀察時(shí)間：治療前1小時(shí)，治療后6小時(shí)觀察指標(biāo)：運(yùn)動癥狀，情緒，焦慮，血漿LD水平

KulisevskyJ，etal.Mov.Dis.2006結(jié)果僅僅劑末現(xiàn)象PD患者情緒改善，且僅僅即釋型LD有效運(yùn)動癥狀變化與血漿LD水平及焦慮顯著相關(guān)情緒與PD患者的運(yùn)動癥狀對LD的療效相關(guān)，也與LD的藥代動力學(xué)相關(guān)司來吉蘭對抑郁癥狀的療效(1)

病例組68例，對照72例，多中心（10單位）隨機(jī)開放項(xiàng)目治療前治療12周P抑郁情緒0.85±0.720.56±0.640.018有罪感0.37±0.740.33±0.730.327自殺0.44±0.750.30±0.540.103入睡困難0.81±0.790.70±0.720.185睡眠不深0.93±0.551.00±0.620.161早醒1.11±0.641.00±0.730.185工作和興趣0.67±0.730.48±0.580.022遲緩1.33±0.730.93±0.680.000激越0.70±0.780.63±0.690.327司來吉蘭治療前后Hamilton抑郁量表評分的比較(2)項(xiàng)目治