臨床前藥學(xué)研究

第四節(jié)臨床候選藥物的探討與開發(fā)徐文方教授13章新藥設(shè)計與開發(fā)新藥從發(fā)覺到上市的過程及所須要的大致時間…一、臨床前體內(nèi)外藥效學(xué)評價有效性是新藥治病救人的首要條件，也是評價新藥的基礎(chǔ)。一個化合物首先必需有效才有可能成為藥物。所以，藥效評價是新藥評價中重要而且必需及早完成的工作。藥效的評價應(yīng)當(dāng)在從生物試驗到臨床試驗的全部階段進行。藥物是否有效最終是由臨床試驗確定的，但未經(jīng)臨床前藥理學(xué)評價的物質(zhì)不能干脆用于臨床，這不但存在著該物質(zhì)是否有效的問題，還涉及平安性、倫理道德與人權(quán)的問題。藥效學(xué)試驗也是新藥的藥理探討的一部分。藥理學(xué)通過定向篩選、普遍篩選、高通量篩選等藥理篩選試驗可以篩選出有效而毒性小的藥物，供藥效學(xué)比較探討；也可能意外的發(fā)覺創(chuàng)新型藥物、新的藥物結(jié)構(gòu)類型或新的作用機制。因此新藥藥效學(xué)評價一方面評比新藥，另一方面是發(fā)覺新藥。1．藥效學(xué)探討的內(nèi)容：新藥的藥效學(xué)探討是探討藥物的生化、生理效應(yīng)及機制以及劑量和效應(yīng)之間的關(guān)系，主要評價擬用于臨床預(yù)防、診斷、治療作用有關(guān)的新藥的藥理作用的觀測和作用機理的探討。2．藥效學(xué)探討的目的藥效學(xué)探討的目的：①確定新藥預(yù)期用于臨床防、診、治目的藥效②確定新藥的作用強度③闡明新藥的作用部位和機制④發(fā)覺預(yù)期用于臨床以外的廣泛藥理作用。從而為新藥臨床試用時選擇合適的適應(yīng)癥和治療人群以及有效平安劑量和給藥途徑，為新藥申報供應(yīng)牢靠的試驗依據(jù)及促進新藥的開發(fā)。3．藥效學(xué)評價試驗設(shè)計藥效探討的基本要求如下：方法應(yīng)有兩種以上，其中必需有整體試驗或動物模型試驗，所用方法和模型要能反應(yīng)藥理作用的本質(zhì)指標(biāo)應(yīng)能反映主要藥效作用的藥理本質(zhì)，應(yīng)明確、客觀、可定量劑量設(shè)計能反應(yīng)量效關(guān)系，盡量求出ED50或有效劑量范圍試驗應(yīng)用不同形式的比照（如溶劑比照、陽性藥比照）給藥途徑應(yīng)與臨床用藥途徑一樣。試驗設(shè)計要求如下：試驗設(shè)計原則：重復(fù)、隨機、比照試驗方法和試驗動物選擇體外試驗：方法簡便，敏感性高，比體內(nèi)法用藥量少，結(jié)果推斷更干脆，尤其適用于大樣本篩選，可初步確定被探討對象能否產(chǎn)生某方面的藥理作用；但缺乏對機體整體性的調(diào)整，也往往不能反映藥物代謝物可能產(chǎn)生的作用。體內(nèi)試驗：反映的藥效結(jié)果牢靠性大，與臨床實際治療應(yīng)用比較相近。藥物體內(nèi)試驗結(jié)果往往是其藥效評價的主要指標(biāo)。在動物體內(nèi)試驗中，動物選擇是否得當(dāng)，干脆關(guān)系著試驗的成功和質(zhì)量凹凸。4．藥效學(xué)評價分析藥效學(xué)評價分析是通過藥效試驗，應(yīng)用有關(guān)指標(biāo)對藥物的科學(xué)評價。通過評價證明某一藥物具有何種藥效作用，作用強度如何，是否比標(biāo)準(zhǔn)藥物作用強，強多少倍；作用是否持續(xù)，強度變更是否隨時間變更，劑量變更是否有明顯的規(guī)律；有什么特點；受什么因素的影響。藥效評價的定量分析方法：量-效關(guān)系分析時-效關(guān)系分析構(gòu)-效關(guān)系分析時-量關(guān)系分析藥-靶關(guān)系分析5．新藥作用機制的探討藥物作用機制的探討不但有助于闡明藥物治療作用和不良反應(yīng)的本質(zhì)，同時對于提高療效，設(shè)計新藥，了解生命現(xiàn)象具有重要意義。雖然各國新藥審批的規(guī)定對藥理作用機制的探討都提得比較籠統(tǒng)，但是假如作用機制不清晰，僅僅一個新藥療效好，毒性小就可以臨床應(yīng)用，對新藥研發(fā)可能是一大不足。當(dāng)發(fā)覺新藥作用于新作用機制時一方面，盡快開展全面的藥效學(xué)，平安性和臨床評價以期早日成功另一方面，發(fā)覺此新作用機制的苗頭時，應(yīng)當(dāng)盡早收集類似化合物進行綜合評比，以獲得更優(yōu)的候選化合物。甚至可能從以淘汰的候選藥物中發(fā)覺其新的療效。二、臨床前平安性評價平安性探討始終貫穿于新藥開發(fā)的全過程，而一般把臨床平安性探討納入新藥臨床探討及藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的范疇，就非臨床探討項目時間花費而言，急性毒性、長期毒性、生殖毒性、致突變試驗、致癌試驗等平安性評價探討約占整個臨床前探討時間的90%。