天然藥化第一章

個人情況簡介姓名:謝揚(yáng)工作部門：藥學(xué)院天然藥物化學(xué)學(xué)科職稱/榮譽(yù):教授，碩士導(dǎo)師/南粵優(yōu)秀教師研究方向:天然產(chǎn)物的藥物開發(fā)電話:61648593(辦)e-mail:yxie201203@126.com

天然藥物化學(xué)(NaturalMedicinalChemistryorPhytochemistry)

課程簡介1.計劃學(xué)時:88學(xué)時（86學(xué)時+2學(xué)時考試）(理論:54學(xué)時;實(shí)驗(yàn):32學(xué)時-----8個)2.使用教材:吳立軍主編衛(wèi)生部規(guī)劃教材《天然藥物化學(xué)》(第6版)人民衛(wèi)生出版社3.主講教師:謝揚(yáng)/何堅(jiān)4.實(shí)驗(yàn)場地:實(shí)驗(yàn)教學(xué)樓5樓西側(cè)

5.主要參考書目①《天然藥物化學(xué)習(xí)題集》吳立軍主編人民衛(wèi)生出版社（2005年）②《天然藥物化學(xué)》(輔導(dǎo)教材)吳立軍主編科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社（2006年）③《天然藥物化學(xué)》宋曉凱主編（2004年）化學(xué)工業(yè)出版社④《植物化學(xué)成分》陳業(yè)高主編（2004年）化學(xué)工業(yè)出版社.⑤《中藥化學(xué)》肖崇厚主編（2002年）上海科學(xué)技術(shù)出版社⑥《波譜分析教程》鄧芹英等主編（2003年）科學(xué)出版社⑦《藥用植物學(xué)》徐世義主編（2004年）化學(xué)工業(yè)出版社第一節(jié)緒論一﹑天然藥物化學(xué)的基本含義：

運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)理論、方法與技術(shù)研究天然藥物中化學(xué)成分、尋找藥效成分的一門學(xué)科。二、天然藥物化學(xué)的研究內(nèi)容：包括各類天然藥物化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、提取分離和純化方法、主要類型化學(xué)成分結(jié)構(gòu)鑒定、生源途徑及生物活性等。三﹑天然藥物的來源1、植物（主要來源，種類繁多）2、動物3、礦物質(zhì)4、微生物及其代謝產(chǎn)物

5、海洋生物與生物技術(shù)產(chǎn)物

※※※天然藥物的化學(xué)成分：主要指生物活性成分或藥效成分（一）植物藥:別名中草藥（含中藥與草藥）人參大棗靈芝1、中藥:中醫(yī)理論指導(dǎo)下的用藥，以藥用植物(12,000多種）為主，已達(dá)8,000多種。當(dāng)歸黃芪※烏雞白鳳丸（補(bǔ)氣養(yǎng)血）

※桂枝茯苓丸（活血、化瘀）2、草藥：我國局部地區(qū)、某些人群或民間習(xí)用，是加工炮制欠規(guī)范的中藥。3、民族用藥：包括藏藥、傣藥、壯藥、苗藥、蒙藥、維藥及朝藥等（達(dá)3000多種）。（1）藏藥：常用植物藥有300余種、動物藥59種、礦物藥80余種。

☆藏藥材高活性、高含量、低污染、藥力充沛.☆內(nèi)地人很少服用藏藥，對藏藥材沒有耐藥性，服用效果相當(dāng)顯著。例如：藏域紅景天膠囊（具有抗高原反應(yīng)，提高人體免疫力，增強(qiáng)血液循環(huán)等功能）

