生化16細胞信息轉(zhuǎn)導

細胞信號轉(zhuǎn)導第十六章概述單細胞生物

——直接作出反應(yīng)多細胞生物

——通過細胞間復(fù)雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機體活動。外界環(huán)境變化時細胞信息傳遞方式（1）通過相鄰細胞的直接接觸（2）通過細胞分泌各種化學物質(zhì)來調(diào)節(jié)其他細胞的代謝和功能細胞信號轉(zhuǎn)導(signaltransduction)

細胞接受外界的信息（視覺、嗅覺、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子、藥物等），通過相應(yīng)的受體，經(jīng)細胞內(nèi)信息傳遞、放大而引起生物學效應(yīng)的過程?？缒ば盘栟D(zhuǎn)導的一般步驟特定的細胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴散或血循環(huán)到達靶細胞與靶細胞的受體特異性結(jié)合受體對信號進行轉(zhuǎn)換并啟動細胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細胞產(chǎn)生生物學效應(yīng)

第一節(jié)

信息物質(zhì)SignalMolecules細胞間信息物質(zhì)細胞內(nèi)信息物質(zhì)具有調(diào)節(jié)細胞生命活動的化學物質(zhì)稱為信息物質(zhì)

一、細胞間信息物質(zhì)

(extracellularsignalmolecules)

是由細胞分泌的調(diào)節(jié)靶細胞生命活動的化學物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。

化學性質(zhì)*蛋白質(zhì)和肽類（如生長因子、細胞因子、胰島素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）*類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）*氣體（如NO、CO等）（一）局部化學介質(zhì)又稱旁分泌信號（paracrinesignal）

特點：由體內(nèi)某些普通細胞分泌；不進入血循環(huán)，通過擴散作用到達附近的靶細胞（膜受體）；一般作用時間較短.例如：生長因子、前列腺素等分類（二）內(nèi)分泌激素又稱內(nèi)分泌信號(endocrinesignal)特點：由特殊分化的內(nèi)分泌細胞分泌；通過血液循環(huán)到達靶細胞（膜或胞內(nèi)受體）；大多數(shù)作用時間較長.

例如：胰島素、腎上腺素、甲狀腺素等按內(nèi)分泌激素的化學組成分為：含氮激素：

腎上腺素、甲狀腺素、促甲狀腺激素、胰高血糖素、胰島素、生長激素等

類固醇激素：性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等

按激素受體的分布部位分為：胞內(nèi)受體激素：甲狀腺素、類固醇激素胞膜受體激素：除甲狀腺素外其他的含氮激素

（三）神經(jīng)遞質(zhì)又稱突觸分泌信號(synapticsignal)特點：由神經(jīng)元細胞分泌;通過突觸間隙到達下一個神經(jīng)細胞（膜受體）；作用時間較短.例如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等（四）氣體信號

例如:*NO合酶（NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO

*血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生CO

其他

有些細胞間信息物質(zhì)能對同種細胞或分泌細胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號(autocrinesignal)有些細胞間信息物質(zhì)可在不同的個體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。二、細胞內(nèi)信息物質(zhì)(intracellularsignalmolecules)

第一信號物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導，刺激細胞內(nèi)產(chǎn)生傳遞細胞調(diào)控信號的化學物質(zhì)。化學性質(zhì)無機離子：如

Ca2+

脂類衍生物：如DAG糖類衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP、cGMP信號蛋白分子在細胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。第二信使(secondmessenger)※第三信使(thirdmessenger)

負責細胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為DNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因(immediate-earlygene)的編碼蛋白質(zhì)。在細胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。※第二信使(secondmessenger)

第二節(jié)

受體

（receptor）能與受體呈特異性結(jié)合的信息分子稱為配體（ligand）。受體的定義是細胞膜上或細胞內(nèi)能特異識別信息分子并與之結(jié)合，能把識別和接受的信號正確無誤地放大并傳遞到細胞內(nèi)部，進而引起生物學效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個別是糖脂。

