高脂血癥的藥物治療

第二節(jié)高脂血癥的藥物治療血脂是什么?血脂是血中所含脂質(zhì)的總稱。主要包括：膽固醇（CholesterolTC）甘油三酯（TriglyceridesTG）還有：磷脂、脂肪酸等其他多種物質(zhì)。血脂的來源

甘油三酯

大部分由食物攝取，少部分由機體合成

膽固醇

絕大部分（60-80%）由機體合成，食物來源僅占少數(shù)血脂家族四兄弟LDL-C膽固醇甘油三酯HDL-C什么是高血脂?TC和或TGHDL-C或TC和或TG一、高脂血癥的概述高脂血癥又稱為血脂蛋白異常，包括血漿總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-ch)過高，或血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-ch)過低，其與冠心病的發(fā)病或死亡率有極為密切的關(guān)系。血脂過高是加速動脈粥樣硬化的多個因素中最危險的。首先是膽固醇及其它脂類在動脈內(nèi)膜沉著，繼而內(nèi)膜纖維結(jié)締組織增生，并局限性增厚，形成斑塊，其后形成粥樣物，最后由于鈣鹽沉著及血栓形成而致血管管腔梗塞。——冠狀動脈粥樣硬化性心臟病高血脂的危害血脂增多,形成“血稠”

血管壁中沉積,形成粥樣斑塊斑塊增多/大，堵塞血管冠心病腦中風高脂血癥發(fā)病因素年齡男性在50-55歲女性在55-60歲發(fā)病男性病變重于女性飲食每日攝入總熱量過多大量飲酒季節(jié)初秋至冬季（多發(fā)、增幅大）晝夜肝臟對膽固醇的合成主要在夜間睡眠時進行遺傳二、高脂血癥的分型與特點高脂血癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性與先天性和遺傳有關(guān)，是由于單基因缺陷或多基因缺陷，使參與脂蛋白運轉(zhuǎn)和代謝的受體、酶或載脂蛋白異常所致，或由于環(huán)境因素（飲食、營養(yǎng)、藥物）和通過未知的機制而致；繼發(fā)性多繼發(fā)與代謝紊亂疾病（糖尿病、高血壓、粘液性水腫、甲狀腺功能低下、肥胖、肝腎疾病、腎上腺皮質(zhì)功能亢進）或與其他因素（年齡、性別、季節(jié)、飲酒、吸煙、飲食、體力活動、精神緊張、情緒活動）有關(guān)。高脂血癥的分型血脂異常的臨床分類分型TCTGHDL-ch世界衛(wèi)生組織表型高膽固醇血癥增高IIa高三酰甘油血癥增高IV，I混合型高脂血癥增高增高IIb,III，IV低高密度脂蛋白血癥降低V高脂血癥的分型五型六類Ⅰ型：比較罕見的遺傳疾病，發(fā)病于兒童期Ⅱa型：較多見，呈染色體顯性遺傳Ⅱb型：易誘發(fā)冠心?、笮停簽槌Ｈ旧w隱性遺傳，易誘發(fā)動脈粥樣硬化、冠心?、粜停撼Ｔ绨l(fā)冠心病、腦卒中，可伴有胰腺炎、糖尿病，易誘發(fā)冠心?、跣停狠^少見容易患高血脂的人

有高血脂家族史體型肥胖者中老年人長期高糖飲食絕經(jīng)后婦女

長期吸煙、酗酒習慣于靜坐的人精神緊張患肝腎疾病、糖尿病、高血壓事半功倍三、血脂的實驗室指標與臨床表現(xiàn)（一）血脂的實驗室指標脂類名稱理論水平臨界水平需藥物治療水平治療低限目標TC<5.175.20-5.72>5.72<5.72LDL<3.613.12-3.64>3.64<3.64TG0.57-1.691.70-2.26>2.26<2.26HDL>1.04<1.04>1.04各類脂類血漿水平的臨床意義[mmol/L]（二）高脂血癥的臨床表現(xiàn)粥樣斑塊期纖維斑塊期脂斑脂紋期沒有癥狀血脂不高動脈粥樣硬化是個緩慢形成的過程高血脂的表現(xiàn)：黃色瘤(少見)高血脂的表現(xiàn)：動脈硬化壞死中心細胞碎片膽固醇結(jié)晶膽固醇酯鈣質(zhì)正常動脈構(gòu)造異常動脈構(gòu)造外膜內(nèi)膜：主要包含內(nèi)皮細胞中膜，主要包含平滑肌細胞纖維帽增殖的平滑肌膠原細胞細胞內(nèi)外脂質(zhì)泡沫細胞高脂血癥的臨床表現(xiàn)血脂（TC、TG、LDL-ch）測定高于同性別正常值高密度脂蛋白低于同性別正常值多伴有脂肪肝或肥胖角膜弓和脂血癥眼底改變可并發(fā)有高血壓、動脈硬化、糖尿病、血小板功能亢進癥四、高脂血癥的治療調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)改善生活方式藥物治療調(diào)節(jié)血脂三大法寶健康飲食升高血脂的食物:

動物性脂肪、動物的內(nèi)臟、蛋黃、魷魚；降低血脂的食物:

蔬菜、水果、豆類及豆制品、海產(chǎn)品（海帶、海魚）、粗糧（燕麥、玉米、黑木耳）等。改善生活方式減肥限酒戒煙有氧運動高脂血癥的治療了解治療目標改善生活方式堅持藥物治療調(diào)節(jié)各血脂參數(shù)，并達到推薦的治療目標值血脂異常的治療原則心血管危險因素血脂水平危險評估決定治療確定目標值達標調(diào)脂藥的主要類別調(diào)脂藥的選用參考常用調(diào)節(jié)血脂藥

他汀類貝特類煙酸類膽酸螯合劑膽固醇吸收抑制劑其他:普羅布考,-3脂肪酸他汀在抗動脈粥樣硬化中的地位，逐漸得到肯定

——12年堅持探索的循證歷程針對特定的高?；颊呷海顾?yīng)用范圍更廣泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對照

–與常規(guī)治療或活性藥物對照

早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL

在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實了更積極的他汀治療能進一步獲益2006SPARCL證實了他汀在卒中二級預(yù)防的作用現(xiàn)有他汀降低LDL-C水平30%-40%所需劑量(標準劑量)藥物劑量（mg/d）LDL-C降低（%）阿托伐他汀1039洛伐他汀4031普伐他汀4034辛伐他汀20-4035-41氟伐他汀40-8025-35瑞舒伐他汀5-1039-45他汀對肝臟的影響起始劑量和中等劑量他汀治療，肝酶（ALT或AST）升高＞3×ULN比率＜1%，但使用高劑量（80mg/d）則達2%-3%。ALT/AST升高常呈一過性,多發(fā)生于用藥初期，繼續(xù)用藥70%患者肝酶將自然恢復同時伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長，提示示肝臟毒性發(fā)生迄今為止，他汀引起肝功能衰竭非常罕見.約1例/百萬人·年他汀對肝臟的影響非酒精性脂肪肝（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者往往伴有高脂血癥,也常為心血管危險人群他汀治療不會增加肝損害小規(guī)模研究顯示:他汀能改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝臟組織學變化安全有效推廣應(yīng)用他汀當前我國他汀應(yīng)用的問題:

不足--------應(yīng)用面不夠廣積極不規(guī)范-----安全掌握不夠謹慎指南要求嚴格注意事項治療:--根據(jù)不同對象進行危險估計,設(shè)定起治要求、治療目標值

--按降脂強度和安全性合理選用藥物

--達標或降低30-40%LDL-C值

--選擇他汀單藥或與其他藥物合并應(yīng)用

--起用前后檢查肌酶和肝酶,嚴密觀察肌肉癥狀

--合理安排劑量,不宜追求高效而盲目加大劑量他汀以外的調(diào)脂藥物

貝丁酸類---非諾貝特,苯扎貝特,吉非貝齊煙酸類—煙酸緩釋制劑，阿昔莫司膽酸螯合劑(調(diào)脂樹脂類)---考來烯胺,考來替泊膽固醇吸收抑制劑—依折麥布其他

-3脂肪酸普羅布考常用調(diào)脂藥物—貝特類劑量及用法吉非貝齊每日0.9~1.2g,分2~3次服用非諾貝特一般0.1g/次,3/d,有效后0.1g/次,2次/d微粒化非諾貝特0.2/次,1次/d苯扎貝特0.2g/次，2-3次/d副反應(yīng)胃部不適、惡心、食欲不振血清轉(zhuǎn)氨酶升高伴血清CK增高的肌炎樣疼痛（偶有）常用調(diào)脂藥物—煙酸類劑量及用法