◆我國傣族藥物有1200多種?！舸鏊幹兄参锼幣e例：麻景（油瓜）、麻芒（芒果）、牙勇（馬唐）、哥丹（糖粽）等。（2）傣藥：我國古老的傳統(tǒng)醫(yī)藥之一（二）動物藥：來源于動物的藥(800多種)1、牛黃:黃?；蛩５哪懩医Y(jié)石（清熱解毒）.2、熊膽:熊科動物黑熊或棕熊的膽囊（清熱解毒）3、蟾酥:蟾蜍(俗稱“癩蛤蟆”)表皮腺體和耳后腺的分泌物，有毒，干后入藥。解毒鎮(zhèn)痛4、阿膠:馬科動物驢皮去毛后熬制而成的膠。（補(bǔ)血滋陰）5、鹿茸：雄鹿的嫩角（沒長成硬骨，帶茸毛、含血液）.滋補(bǔ)強(qiáng)壯劑(三）礦物藥：來源于礦物質(zhì)的藥物1、石膏:CaSO4.2H2O（清熱瀉火）2、芒硝:Na2SO4·10H2O(瀉熱通便)3、爐甘石:ZnCO3+ZnO(含量大于40%),

（解毒、收濕與止癢）4、朱砂:HgS(安神解毒)5、磁石:Fe3O4（藥用名亦作慈石）

(平肝潛陽、降逆止血)6、雄黃:As4S4,又稱石黃、黃金石、雞冠石

(祛風(fēng)解毒)

（四）海洋藥物1、概念：以海洋生物或海產(chǎn)非生命物質(zhì)為原料制成的藥物,或以海洋生物活性分子為模板通過人工合成的藥物.2、《藥典》收載了海藻、瓦楞子、石決明、牡蠣、昆布、海馬、海龍等10余個品種。（1）海藻：生長在海中的藻類，是隱花植物。具有解熱、治療咳嗽等功效。（2）瓦楞子：為魁蚶、泥蚶及毛蚶的貝殼，可用于胃痛治療等。（3）昆布：為海帶科植物海帶的葉狀體或翅藻科植物，可降血壓、降血脂等。（4）海馬:海馬屬動物的總稱，屬于硬骨魚。

（頭部像馬，尾巴像猴，眼睛像變色龍）（強(qiáng)身壯體，補(bǔ)腎壯陽）。（5）珍珠：一種古老的有機(jī)寶石，產(chǎn)于珍珠貝類和珠母貝類軟體動物體內(nèi)。（護(hù)膚佳品，治療小兒中風(fēng)等）四、天然藥物中化學(xué)成分的分類1、有效成分:是指天然藥物中那些對于某種疾病具有明確治療作用的單體化合物。（1）有效成分具有下列屬性：A、有確定的分子組成（分子式）與結(jié)構(gòu)；B、具有一定的理化常數(shù)（如mp、旋光等）；C、具有一定的生理活性。（2）一種天然藥物往往含有分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)不盡相同的多種化學(xué)成分?！辄S草：含左旋麻黃素等多種生物堿、揮發(fā)油、淀粉、纖維素、葉綠素、樹脂等化學(xué)成分?！什莞o含有甘草酸、多種皂苷、纖維素、淀粉、黃酮類以及草酸鈣等成分。2.無效成分：指與有效成分共存的其他成分，它們通常不具有藥效作用或其他毒副作用?！锘钚猿煞郑菏侵羔槍δ撤N生物活性評價方法具有活性的單一成分。※毒副作用成分：是指有些天然藥物中，與有效成分共存的能夠產(chǎn)生不良反應(yīng)的某些成分。★★有效部位：是指天然藥物中具有治療作用的一類或數(shù)類化學(xué)成分的總稱（它們可以是諸如總黃酮或總生物堿等某一大類成分，也可以是經(jīng)過提取分離得到的某個極性部位）?！簟糁兴幹械纳锘钚猿煞郑杭劝ㄓ行С煞帧⒁舶c治療目的無關(guān)但能夠影響機(jī)體功能的無效成分及毒副作用成分?！e例※※※例1鴉片:為麻醉性鎮(zhèn)痛藥，是從罌粟中提取出來的總生物堿（含量約25%，種類超過40種），是一有效部位。例2嗎啡:鴉片中最主要的生物堿(含量4-21%)，具良好鎮(zhèn)痛作用，為單體化合物，即有效成分，其成癮性極高。