臨床前平安性評價的質(zhì)量主要就是看是否細致實施非臨床試驗探討規(guī)范(GoodlaboratoryPracticeforNon-clinicalLaboratoryStudies，簡稱GLP)為從源頭上提高藥物探討水平，保證藥物探討質(zhì)量，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定，自2007年１月１日起，新藥臨床前平安性評價探討必需在經(jīng)過《藥物非臨床探討質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）》認證的試驗室進行。否則，其藥品注冊申請將不予受理。（一）新藥臨床前平安性評價的目的預(yù)料臨床用藥的平安性，為臨床探討供應(yīng)牢靠的參考。確定新藥毒性的強弱，找出毒性反應(yīng)及毒性反應(yīng)的劑量，為臨床平安監(jiān)測、可能發(fā)生的毒副反應(yīng)及預(yù)防和解救措施供應(yīng)依據(jù)確定新藥平安劑量的范圍，闡明在多大劑量范圍有效且不產(chǎn)生毒副作用找尋毒性的靶器官，損傷的性質(zhì)、程度及可逆性（二）新藥臨床前平安性評價的內(nèi)容1．一般毒理學(xué)試驗全身性用藥毒性試驗單次給藥毒性試驗多次給藥毒性試驗(亦稱長期毒性試驗)局部用藥毒性試驗過敏性試驗2.新藥特殊毒性試驗遺傳毒理學(xué)試驗生殖毒性試驗致癌試驗三、臨床前藥學(xué)探討藥學(xué)評價主要工作應(yīng)在臨床前進行，全面開展原料藥和制劑的試驗室探討，完成新藥臨床試驗所須要的藥學(xué)方面的工作，為Ⅰ期臨床評價做好準(zhǔn)備。（一）原料藥探討1.原料藥藥學(xué)探討的目的完成藥物合成小摸索討，進行試驗室批量制備，積累充分試驗數(shù)據(jù)，為過渡到中試生產(chǎn)準(zhǔn)備資料供應(yīng)臨床前生物學(xué)評價、制劑和分析探討所須要原料藥從試驗室批量制備的合格樣品中，隨機留樣3—5批，進行穩(wěn)定性試驗，包括長期留樣視察和加速試驗新藥系統(tǒng)分析探討，包括測定各種理化性質(zhì)、鑒別試驗、純度分析、含量測定和雜質(zhì)檢查等，還有對主要雜質(zhì)進行分別、鑒定并測定其含量制訂臨床探討用新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，供應(yīng)I期臨床評價用原料藥。2.原料藥藥學(xué)探討的具體探討內(nèi)容化學(xué)原料藥制備工藝探討化學(xué)結(jié)構(gòu)確證理化性質(zhì)分析鑒別質(zhì)量限制藥物穩(wěn)定性探討（二）制劑探討1.制劑探討的目的確定劑型建立主藥含量測定方法依據(jù)劑型特點和原料藥理化性質(zhì)、選好適宜包裝材料，制成上市包裝樣品開展制劑生物利用度或體外溶出度探討制訂臨床探討用藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，供應(yīng)合格人用制劑，供I期臨床評價2.制劑探討的具體內(nèi)容劑型設(shè)計藥物制劑的處方工藝設(shè)計質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)探討穩(wěn)定性探討四、藥物臨床探討在新藥探討開發(fā)的最終階段，藥物的臨床評價探討肩負著在健康受試者和病人評價新藥的平安性和有效性的使命，對藥物能否生產(chǎn)上市有重要的作用。一種新藥從正式進入開發(fā)支配到完成探討上市，一般須要7~10年的時間，去中大部分時間花在臨床評價上，臨床費用數(shù)千萬美元甚至上億美元。時間和金錢足以反映臨床探討的重要和艱難。（一）新藥臨床探討的基本原則1．法規(guī)原則2．醫(yī)學(xué)倫理原則3．試驗設(shè)計原則4．探討道德原則5．統(tǒng)計分析原則（二）新藥臨床探討在大多數(shù)國家，新藥臨床試驗分為四期，并對每期臨床試驗提出了基本的原則和技術(shù)要求。Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體平安性評價試驗。視察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案供應(yīng)依據(jù)。Ⅱ期臨床試驗：隨機盲法比照臨床試驗。對新藥有效性及平安性作出初步評價，舉薦臨床給藥劑量。Ⅲ期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵循隨機比照原則，進一步評價有效性、平安性。Ⅳ期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛運用條件下考察療效和不良反應(yīng)（留意罕見不良應(yīng)）。（三）藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）GCP是國際公認的臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)，它從申辦者、探討者、受試者、管理者的各自責(zé)任以及相關(guān)關(guān)系和工作程序等內(nèi)容，規(guī)范以人體為對象的臨床試驗的設(shè)計、實施、進行和總結(jié)，以確保臨床試驗結(jié)果的科學(xué)性和符合醫(yī)學(xué)倫理道德標(biāo)準(zhǔn)。隨著化學(xué)