-緩釋煙酸開始0.5g/晚，5-8周增至1.0g/晚，以后根據(jù)反應(yīng)調(diào)整劑量至1.5~2.0g/晚。

-阿西莫司0.25g/次，2~3次/d，飯后服用常用調(diào)脂藥物—煙酸類

副反應(yīng)常見副反應(yīng)：面部潮紅、皮膚血管擴張消化不良、胃腸脹氣、腹痛和腹瀉等嚴重的副反應(yīng)：消化性潰瘍糖耐量降低糖尿病惡化增高血尿酸，甚至引起痛風

阿西莫司無初效反應(yīng)，可改善葡萄糖耐受性，不引起尿酸代謝變化常用調(diào)脂藥——膽酸螯合劑劑量及用法：考來烯胺(4g),劑量：16-24g/日,分4~6次服用

考來替泊(5g),劑量：20-30g/日,分2劑服用主要不良反應(yīng):腹脹、消化不良、便秘、胃部不適干擾華法林、葉酸、他汀類、貝特類和脂溶性維生素等的吸收聯(lián)合用藥他汀類+依折麥布提高藥效25%混合性高脂血癥：他汀類+非諾貝特貝丁酸類+血脂康高膽固醇血癥：膽酸螯合劑+依折麥布低HDL-ch：他汀類+煙酸嚴重高三酰甘油：非諾貝特+-3脂肪酸嚴重混合高脂血癥：膽酸螯合劑+煙酸混合型血脂異常的治療常需要聯(lián)合作用機制不同的降脂藥物高LDL-C伴高甘油三酯血癥患者，LDL-C水平達標是首要的治療目標，然后根據(jù)TG水平來選擇治療措施，即逐漸增加他汀類劑量以進一步降低LDL-C和使非HDL-C達標，還是加用另一種降脂藥以降低TGLDL-C已降至其目標水平，但TG水平>5.65mmol/L(500/dl)，可小心加用另一種煙酸或貝特以盡快降低TG在有動脈粥樣硬化性心血管疾病伴嚴重高甘油三酯血癥患者，通常需要聯(lián)合他汀類與貝特類，或他汀類與煙酸類血脂異常治療的其他措施外科手術(shù)治療包括部分小腸切除和肝臟移植等，現(xiàn)已基本不用基因治療技術(shù)尚不成熟透析療法(“洗血”）僅用于極個別的對他汀類藥物過敏或不能耐受者或罕見的純合子家族性高膽固醇血癥患者糖尿病LDL-C作為首要治療目標：治療目標為

LDL-C<100mg/dl，治療首選用他汀治療強度應(yīng)達到LDL-C水平降低30%~40%高甘油三酯血癥作為治療目標：TG150~199mg/dl時，治療措施是：非藥物治療，包括治療性飲食，減輕體重，減少飲酒，戒烈性酒TG水平在200-499mg/dl時可應(yīng)用貝特類或煙酸類糖尿病低HDL-C血癥作為治療目標：治療的首要目標是LDL-C。LDL-C達標后，當有高甘油三酯血癥時，下一個目標是糾正低HDL-C戒煙、減輕體重、減少飽和脂肪和膽固醇攝入和增加不飽和脂肪攝入、規(guī)律運動，有助于升高HDL-C生活方式治療未能達標時加用藥物治療，選用貝特類或煙酸類中度以上的高甘油三酯血癥TG水平在2.26~5.5mmol/L(200~499mg/dl)者，非HDL-C成為治療的次級目標。為了達到非HDL-C的目標值(LDL-C的目標值+0.78mmol/L)，需要藥物治療，加用煙酸類或貝特類TG≥5.65mmol/L(500mg/dl)時，首要目的是通過降低TG來預(yù)防急性胰腺炎的發(fā)生，治療選用貝特類或煙酸類老年人血脂異常的治療老年人降脂治療同樣獲益老年人?；加卸喾N慢性疾病需服用多種藥物治療，加之老年人有不同程度的肝腎功能減退，藥物的代謝動力學改變，易于發(fā)生藥物相互作用和不良反應(yīng)降脂藥物劑量的選擇需要個體化，起始劑量不宜太大，在監(jiān)測肝腎功能和肌酶的條件下合理調(diào)整藥物用量五、調(diào)節(jié)血脂藥的合理應(yīng)用于藥學監(jiān)護1.定期檢查血脂或安全指標如肝功能（AST、ALT）、血鈣、堿性磷酸酶、肌磷酸激酶（CPK）水平，如有異常應(yīng)考慮是否需減量或停藥2.提倡聯(lián)合用藥，但同時聯(lián)合用藥宜慎重3.提倡晚間服藥肝臟合成脂肪的峰期多在夜間，晚餐或晚餐后服藥有助于提高療效4.初始劑量宜小5.關(guān)注各藥的不良反應(yīng)、禁忌癥和藥物相互作用降脂治療過程中的安全性監(jiān)測 1.開始藥物治療時 血脂、安全性檢查(肌酶、肝酶等)達標、安全未達標6-12月復查調(diào)整劑量———達標安全2.4~8周復查————6-12月復查血脂控制不理想的原因很多人對高脂血癥的危害了解不夠過分相信飲食療法而忽略藥物治療相信廣告宣傳誤導，服用一些療效不確切的藥物對血脂治療缺乏正確認識 很多人把血脂降至正常后就停藥(這是很不正確的)注意：降脂藥物需要長期服用！成功治療的要素選擇合適的藥物和劑量監(jiān)測治療效果復查血脂，如未達標，要調(diào)整藥物或者劑量堅持服藥練習題1．以下調(diào)節(jié)血脂藥的作用機制中，最正確的是