1.以受體效應(yīng)分類一、受體分類

據(jù)激活受體的各受體激動劑的化學特性將受體分類：如：腎上腺素受體、乙酰膽堿受體、多巴胺受體等。2.根據(jù)受體的亞細胞定位分類細胞膜受體：多為糖蛋白細胞內(nèi)受體：DNA結(jié)合蛋白根據(jù)細胞定位二、受體的一般結(jié)構(gòu)及功能存在于細胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號的方式又分為四大類：G蛋白偶聯(lián)受體、離子通道受體、單跨膜螺旋受體和鳥苷酸環(huán)化酶活性受體。（一）膜受體(membranereceptor)目錄1.G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又稱七跨膜螺旋受體/蛇形受體(serpentinereceptor)矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的Ser、Thr被磷酸化.1.G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又稱七跨膜螺旋受體/蛇形受體(serpentinereceptor)矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚酰化.Seven-helixmotifofβ-adrenergicreceptor受體結(jié)構(gòu)的特點*受體的N端可有不同的糖基化

*受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用

*胞內(nèi)的第二和第三個環(huán)能與G蛋白相偶聯(lián)（？參見七版p381-383）

※G蛋白(guanylatebindingprotein)是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細胞膜胞漿面的外周蛋白，由、、三個亞基組成。有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變目錄RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP2.配體門控離子通道受體即環(huán)狀受體，主要受神經(jīng)遞質(zhì)等信息物質(zhì)調(diào)節(jié)，這類受體在神經(jīng)沖動的快速傳遞中起作用。當神經(jīng)遞質(zhì)與這類受體結(jié)合，可使離子通道開啟或關(guān)閉，從而改變膜的通透性。乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體(陽離子通道)

3.單跨膜螺旋受體

含TPK結(jié)構(gòu)域的受體EGF:表皮生長因子IGF-1:胰島素樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子FGF:成纖維細胞生長因子與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素樣生長因子受體insulingrowthfactorreceptor,IGF-R表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶耦聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）目錄

自身磷酸化(autophosphorylation)

當配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體(catalyticreceptor)大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。該型受體與細胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)

4.具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體

胞外

胞內(nèi)膜受體可溶性受體PKHGCGC

具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu)

PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域GC：苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域目錄（1）受體的結(jié)構(gòu)（二）胞內(nèi)受體(intracellularreceptor)位于細胞漿和細胞核中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白。高度可變區(qū)位于N端，具有轉(zhuǎn)錄活性DNA結(jié)合區(qū)含有鋅指結(jié)構(gòu)，與DNA結(jié)合激素結(jié)合區(qū)位于C端，結(jié)合激素、熱激蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄鉸鏈區(qū)含有核定位信號，引導受體進入細胞核核受體結(jié)構(gòu)示意圖目錄（2）相關(guān)配體類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等（3）功能多為反式作用因子，當與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。

三、受體作用的特點

高度特異性

高度親和力

可飽和性

特定的作用模式可逆性配體濃度受體飽和度（％）配體－受體結(jié)合曲線

四、受體活性的調(diào)節(jié)磷酸化與脫磷酸化作用膜磷脂的代謝的影響酶促水解作用G蛋白的調(diào)節(jié)受體下調(diào)：受體的數(shù)目減少和（或）對配體的結(jié)合能力降低與失敏受體上調(diào)：受體的數(shù)目增加和（或）對配體的結(jié)合能力增強與敏感調(diào)節(jié)機制：第三節(jié)信息的轉(zhuǎn)導途徑SignalTransductionPathway一、膜受體介導的信息轉(zhuǎn)導二、胞內(nèi)受體介導的信息轉(zhuǎn)導

一、膜受體介導的信息傳遞

cAMP-蛋白激酶途徑–

Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑

cGMP-蛋白激酶途徑

酪氨酸蛋白激酶途徑

核因子途徑

TGF-β途徑

TGF-β途徑1．cAMP的生成與分解2．cAMP的作用機制3．PKA的作用以靶細胞內(nèi)cAMP濃度改變和激活PKA為主要特征，是激素調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝的主要途徑（一）cAMP-蛋白激酶Ａ途徑組成：胞外信息分子，受體，G蛋白，腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase，AC)，cAMP，蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)胞外信號受體G蛋白ACcAMPPKA蛋白質(zhì)磷酸化生物學效應(yīng)1.cAMP的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5′-AMP

磷酸二酯酶H2OMg2+胰高血糖素腎上腺素促腎上腺皮質(zhì)激素＋生長激素抑制素胰島素抗血管緊張素II—胰島素＋茶堿—cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC)

2.cAMP的作用機制(ActionmechanismofcAMP)cAMP的調(diào)節(jié)功能的一部分是通過cAMP依賴的蛋白激酶系統(tǒng)來實現(xiàn)的蛋白激酶有多種，受cAMP調(diào)控的蛋白激酶稱為cAMP依賴的蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase）又稱為蛋白激酶