元胡長春花(延胡索甲素/延胡索乙素等)（長春新堿）3、中藥的臨床治療作用完全是由其所含的有效化學(xué)成分所決定的?！缛粢环N中藥含多種具有治療作用的有效成分，則該中藥可用于多種臨床用途。4、有效成分和無效成分的劃分是相對的。（1）因?yàn)殛P(guān)于“有效”的概念是針對特定疾病的治療作用而言的。例如:氨基酸在中藥成分中通常被認(rèn)為是無效的，卻是鷓鴣菜具有驅(qū)蟲作用的有效成分。

※天花粉—引產(chǎn)作用（蛋白質(zhì)）※豬苓—抗腫瘤作用（多糖）（2）同類成分對于不同中藥而言，情況可能完全不同。例如，鞣質(zhì)在中藥中一般被認(rèn)為是無效成分?！谥兴幾⑸鋭┲绪焚|(zhì)因能聚合產(chǎn)生沉淀將使患者疼痛難忍則屬于毒副成分。※如果是存在于地榆、五倍子等中藥中的鞣質(zhì)，因其具有收斂、止血和抗菌消炎作用，就變成有效成分了。五、天然藥物化學(xué)的發(fā)展史（一）國際發(fā)展史

1、生物堿的研究是天然藥物化學(xué)發(fā)展的開端（1）舍勒(K.W.Sheller，瑞典)：利用酸堿化學(xué)反應(yīng)從多種植物中分離出有機(jī)酸，促成植物化學(xué)與天然有機(jī)化學(xué)的形成。1769年酒石→酒石酸；1775年安息香（樹脂）→苯甲酸；1778年酸乳→乳酸；1785年蘋果→蘋果酸。（2）德羅遜（Derosen，德國藥師）與斯托勒(Sertürner，德國藥師)1804年—嗎啡（從鴉片浸出液中分離出的強(qiáng)鎮(zhèn)痛成分，被認(rèn)為是天然藥物化學(xué)的開端）1818年—士的寧堿；1820年—咖啡因1820年—喹寧；1828年—尼古丁1831年—阿托品；1833年—烏頭堿

