病例對照研究參考答案

課題資料：背景：20世紀60年代，口服避孕藥（OC）的問世增加了一種計劃生育的有效手段，然而它也帶來了一些不利的副反應(yīng)，特別是易于發(fā)生動脈及靜脈的血栓栓塞。使得服用OC的婦女發(fā)生肺及腦的血栓或栓塞以及冠狀動脈血栓或心肌梗死（MI）的危險性增加。研究項目：☆Mann等人利用病例對照研究的方法，在英國進行了一系列的研究，包括口服避孕藥與致死性MI及非致死性MI的關(guān)系，年齡較輕及年齡較大的絕經(jīng)前女性口服避孕藥與MI的關(guān)系，各種心肌梗死易患疾病或因素與MI的關(guān)系，以及調(diào)整這些因素后口服避孕藥與MI的關(guān)系?！頢hapiro在美國完成的一項較大規(guī)模病例對照研究與Mann等人的研究結(jié)論類似。【課題一】中老年婦女中OC與非致死性MI的關(guān)系（一）研究對象的選擇及調(diào)查方法從England和Wales的15個醫(yī)院管轄地區(qū)中的2個地區(qū)的出院記錄中找出1968~1972年45歲以下的已婚婦女中治療過的MI病人?？偣矎?4所醫(yī)院記錄中找出84名符合WHO1971年診斷標準的病人，其中16名死于醫(yī)院，5名隨后死亡。這21例只能得到有限的資料，排除。余下63名，年齡25~44歲，平均40.1歲。根據(jù)WHO標準，50名為“確定MI”，13名為“可疑MI”。每個MI病人匹配3名對照。從治療過某種急性內(nèi)、外科疾病的已出院的女性中隨機選擇的，并按婚姻狀況、年齡（每5歲為一年齡組）及住院時間與病例匹配。得到醫(yī)院顧問及全科醫(yī)師的同意入戶訪視病人。搬遷及拒絕訪視者均寄問卷。拒絕調(diào)查或不宜調(diào)查者，由全科醫(yī)師提供必要信息。共追訪到所有的病人及189名對照中的174名（應(yīng)答率為92.1%）。表5-263名MI和174名對照資料收集方法MI病人數(shù)（%）對照病人數(shù)（%）訪視病人53（84.1）134（77.0）病人完成郵寄問卷4（6.4）23（13.2）全科醫(yī)生完成郵寄問卷6（9.5）17（9.8）合計63（100.0）174（100.0）（二）結(jié)果1.MI病人和對照使用OC情況MI病人與對照病人近期試用OC（入院前1個月之內(nèi)使用OC者）的情況見表5-3。表5-3MI病人和對照病人使用OC情況MI病人數(shù)（%）對照病人數(shù)（%）從未用過35（60.3）132（79.5）近期使用17（29.3）14（8.4）只在入院前1個月之前使用過6（10.3）20（12.0）合計58（100.0）166（100.0）MI與對照比較：2（1）=13.58，P<0.001問題1：（1）計算兩組之間任何時間曾使用過OC的比例有無差別？（2）近期使用OC與從未使用過OC者比較的2、OR、OR的95%CI，計算結(jié)果說明了什么問題？問題2：根據(jù)上述資料能否計算ARP及PARP?答案參考：問題1（1）：根據(jù)題意列出四格表MI病人數(shù)（%）對照病人數(shù)（%）合計從未用過35（60.3）132（79.5）167任何時間曾使用過23（39.7）34（20.5）57合計58（100.0）166（100.0）224兩樣本率比較時卡方檢驗專用公式的適用條件：①總例數(shù)n≥40且所有格子的T≥5。Tmin=57*58/224=14.82=(ad-bc)2n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=(23*132-35*34)2*224/58*166*57*167=8.329因為20.05(1)=3.84，所以P<0.05，兩組之間任何時候曾使用過OC的比例有差異。問題1(2):根據(jù)題意列出四格表MI病人數(shù)（%）對照病人數(shù)（%）合計從未用過35（60.3）132（79.5）167近期使用17（29.3）14（8.4）31合計52（100.0）146（100.0）198Tmin=31*52/198=8.1412=(ad-bc)2n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=(17*132-35*14)2*198/52*146*31*167=15.50比值比OR=病例組的暴露比值/對照組的暴露比值=ad/bcOR=17*132/(35*14)=4.58Miettnen法(卡方值法)OR95%CI=OR1±1.96/2的平方根=(2.15-9.77)問題2、理論上講，隊列研究資料才可估計ARP及PARP，病例對照研究得不到這兩個值。但是Cole和McMahon提出下面公式，可以由OR估計ARP，并進一步得到PARP。ARP≈(OR-1)/OR=0.78;PARP≈Pe(OR-1)/[Pe(OR-1)+1]=0.26Pe:人群的暴露率或以對照組的暴露頻率代替2、MI病人與對照的吸煙情況見表5-4。問題3：計算不同吸煙量與從未吸煙者相比的OR及其 95%CI？