A．減少脂質(zhì)吸收

B．干擾肝內(nèi)脂蛋白合成

C．加速脂質(zhì)的分解或排泄

D．增加脂蛋白從血漿中清除速度

E．干擾脂質(zhì)代謝過程中某一個或某幾個環(huán)節(jié)高脂血癥的治療藥物治療1.調(diào)節(jié)血脂藥的治療原則調(diào)節(jié)血脂藥品種很多，效果各異。就其作用機制而言，不外乎干擾脂質(zhì)代謝過程中某一個或某幾個環(huán)節(jié)，如減少脂質(zhì)吸收，加速脂質(zhì)的分解或排泄，干擾肝內(nèi)脂蛋白合成，增加脂蛋白從血漿中清除速度等。1．以下調(diào)節(jié)血脂藥的作用機制中，最正確的是

A．減少脂質(zhì)吸收

B．干擾肝內(nèi)脂蛋白合成

C．加速脂質(zhì)的分解或排泄

D．增加脂蛋白從血漿中清除速度

E．干擾脂質(zhì)代謝過程中某一個或某幾個環(huán)節(jié)答案：E2．以下藥物中，治療高膽固醇癥首選的藥物是

A．煙酸B．吉非貝齊

c．普伐他汀D．考來替泊

E．阿昔莫司2．以下藥物中，治療高膽固醇癥首選的藥物是

A．煙酸B．吉非貝齊

c．普伐他汀D．考來替泊

E．阿昔莫司答案：C3．以下飲食療法治療高脂血癥的敘述中，不正確的是A．控制攝鹽B·增加攝人可溶性纖維C.增加蛋白質(zhì)或碳水化合物D.選擇能降低LDL—ch的植物甾(zāi)醇E·減少飽和脂肪酸和膽周醇的攝入(動物脂肪)高脂血癥的非藥物治療1.減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入，少吃動物脂肪、肥肉，多吃蔬菜、水果、谷物，適當增加蛋白質(zhì)和碳水化合物比例；盡量選擇能降低LDL-ch的食物（植物甾醇、可溶性纖維）。2.減輕體重、堅持運動，增加肝內(nèi)脂肪分解和消耗。3.減少飲酒、戒烈性酒、控制攝鹽和血壓、戒煙。3．以下飲食療法治療高脂血癥的敘述中，不正確的是A．控制攝鹽B·增加攝人可溶性纖維C.增加蛋白質(zhì)或碳水化合物D.選擇能降低LDL—ch的植物甾(zāi)醇E·減少飽和脂肪酸和膽周醇的攝入(動物脂肪)答案：C4．下列因素中，原發(fā)性高脂血癥的主要致病因素是

A．年齡B．遺傳

c．飲食D．季節(jié)

E．晝夜高脂血癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性與先天性和遺傳有關(guān)，是由于單基因缺陷或多基因缺陷，使參與脂蛋白運轉(zhuǎn)和代謝的受體、酶或載脂蛋白異常所致，或由于環(huán)境因素（飲食、營養(yǎng)、藥物）和通過未知的機制而致；繼發(fā)性多繼發(fā)與代謝紊亂疾?。ㄌ悄虿　⒏哐獕?、粘液性水腫、甲狀腺功能低下、肥胖、肝腎疾病、腎上腺皮質(zhì)功能亢進）或與其他因素（年齡、性別、季節(jié)、飲酒、吸煙、飲食、體力活動、精神緊張、情緒活動）有關(guān)。4．下列因素中，原發(fā)性高脂血癥的主要致病因素是