2、合成藥物的工業(yè)化生產(chǎn)制約了天然藥物化學(xué)的研究（1）1930年代磺胺米可定（抗菌素）問世（2）1940年代盤尼西林開始使用（3）1950年代合成化學(xué)藥物的黃金時代3、合成藥害震驚全球(1960年代)，新藥上市數(shù)量急劇下降?！簟胺磻?yīng)?！保瓌e名沙立度胺或肽胺哌啶酮，引起數(shù)以萬計的短肢畸胎兒(“海豹兒”)。4、大規(guī)模尋找天然活性物質(zhì)，促使天然藥物化學(xué)迅速發(fā)展。（S）-肽胺哌啶酮（具強(qiáng)烈的致畸作用）（R）-肽胺哌啶酮（具良好的鎮(zhèn)靜與止吐作用）※當(dāng)年的“反應(yīng)停”是肽胺哌啶酮的外消旋體（1）1952年，從印度蘿芙木中發(fā)現(xiàn)利血平，并將其開發(fā)成為具有較高療效的鎮(zhèn)靜、降壓藥。1954年闡明利血平的結(jié)構(gòu)，1956年實(shí)現(xiàn)全合成，標(biāo)志著現(xiàn)代天然藥物化學(xué)研究和興盛的開始。（2）1958-1961年，美國從長春花中先后分離出長春堿和長春新堿，隨后以抗腫瘤藥上市。（3）1966-1969年，從喜樹中發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性的喜樹堿與10-羥基喜樹堿，以10-羥基喜樹堿為原料半合成了伊立替康和托泊替康，分別于1985年和1989年作為新藥上市。（4）1972年，從卵葉美登木果實(shí)中發(fā)現(xiàn)含量僅千萬分之二的微量美登木堿，其抗癌活性強(qiáng)、毒性低（曾經(jīng)轟動世界）。（5）20世紀(jì)最令人矚目的抗癌藥紫杉醇于1969年從短葉紅豆杉樹皮中分離得到，1971年確定結(jié)構(gòu)，1992年FDA批準(zhǔn)其用于治療對常規(guī)化療無效的卵巢癌與乳腺癌。1、古代（醫(yī)藥化學(xué)源于中國）（1）明代（1575年）五倍子→沒食子酸（2）清代（1711年）樟樹→樟腦(升華法)2、近代:天然藥物化學(xué)始于1920年代（1）趙承嘏—我國天然藥物化學(xué)研究先驅(qū)者（二）國內(nèi)發(fā)展史※先后對延胡索、防己、貝母等30多種中草藥進(jìn)行研究，分離出多種生物堿，開發(fā)出我國第一個鎮(zhèn)靜藥延胡索乙素（四氫巴馬汀）并沿用至今。（2）陳克恢于1923年從麻黃中分離出麻黃堿純品，并于1923-1930年證實(shí)其具有平喘作用。※麻黃堿作為第一個治療哮喘病的藥物不僅首開一大類β-阻滯劑藥物的先河，而且奠定了我國天然麻黃堿制藥工業(yè)的基礎(chǔ)。（20世紀(jì)國際藥理學(xué)一代宗師）3、現(xiàn)代（1950-1980年代）：全國興起大規(guī)?！爸胁菟庍\(yùn)動”與延續(xù)至今的“中藥現(xiàn)代化”進(jìn)程，使我國天然藥物化學(xué)研究領(lǐng)域空前繁榮。（1）代表性人物：汪猷、黃鳴龍、高怡生、許植方、黃量、梁曉天等（50年代海歸學(xué)者）。（2）突出成績：先后研制出青蒿素、山莨菪堿、樟柳堿、聯(lián)苯雙酯等天然創(chuàng)新藥物。4、80年代后，我國天然藥物化學(xué)研究進(jìn)入蓬勃發(fā)展時期，研究力量與水平與國外基本相當(dāng)。例如，1982年劉嘉森等從千層塔分出石杉堿甲，隨后被批準(zhǔn)臨床用于治療重鎮(zhèn)肌無力。1990年代，石杉堿甲被成功開發(fā)用于治療早老性癡呆癥?！?980年代后，我國創(chuàng)新藥物的數(shù)量較70-80年代相對要少。（1）中國科學(xué)院上海藥物研究所（2）中國科學(xué)院昆明植物研究所（3）中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所（4）中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所（5）全國高校醫(yī)藥院校（6）全國綜合性大學(xué)藥學(xué)院等5、我國著名天然藥物研究開發(fā)機(jī)構(gòu)6、新中國成立后我國在天然藥物研究方面的重要成績總結(jié)（1）利用我國豐富的藥用資源成功開發(fā)生產(chǎn)出麻黃素、蘆丁、洋地黃毒苷、咖啡因、小檗堿、粉防己堿、加蘭他敏、山道年等天然化學(xué)藥物。（2）通過仿制逐步減少了對地高辛、麥角新堿、秋水仙堿、阿托品、東莨菪堿、長春堿與長春新堿等藥品的進(jìn)口依賴，實(shí)現(xiàn)了自給自足。（3）通過對民間草藥的研究，開發(fā)出羅通定、巖白菜素、天花粉素、川楝素、鶴草酚、羥基喜樹堿等。（4）利用傳統(tǒng)中草藥研制出青蒿素、三尖杉酯堿、山莨菪堿、天麻素、靛玉紅、齊墩果酸、石杉堿甲、川芎嗪等。（5）對于合成激素的原料藥-薯蕷皂苷，不僅實(shí)現(xiàn)了自給，而且大量出口。（三）天然藥物化學(xué)研究的發(fā)展趨勢1、研究速度大大加快（1）嗎啡:1804年被提取分離；1925年分子結(jié)構(gòu)才被確定；1952年完成全合成，共150年。（2）利血平:從發(fā)現(xiàn)、確定結(jié)構(gòu)到全合成總共4年（1952～1956年）嗎啡利血平2、研究成果豐富例如：生物堿的研究進(jìn)展1900年之前：共分離出生物堿100個；1952年以前：發(fā)現(xiàn)生物堿共950種；1952～1962年：發(fā)現(xiàn)1100種生物堿；1960～1980年代：分離出26900種生物堿。迄今，共找到130，000多種生物堿，每年發(fā)現(xiàn)1500多個新結(jié)構(gòu)生物堿。3、研究工作進(jìn)入微量與超微量水平例1從50萬只蠶蛾中分離純化出12mg單體化合物蠶蛾醇（雌性信息素）.例2從500kg蠶蛹中才分離出25mg結(jié)晶的蛻皮激素(1954).R=Hα-蛻皮激素R=OHβ-蛻皮激素4、結(jié)構(gòu)鑒定水平空前提高例1：相對分子質(zhì)量在1000以下者，只需NMR即可決定其結(jié)構(gòu)。例2：每邊邊長不少于0.1mm的單晶，僅用X-射線單晶衍射技術(shù)即可在幾天之內(nèi)確定整個分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)（包括立體結(jié)構(gòu)）。例3沙?？舅?，是從腔腸動物中分離出來的一種非蛋白毒素，是已知非蛋白毒素中毒性最強(qiáng)烈的毒素之一。其平均分子量達(dá)2680，分子式為C129H223N3O54，是一龐大分子，含64個C*原子。