MI病人數(shù)對照病人數(shù)OR95%CI從未吸過1260已戒煙者2141～14125015～1971120～241718≥2594合計59157表5-4MI病人與對照的吸煙習慣

MI病人數(shù)對照病人數(shù)OR95%CI從未吸過12601.00已戒煙者2140.710.14-3.531～1412501.200.50-2.9015～197113.181.03-9.8720～2417184.721.90-11.70≥259411.252.97-42.52合計59157問題4：計算不同暴露水平的的線性趨勢卡方檢驗，結(jié)果是什么？說明什么問題？具體做法參考P93頁?？傮w線性趨勢檢驗：2(1)=13.58，P<0.001。說明劑量反應(yīng)趨勢有很顯著的統(tǒng)計學意義。3、高血壓和糖尿病與MI的情況見表5-5和表5-6

表5-5MI和對照治療過高血壓的情況

MI病人數(shù)(%)對照病人數(shù)(%)沒治療過49(81.7)165(96.5)規(guī)則藥物治療不足3年2(3.3)1(0.6)規(guī)則藥物治療3年以上2(3.3)2(1.2)間斷性治療7(11.7)3(1.7)合計60(100.0)171(100.0)MI與對照比較：2=12.21，P<0.001表5-6MI和對照治療過糖尿病的情況

MI病人數(shù)(%)對照病人數(shù)(%)沒治療過56(93.3)171(100.0)只飲食控制1(1.7)0口服降糖藥加飲食控制2(3.3)0用胰島素1(1.7)0合計60(100.0)171(100.0)MI與對照比較：P=0.004（Fisher精確概率法）問題5：MI和對照組治療高血壓的情況有何差別？MI與對照比較：2=12.21，P<0.001問題6：MI和對照組治療糖尿病的情況有何差別？應(yīng)用哪種方法，以及結(jié)果是什么？MI與對照比較：P=0.004，應(yīng)當用Fisher精確概率法。4.肥胖、子癇前期與MI的情況見表5-7和表5-8。5.其他因素與MI的分布情況見表5-9。表5-7MI和對照病人肥胖和超重的情況

MI病人數(shù)(%)對照病人數(shù)(%)從未超重33132有明確肥胖史1417肥胖史不確定1322合計60171MI與對照比較：2=9.36，P<0.02

MI病人數(shù)對照病人數(shù)無子癇前期毒血癥39135至少1次妊娠中有子癇前期毒血癥1819子癇前期毒血癥史不確定316合計60170MI與對照比較：2=9.36，P<0.01表5-8MI和對照病人子癇前期毒血癥的情況社會階層

MI病人數(shù)對照病人數(shù)Ⅰ～Ⅱ2251Ⅲ2246Ⅳ～Ⅴ524Ⅵ413合計53134表5-9MI和對照社會階層的分布非參數(shù)檢驗：P=0.329國籍MI病人數(shù)對照病人數(shù)英國48114英聯(lián)邦國家46歐洲國家412亞洲國家12合計57134表5-9MI和對照社會階層的分布Fisher精確概率：P=0.000經(jīng)產(chǎn)情況MI病人數(shù)對照病人數(shù)未生育6161～3次妊娠441013次以上妊娠1051合計60168表5-9MI和對照經(jīng)產(chǎn)情況的分布非參數(shù)檢驗：P=0.086絕經(jīng)情況MI病人數(shù)對照病人數(shù)未絕經(jīng)53146已絕經(jīng)615合計59161表5-9MI和對照經(jīng)產(chǎn)情況的分布2=0.036，P<0.05問題7：你覺得以上因素中有無具有統(tǒng)計學意義的因素或有傾向性的因素？肥胖和超重、子癇前期毒血癥、原籍國家這些因素有統(tǒng)計學意義。（三）進一步分析問題8：發(fā)現(xiàn)了這么多有統(tǒng)計學意義的因素，下一步考慮做哪些分析？下一步有必要考慮其中是否有繼發(fā)的，或是危險因素本身的交互作用。有研究表明英國口服避孕藥的使用與吸煙有關(guān)，并且吸煙與MI也有關(guān)。因而有必要分別檢查不同吸煙情況的資料。表5-10做了這種分析。表5-10兩組吸煙情況和OC使用情況的比較發(fā)病時每日吸煙支數(shù)發(fā)病時使用OC情況合計MI對照MI對照不吸3816781～1422844≥151143332合計161457154資料證實重度吸煙者傾向比輕度或不吸煙者更多使用OC,并且OC使用與MI的關(guān)系存在于每一類吸煙者中。由于觀察的例數(shù)較少，MI與對照間的差別只有將數(shù)據(jù)合起來考慮時才有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。問題9：混雜和混雜因素的概念是什么？由于一個即與研究疾病有關(guān)，由于研究的暴露因素有關(guān)的因素的干擾，歪曲了研究因素與疾病之間的關(guān)系，這種現(xiàn)象叫混雜。引起混雜的因素叫混雜因素。表5-11考慮了4中與MI有關(guān)的因素調(diào)整的結(jié)果

