學(xué)習(xí)新技術(shù)指導(dǎo)原則,提高中藥安評質(zhì)量課件

學(xué)習(xí)新技術(shù)指導(dǎo)原則

提高中藥安評質(zhì)量

袁伯俊佘佳紅主要內(nèi)容一、修改勢在必行二、修改主要內(nèi)容三、長毒研究探討四、結(jié)語一、修改勢在必行

原技術(shù)指導(dǎo)原則：發(fā)揮了很大作用已完成階段性任務(wù)■

實施GLP差距明顯硬件不硬軟件更差■總體要求不嚴(yán)格實驗方案不嚴(yán)謹(jǐn)■劑量設(shè)計不科學(xué)檢測指標(biāo)常偏少■敏感指標(biāo)常忽略動物數(shù)量少質(zhì)量差■組織器官檢查少病理描述簡單粗糙具體表現(xiàn)癥狀■缺乏科學(xué)分析和綜合評價總結(jié)資料更象化驗報告■對臨床研究有多大幫助—天知道！■經(jīng)濟全球一體化安評ICH國際化現(xiàn)行技術(shù)指導(dǎo)原則修改很必要具體表現(xiàn)癥狀修改的指導(dǎo)思想

連續(xù)性優(yōu)勝劣汰統(tǒng)一性參照ICH要求前瞻性新技術(shù)新要求可行性國情現(xiàn)實指導(dǎo)性是原則不是SOP急性毒性必須執(zhí)行“GLP”受試物：制備工藝穩(wěn)定符合臨床試用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中試樣品動物：臨床單性別用藥可用單性別動物嚙齒類II級非嚙齒類I級觀察期：7～14天病理檢查應(yīng)提供照片病理學(xué)負(fù)責(zé)人簽字的報告報告應(yīng)表明最大無反應(yīng)劑量（NOEL）最小毒性反應(yīng)劑量最大耐受量（MTD）最小致死劑量（LD5）近似致死劑量（ALD）最大致死量(LD95)毒性反應(yīng)癥狀起始時間持續(xù)時間恢復(fù)時間可逆性

推薦LD50用Bliss法綜合評價結(jié)果不同類別要求不同

有效成分（I）新的藥用物質(zhì)（II）

新的藥用部位（IV）有效部位(V)注射劑(VII)二種途徑二種動物全面考察毒性非血管內(nèi)給藥另一途徑最好用iv血管內(nèi)給藥可僅用臨床途徑

改變給藥途徑（國內(nèi)已上市）一種動物前后兩種途徑比較改變劑型或工藝但不改變途徑（國內(nèi)已上市）制備工藝有質(zhì)的改變一種動物臨床途徑增加新的適應(yīng)癥或功能主治如延長用藥周期或增加劑量酌情考慮不同類別要求不同必須執(zhí)行GLP受試物：工藝穩(wěn)定符合臨床試用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中試樣品動物：兩種動物——大鼠/Beagle犬或猴大鼠II級大動物I級年齡有規(guī)定每組動物數(shù)明確盡可能反映主要藥效作用的動物必要時用疾病模型動物長期毒性給藥方法：原則上同臨床加入飼料中的“三性”原則

均勻性穩(wěn)定性準(zhǔn)確性

給藥期限：首次提出可分階段進(jìn)行來分別支持Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗優(yōu)點：原創(chuàng)新藥臨床用藥2個月以上總體有利后長毒方案更科學(xué)合理有針對性缺點：對某一具體藥物耗資更高長期毒性

血液學(xué)10

血液生化16（TG、CPK、γ-GT、Na+、K+、Cl-）尿液分析9（大動物）病檢器官31（臟器稱重14，骨髓）

33（大動物，膽囊，眼）

增加相關(guān)指標(biāo)強調(diào)綜合評價長期毒性（一般觀測指標(biāo)）有效成分（I）新的藥用物質(zhì)(II)新的藥用部位(IV)有效部位(V)注射劑(IIV)

兩種動物全面毒性研究長期毒性不同類別不同要求

藥材法定標(biāo)準(zhǔn)無毒性藥材無十八反十九畏未經(jīng)化學(xué)處理急毒未見明顯毒性最大給藥容量最大給藥濃度未見明顯毒性臨床用藥一周內(nèi)可免做長毒若臨床用藥一周以上可先做大鼠若毒性明顯再做狗長期毒性（復(fù)方制劑未上市）改變給藥途徑（非注射劑改成注射劑除外）不改變給藥途徑改劑型和/或改工藝（藥材法定無毒性藥材無十八反十九畏未經(jīng)化學(xué)處理急毒未見明顯毒性）臨床用藥一周內(nèi)免做長毒若臨床用藥一周以上先大鼠高劑量比較毒性試驗（原給藥途徑原劑型或原工藝對照）若發(fā)現(xiàn)有不同的明顯毒性反應(yīng)則需用犬做長期毒性（國內(nèi)已上市）增加適應(yīng)癥或功能主治如用藥周期延長或劑量增加則結(jié)合原申報資料酌情考慮

長期毒性藥學(xué)背景資料清楚符合臨床試用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)處方明確工藝固定制劑穩(wěn)定注射用一定是制劑

pH滲透壓符合要求

三、長毒研究探討（受試物）

給藥途徑同臨床有困難時講清爽靜脈注射要慎重靜脈滴注更艱難不僅濃度應(yīng)調(diào)控滴注速度要適當(dāng)飼料雖也可加藥三性嚴(yán)格掌握好給藥頻率要適度具體藥物細(xì)商量給藥周期好確認(rèn)分段實施廠家定長毒研究探討（給藥方法）低劑量：大于同種動物藥效學(xué)有效劑量或預(yù)期臨床等效劑量高劑量：動物出現(xiàn)明顯毒性或少數(shù)動物死亡長毒研究探討（劑量設(shè)計）毒性反應(yīng)癥狀詳細(xì)明確有無量-效相關(guān)時-效依賴性質(zhì)判定是否可逆起始時間持續(xù)過程與藥代毒代是否對應(yīng)與生化改變是否相符與病檢結(jié)果是否有關(guān)與類似藥物有何異同

科學(xué)分析綜合評價生化改變是否在正常范圍是個別還是部分異常有否量-效依賴是否時-效相關(guān)停藥恢復(fù)程度如何科學(xué)分析綜合評價大鼠組間比較很重要大動物自身對比更有效統(tǒng)計方法要正確準(zhǔn)確p值真實意義要商討具體指標(biāo)具體分析更重要科學(xué)分析綜合評價病理對判斷結(jié)果太重要影響因素復(fù)雜判斷難度很大量－效時－效都要考慮到是個別還是少數(shù)動物有性質(zhì)判定是關(guān)鍵停藥能否恢復(fù)好靶器官要仔細(xì)找

科學(xué)分析綜合評價與毒性反應(yīng)有否聯(lián)系與生化改變是否一致對照動物有否比例占多少藥物引起還是自然病變動物病理專家讀片參加實驗參與解剖經(jīng)驗豐富判斷可靠科學(xué)分析綜合評價科學(xué)分析綜合評價掌握文獻(xiàn)資料跟蹤動態(tài)報導(dǎo)站在山頂看全貌蹲下才能細(xì)尋找站著看蹲下找?guī)讉€反復(fù)不可少縱向看橫向比多角度全方位去粗取精去偽存真判斷真假陰陽性科學(xué)客觀實事求是系統(tǒng)分析綜合評價四、結(jié)語

申報資料符合“四性”原則真實性是基礎(chǔ)完整性是前提規(guī)范性是核心科學(xué)性是關(guān)鍵熟悉指導(dǎo)