※1974年從60kg原料中才分離出幾毫克沙海葵毒素的單體化合物；※1981年發(fā)表平面結(jié)構(gòu)，不到10年（p5)

5、天然化合物的全合成研究蓬勃發(fā)展（1）天然化合物全合成是天然藥物化學(xué)與有機(jī)合成化學(xué)的交叉研究領(lǐng)域。（2）天然化合物全合成的早期研究目的主要是為了結(jié)構(gòu)確證。（3）解決具有潛在應(yīng)用價值的微量活性天然化合物的來源是當(dāng)今天然化合物全合成研究的主要目的與動力。例如：植物抗癌藥物紫杉醇的全合成.★★生物合成★★2、生物合成是在天然產(chǎn)物化學(xué)研究的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一門邊緣學(xué)科。1、天然藥物所含化學(xué)成分多種多樣，這些成分都是生物體內(nèi)通過生物合成得到的，反應(yīng)機(jī)制涉及脫羧、氧化、還原、烴基化、糖基化等等一系列反應(yīng)。3、生物合成的主要研究內(nèi)容包括代謝產(chǎn)物前體、中間體和終產(chǎn)物在生物體中的形成過程、機(jī)制和規(guī)律以及與代謝產(chǎn)物相關(guān)的生物大分子（如酶與基因等）的結(jié)構(gòu)、功能與作用，并利用生物方法進(jìn)行有機(jī)化合物的合成等。第二節(jié)生物合成一、一次代謝與二次代謝1、一次代謝過程:對于維持植物機(jī)體生命活動不可缺少，幾乎存在于所有綠色植物中(p7)。

綠色植物→光合作用→將CO2與H2O合成為糖類→五碳糖磷酸途徑及糖分解途徑→代謝出ATP、輔酶Ⅰ（NADPH）、核糖、丙酮酸等。

※核糖:合成核酸的重要原料

※丙酮酸:經(jīng)氧化、脫羧后形成乙酰輔酶A(CoA)※磷酸烯醇式丙酮酸與赤蘚糖:合成莽草酸

一次代謝過程所形成的糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等產(chǎn)物被稱為一次代謝產(chǎn)物。2、二次代謝過程①一次代謝產(chǎn)物在特定的條件下，或作為原料或作為前體，又進(jìn)一步經(jīng)歷不同的代謝過程，生成生物堿、萜類等化合物的過程。②二次代謝過程并非在所有的植物中都能發(fā)生，對維持植物生命活動的作用不重要。③植物中的二次代謝產(chǎn)物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)富于變化，不少物質(zhì)具有明顯的生物活性，是天然藥物化學(xué)的主要研究對象。二、生物合成假說的提出1、二次代謝產(chǎn)物眾多，必須分類研究。2、凡結(jié)構(gòu)相似的成分可能意味著在生物體內(nèi)的生物合成途徑上是同一起源。罌粟堿小檗堿木蘭堿多巴※萜類化合物中常能看到不斷重復(fù)出現(xiàn)的C5單元骨架。例如，薄荷醇分子結(jié)構(gòu)中有2個C5單元、齊墩果酸分子結(jié)構(gòu)中有6個C5單位、β-胡蘿卜素有8個C5單元骨架等。結(jié)論：三者具有某種共同的生物合成途徑，即所謂的異戊二烯法則。三、生物合成的基本結(jié)構(gòu)單元(p9)（1）C1單元：最簡單結(jié)構(gòu)單位，以甲基形式出現(xiàn)（2）C2單元：多由乙酰輔酶A提供（3）C5單元：異戊二烯結(jié)構(gòu)單元（4）C6-C3單元：苯丙素結(jié)構(gòu)單元（5）C6-C2N單元:前體是L-苯丙氨酸與L-酪氨酸（6）吲哚-C2N單元：前體是L-色氨酸（7）C4N單元：吡咯烷結(jié)構(gòu)（8）C5N單元：哌啶烷結(jié)構(gòu)。四、天然產(chǎn)物主要生物合成途經(jīng)