對可能的混雜變量調(diào)整后，近期使用OC的OR估計值調(diào)整的變量ORχ2顯著水平吸煙3.26.83P<0.01高血壓4.110.75P=0.01子癇前期毒血癥3.910.16P<0.01肥胖4.412.72P<0.01同時調(diào)整上述變量3.15.93P<0.02問題10：你覺得哪個因素或者那幾個因素有調(diào)整的價值？4個因素中只有吸煙對危險度的估計有實質(zhì)性影響，使OR由4.58減到3.2。當考慮吸煙后，其它三個因素沒有什么影響。（四）對總體的推算Mann等對一般人群中和OC使用者中MI的發(fā)病率做了粗略的推算。近期使用OC女性因MI住院的危險，30~39歲組為2.7倍，40~44歲組為5.7倍，與Mann和Inman估計的MI死亡增加的危險類似。隨后Mann等有補充報告了以同樣的方法在地三個地區(qū)WessexRegion調(diào)查的結(jié)果。與上述分析結(jié)果一致?！菊n題二】女性服用OC與致死性MI的關(guān)系（一）研究對象的基本情況表5-12該研究樣本情況年齡組（歲）<4040~4445~49合計收到的死亡證明數(shù)86192448726選擇研究數(shù)8610091277調(diào)查數(shù)7379672019實際分析例數(shù)*51(81)54(56)48(59)153(196)*括號為對照數(shù)（二）結(jié)果1.表5-13MI與對照病人OC使用情況OC使用情況年齡組﹤4040～4445～49合計MI對照MI對照MI對照MI對照從未用過184942464447104142近期使用者21178223119既往曾用者8102461020任何時候用過2927106264139近期使用比較

問題1：請分別對各年齡組做統(tǒng)計學分析。OC使用情況年齡組﹤4040～4445～49合計MI對照MI對照MI對照MI對照從未用過184942464447104142近期使用者2117822-3119既往曾用者81024-61020任何時候用過2927106264139近期使用比較2=8.38Fisher確切概率NS6.51P<0.05P=0.092P<0.05OR3.36

4.38

2.23

2.表5-14MI為近期使用者的期間與MI的關(guān)系總使用時間年齡組﹤4040～4445～49合計MI對照MI對照MI對照MI對照323

234～12351

4513～242211

33≥25137612

218合計2017822

3019問題2：表5-14的數(shù)據(jù)可以說明什么問題？各年齡組MI病人使用OC的平均時間都比對照長。當各年齡組一起考慮時，該趨勢在5%水平上是顯著的。3.高血壓和糖尿病與MI的關(guān)系見表5-15高血壓年齡組﹤4040～4445～49合計MI對照MI對照MI對照MI對照未治療過408140523453114186規(guī)則服藥不足3年3-313394規(guī)則服藥3年以上3-78

18間斷性治療2-112

152MI與對照比較*P=0.0002P=0.005P=0.0052=25.74，P<0.001*P由Fisher精確概率檢驗獲得糖尿病年齡組﹤4040～4445～49合計MI對照MI對照MI對照MI對照未治療過488149564658143195單純飲食治療--------口服降糖藥+飲食2-21

5胰島素1-31

151MI與對照比較*P=0.05P=0.02P=0.42P=0.002*P由Fisher精確概率檢驗獲得問題3：該結(jié)果與【課題一】有什么不同嗎？結(jié)果類似，結(jié)論一致。5.可能的偏倚來源。選擇偏倚、信息偏倚、混雜偏倚、匹配過度。6.Mann等人根據(jù)本次研究的資料及登記總結(jié)報告得到的England和Wales女性人口結(jié)構(gòu)的信息，做出了一下估計：30~39歲不適用OC女性每年死亡率1.9/10萬，而使用者為5.4/10萬；40~44歲組不使用者年死亡率為11.7/10萬，而使用者為54.7/10萬。問題4：超額死亡是怎么估計出來的？5.4/10萬-1.9/10萬=3.5/10萬54.7/10萬-11.7/10萬=43/10萬（三）進一步完善