A(proteinkinaseA，PKA)R調(diào)節(jié)亞基C催化亞基目錄cAMP激活PKA3．PKA的作用（1）對代謝的調(diào)節(jié)作用通過對效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。胰高血糖素

和腎上腺素

對糖原合成與分解的

調(diào)節(jié)胰高血糖素、腎上腺素腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶+cAMPATP蛋白激酶蛋白激酶+糖原合酶糖原合酶-P+磷酸化酶b激酶磷酸化酶b激酶+磷酸化酶b磷酸化酶a+磷蛋白磷酸酶-1磷蛋白磷酸酶抑制劑-P磷蛋白磷酸酶抑制劑+A激酶（活性）-抑制糖原合成促進糖原分解受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMPresponseelement,CRE)?？膳ccAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。（2）對基因表達的調(diào)節(jié)作用GsACATPcAMPCCRRCC

蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域細胞膜核膜ＣＣ結(jié)構(gòu)基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ細胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白質(zhì)1.Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑(Ca2+-phospholipiddependentproteinkinase)2.Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性途徑(Ca2+/Calmodulindependentproteinkinase)（二）Ca2+－依賴性蛋白激酶途徑

由三磷酸肌醇(IP3)和二脂酰甘油(DAG)為第二信使的雙信號傳遞途徑。尚有

Ca2+參與。通過該途徑作用的激素：促甲狀腺激素釋放激素；去甲腎上腺素；抗利尿激素；血管緊張肽等。1．Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑配體受體PLCPIP2IP3Ca2＋PKCDAGG蛋白內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酶或功能蛋白磷酸化生物學效應(yīng)1.Ca2+－磷脂依賴性蛋白激酶途徑組成:胞外信息分子，受體，G蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)二脂酰甘油

(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3)(1)IP3

和DAG的生物合成和功能PIP2PLCDAG+IP３βγ+磷脂酶CG蛋白變構(gòu)和磷脂酶C的激活作用-GTPαHβγα-GDPG蛋白IP3PIP2Ca2+Ca2+DAGR

DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKCIP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高IP3的調(diào)節(jié)功能：

IP3通過控制Ca2+濃度，即通過IP3-Ca2+途徑來調(diào)節(jié)代謝過程。DAG的調(diào)節(jié)功能：

DAG通過調(diào)控蛋白激酶C(PKC)的活性，即DG-PKC途徑來調(diào)節(jié)代謝過程。蛋白激酶C（ProteinkinaseC）

一種不依賴于cAMP的蛋白激酶，但需要DAG、Ca2+和磷脂酰絲氨酸(PS)才具有活性。

對代謝的調(diào)節(jié)作用

活化的PKC通過對靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化，而改變功能蛋白的活性和性質(zhì)，影響細胞內(nèi)信息的傳遞，而啟動一系列生理、生化反應(yīng)。(2)PKC的生理功能靶蛋白包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶

對基因表達的調(diào)節(jié)作用

PKC能使立早期基因的反式作用因子磷酸化，加速立早期基因的表達。立早期基因表達的蛋白質(zhì)（又稱第三信使）受磷酸化修飾后，活化晚期反應(yīng)基因并導致細胞增生或核型變化。PKC對基因的早期活化和晚期活化目錄2.Ca2+－鈣調(diào)蛋白依賴性途徑鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)

分子中含有四個結(jié)構(gòu)域，每個都可結(jié)合一個Ca2+。CaM構(gòu)象發(fā)生變化，由無活性變?yōu)橛谢钚?，對靶酶的親和力可提高數(shù)萬倍組成：受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、CaM激酶鈣調(diào)蛋白（Calmodulin）的結(jié)構(gòu)鈣調(diào)蛋白（CaM）作用機理受Ca/CaM調(diào)節(jié)的酶

腺苷酸環(huán)化酶

肌球蛋白輕鏈激酶

磷酸化酶激酶

環(huán)核苷酸二酯酶

Ca2+,Mg2+-ATP酶（三）cGMP-蛋白激酶G途徑胞外信息分子，受體，鳥苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶G(proteinkinaseG，PKG)組成GC以可溶性(二聚體)或膜結(jié)合(單體)形式存在?？扇苄訥C：腦、肺、肝與腎膜結(jié)合型GC：心血管組織細胞、小腸、精子、視網(wǎng)膜桿狀細胞心鈉素可活化膜結(jié)合GC,使細胞內(nèi)cGMP濃度升高

NO,硝普鹽、硝酸甘油、亞