A．年齡B．遺傳

c．飲食D．季節(jié)

E．晝夜答案：B5．下列治療高脂血癥的方案中，最先實施的是首先采用

A．藥物治療B．飲食療法

c．調(diào)節(jié)血脂D．消除惡化因素

E．飲食療法并長期堅持調(diào)節(jié)血脂三大法寶調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)改善生活方式藥物治療5．下列治療高脂血癥的方案中，最先實施的是首先采用

A．藥物治療B．飲食療法

c．調(diào)節(jié)血脂D．消除惡化因素

E．飲食療法并長期堅持答案：E6．原發(fā)性高脂血癥是比較罕見的遺傳疾病，其主要特點是

A．單基因或多基因缺陷

B．呈染色體顯性遺傳

c．常呈染色體隱性遺傳

D．常早發(fā)冠心病、腦卒中

E．常伴有肥胖癥、糖尿病高脂血癥的分類高脂血癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性與先天性和遺傳有關(guān)，是由于單基因缺陷或多基因缺陷，使參與脂蛋白運轉(zhuǎn)和代謝的受體、酶或載脂蛋白異常所致，或由于環(huán)境因素（飲食、營養(yǎng)、藥物）和通過未知的機制而致；繼發(fā)性多繼發(fā)與代謝紊亂疾病（糖尿病、高血壓、粘液性水腫、甲狀腺功能低下、肥胖、肝腎疾病、腎上腺皮質(zhì)功能亢進）或與其他因素（年齡、性別、季節(jié)、飲酒、吸煙、飲食、體力活動、精神緊張、情緒活動）有關(guān)。6．原發(fā)性高脂血癥是比較罕見的遺傳疾病，其主要特點是

A．單基因或多基因缺陷

B．呈染色體顯性遺傳

c．常呈染色體隱性遺傳

D．常早發(fā)冠心病、腦卒中

E．常伴有肥胖癥、糖尿病答案：A[7～9](調(diào)節(jié)血脂藥的選用)A．煙酸

B．貝丁酸類

C．鵝去氧膽酸

D．膽酸螯合劑+貝丁酸類

E．HMG—CoA還原酶抑制劑7．治療高膽固醇血癥者宜選用的藥物是8．治療高三酰甘油血癥者宜首選的藥物是9．治療膽固醇、三酰甘油均高者(混合型)宜選用的藥物是HMG-CoA還原酶抑制劑他汀類藥物，即羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑。上述酶是肝細胞合成膽固醇過程中的限速酶，催化生成甲羥戊酸（MVA），抑制HMG-CoA還原酶能阻礙膽固醇合成。藥理作用1.調(diào)血脂作用及作用機制在治療劑量下，對LDL-C的降低作用最強，TC次之，降TG作用很弱。2.非調(diào)血脂作用（1）改善血管內(nèi)皮功能（2）抑制血管平滑肌細胞的增值和遷移（3）減少動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞的形成（4）降低血漿C反應(yīng)蛋白（5）抑制單核細胞-巨噬細胞的粘附和分泌功能（6）抑制血小板聚集[7～9](調(diào)節(jié)血脂藥的選用)A．煙酸

B．貝丁酸類

C．鵝去氧膽酸

D．膽酸螯合劑+貝丁酸類

E．HMG—CoA還原酶抑制劑7．治療高膽固醇血癥者宜選用的藥物是

E8．治療高三酰甘油血癥者宜首選的藥物是

B9．治療膽固醇、三酰甘油均高者(混合型)宜選用的藥物

D[10-12](合理應(yīng)用調(diào)節(jié)血脂藥的機制)A．提倡聯(lián)合用藥B．提倡晚間服藥c·首先采用飲食療法D·及時停用某類調(diào)節(jié)血脂藥E·服用貝丁酸類的患者慎合用華法林10.人肝臟合成脂肪多在夜間睡眠中進行

B11.HMG-CoA還原酶抑制劑的不良反應(yīng)有肌痛或肌無力等

D12.現(xiàn)有調(diào)節(jié)血脂藥只能干擾脂質(zhì)代謝過程中某一個或幾個環(huán)節(jié)

A[13—18](各類血脂調(diào)節(jié)藥的代表藥物)A．煙酸類

B．貝丁酸類

c．膽酸螯合劑

D．膽固醇吸收抑制劑

E．HMG—CoA還原酶抑制