補充數(shù)據(jù)：40~44歲女性死于MI及對照的OC使用情況本次調(diào)查聯(lián)合分析MI對照MI對照從未使用36407886近期使用105187曾用者85109任何時間使用18102816合計5450106102不祥0428使用者與未使用者比較NS2=4.35P<0.05這些結(jié)果再次表明，使用OC女性中致死性MI危險性增加。并且提示這不能用OC使用與MI的兩個危險因素高血壓和糖尿病之間的聯(lián)系來解釋，即OC獨立于高血壓和糖尿病而其作用?！菊n題三】女性服用OC與致死性MI關(guān)系的分層分析表5-16OC與女性MI關(guān)系的病例對照研究OC暴露MI組對照組合計是29135164否20516071812合計23417421976問題1：根據(jù)上表計算2、OR及OR95%CI。問題2：該計算結(jié)果能否說明OC與MI之間的真實聯(lián)系程度？為什么？1、2=(29*1607-205*135)2n/(234*1742*164*1812)=5.84OR=29*1607/（205*135）=1.6895%CI:1.10-2.562、上述計算結(jié)果說明口服避孕藥與女性MI之間可能有一定的聯(lián)系，是否為真實的聯(lián)系尚不肯定，因為二者之間的聯(lián)系還可能被其他因素所混雜而掩蓋他們之間真正的聯(lián)系?？紤]口服避孕藥與MI均與年齡有關(guān)，年齡是否為該研究的混雜因素，應(yīng)做進一步分析。表5-17MI病例組和對照組人群年齡分布及各年齡組人群OC暴露率年齡組MI組%對照組%OC暴露MI組暴露率對照組暴露率25~62.628616.4466.76221.730~219.042324.3942.9337.835~3715.835620.4410.8267.340~7130.337121.368.592.445~9942.330617.666.151.6合計234100.01742100.02912.41357.7問題3：從上表資料中可以看出不同年齡組人群的MI患病和服用OC情況有何規(guī)律？是否懷疑年齡是該研究的一個混雜因素？如果年齡是該研究的混雜因素，如何在分析時調(diào)整其混雜作用？無論是在病例組還是對照組，年齡越大服用OC的比例越少。在病例組年齡越大，MI所占的比例越大，而對照組各年齡組MI的比例比較接近。因此可以懷疑年齡是該研究的一個混雜因素?？梢酝ㄟ^分層分析消除年齡的混雜作用。表5-18按年齡分層后OC與MI的關(guān)系——————————————————————————————————

年齡OC暴露MI組對照組2OR95%CI——————————————————————————————————25~是462

否222430~是

933

否

1239035~是426

否3333040~是

69

否

6536245~是65

否93301——————————————————————————————————合計2341742——————————————————————————————————問題4：計算各層的2

、OR、OR95%CI，將各層的OR與cOR進行比較，并判斷分層因素（年齡）是否為混雜因素?！?/p>

年齡OC暴露MI組對照組2OR95%CI——————————————————————————————————25~是462

否22244.477.21.15-44.8930~是933

否1239024.768.93.76-21.0535~是426

否333300.191.50.24-9.2940~是69

否653624.893.71.16-11.8045~是65

否933014.003.91.03-14.80——————————————————————————————————合計2341742——————————————————————————————————問題5：根據(jù)上面提供的Woolf齊性檢驗方法和按年齡分層的數(shù)據(jù)計算下面表格中的數(shù)據(jù)，并用表中數(shù)據(jù)計算ln(ORw),并對結(jié)果進行解釋。分層年齡組ORilnORiViWiWi*(lnORi)125~7.21.970.7711.2972.555230~8.92.190.2274.4059.647335~1.50.410.3223.1061.273440~3.71.310.2963.3784.425545~3.91.360.3812.6253.570合計14.81121.47ln(ORw)=21.47/14.811=1.4502w=(1.97-1.45)2*1.297+(2.19-1.45)2*4.405+(0.41-1.45)2*3.106+(1.31-1.45)2*3.378+(1.36-1.45)2*2.625=6.212w<2(4)0.05=9.488，P>0.05該計算結(jié)果說明各層間差別不顯著，可以計算合并的ORMH值。問題6：請計算年齡調(diào)整的2MH,ORMH及95%CI。并與年齡調(diào)整前的OR值進行比較，進一步理解年齡混雜作用調(diào)整的意義。2MH=34.72ORMH=3.97ORL=2.50;ORU=6.28;經(jīng)年齡分層調(diào)整消除了混雜因素后，aOR=3.97，大于調(diào)整前cOR=1.68，可見由于年齡的混雜作用，低估了口服避孕藥與心肌梗死之間的關(guān)系。問題7：從以上分析，對口服避孕藥與女性心肌梗死的關(guān)系可以提出什么假說？要想進一步驗證次假說，還可以進行那些研究？（1）以上分析說明口服避孕藥