(一)乙酸-丙二酸途徑（AA-MA途徑）1、天然飽和脂肪酸類（碳原子為偶數(shù)）①起始物質(zhì)：乙酰輔酶A(CH3CO-CoA).②丙二酸單酰輔酶A起實(shí)際延伸碳鏈作用；③碳鏈延伸作用由縮合及還原兩個反應(yīng)步驟交替實(shí)現(xiàn)。

2、聚酮類①起始物質(zhì)：乙酰輔酶A②兩分子乙酰輔酶A通過Claisen酯縮合形成一分子乙酰乙酰輔酶A，即延長一個CH3CO-。③上述反應(yīng)反復(fù)進(jìn)行得多聚-β-酮酯。

④按分子結(jié)構(gòu)中乙酸單位的數(shù)目，分別得到聚戊酮類、聚己酮類等。3、酚類及芳聚酮類（P11）①起始物質(zhì)：乙酰輔酶A②乙酰輔酶A與3分子丙二酰輔酶A通過Claisen酯縮合反應(yīng)形成多聚-β-酮酯

③逐次經(jīng)歷分子內(nèi)的羥醛縮合或Claisen縮合反應(yīng)、脫水反應(yīng)與烯醇化水解反應(yīng)，最終生成具有芳香環(huán)的多酚類或芳酮類。(二)甲戊二羥酸途徑（MVA途徑）1、萜類、甾類化合物均由MVA途徑生成。2、MVA途徑說明（P14)：①起始物質(zhì)：乙酰輔酶A②2分子乙酰輔酶A縮合成乙酰乙酰輔酶A。③與第3分子乙酰輔酶A縮合成甲戊二羥酸單酰輔酶A,再經(jīng)輔酶Ⅰ還原即得甲戊二羥酸(MVA)。甲戊二羥酸（MVA)焦磷酸烯丙酯（IPP）焦磷酸二甲烯丙酯（DMAPP）④MVA與3分子ATP作用轉(zhuǎn)變?yōu)镈MAPP（焦磷酸二甲烯丙酯）與IPP（焦磷酸烯丙酯）※IPP與DMAPP是真正有生物活性的異戊二烯單位?！鵌PP與DAPP按不同比例，以頭-尾或尾-尾相接,構(gòu)成千變?nèi)f化的單帖、倍半萜及二萜等。※2分子倍半萜聚合再經(jīng)輔酶Ⅰ還原可轉(zhuǎn)變成三萜與甾類?！婆c甾類經(jīng)過氧化、還原、脫羧、環(huán)合或重排，即生成各種萜類及甾類化合物。（三）莽草酸途徑：用于合成芳香氨基酸類、苯甲酸類及苯乙酸類化合物。①起始物質(zhì)：莽草酸②莽草酸先與ATP磷酸化為莽草酸-3-磷酸酯，再經(jīng)PEP（磷酸烯醇式丙酮酸）轉(zhuǎn)化成L-苯丙氨酸和酪氨酸（P16，圖1-10）；③苯丙氨酸經(jīng)PAL（苯丙氨酸脫氨酶）脫去氨后生成桂皮酸（苯丙烯酸，具C