沈陽藥科大學(xué)藥劑學(xué)課件靶向制劑電子教案

第十七章藥物(yàowù)的新劑型第三節(jié)靶向制劑第一頁，共25頁。一、概述(ɡàishù)靶向制劑，是一類利用人體生物學(xué)特性，如pH梯度(口服制劑的結(jié)腸靶向)、毛細(xì)血管(máoxìxuèɡuǎn)直徑差異、免疫防衛(wèi)系統(tǒng)、特殊酶降解、受體反應(yīng)、病變部位的特殊化學(xué)環(huán)境(如：pH值)和一些物理手段(如：磁場)，將藥物傳送到病變器官、組織或細(xì)胞的靶向給藥新劑型的統(tǒng)稱。第二頁，共25頁。（一）靶向制劑(zhìjì)的分類①按給藥途徑分為注射用靶向制劑和非注射用靶向制劑兩大類；②按分布水平可分為一級(器官(qìguān))靶向、二級(組織)靶向、三級(細(xì)胞)靶向和四級(亞細(xì)胞、分子)靶向；③按載體材料組成、粒徑大小、形態(tài)特征和靶向原理而分為微球，納米球、脂質(zhì)體、乳劑、復(fù)乳、大分子藥物載體、前體藥物等；④按靶向制劑所具有的功能可分為單功能靶向制劑、雙功能靶向制劑和多功能靶向制劑；⑤按靶向性原動力可分為被動靶向、主動靶向和物理靶向等。第三頁，共25頁。（二）靶向制劑的質(zhì)量(zhìliàng)要求首先，應(yīng)符合一般注射劑的質(zhì)量要求，如無菌、無熱原、無過敏性物質(zhì)、無降壓物質(zhì)等；其次，載體中藥物(yàowù)的突釋效應(yīng)低，載體應(yīng)符合具有定位蓄積、控制釋放和無毒可生物降解(少數(shù)也有不可降解，如乙基纖維素EC)三項基本要求。第三，根據(jù)不同的給藥方式，對粒度的要求亦不同，如肺部靶向載體的粒徑應(yīng)大些。第四頁，共25頁。二、被動(bèidòng)靶向制劑被動靶向制劑(passivetargetedpreparation)是利用載體的組成、粒徑、電荷(diànhè)等特征，通過生物體內(nèi)各組織細(xì)胞的內(nèi)吞、融合、吸附和材料交換，通過毛細(xì)血管截留，或利用病變組織的毛細(xì)血管高通透性特征，而傳遞至靶區(qū)的制劑。狹義而言，被動靶向制劑是指載藥微粒被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞(尤其是肝的Kupffer細(xì)胞)攝取，通過正常生理過程運(yùn)至肝、脾等器官的制劑。第五頁，共25頁。（一）脂質(zhì)體和類脂質(zhì)體1.脂質(zhì)體脂質(zhì)體靶向性主要通過①巨噬細(xì)胞吞噬；②血流動力學(xué)；③病變組織對脂質(zhì)體的親和性；④病變組織的通透性等機(jī)理(jīlǐ)實現(xiàn)。①.激活(jīhuó)巨噬細(xì)胞，防止腫瘤轉(zhuǎn)移。②載藥脂質(zhì)體被吞噬，而靶向釋藥。（1）通過(tōngguò)巨噬細(xì)胞的吞噬而靶向第六頁，共25頁。（2）利用(lìyòng)血流動力學(xué)靶向釋藥：脂質(zhì)體在流經(jīng)血栓部位時，相對于流經(jīng)其他非血栓部位時所受的壓力不同，從而使包入脂質(zhì)體內(nèi)部的物質(zhì)優(yōu)先(yōuxiān)釋放出來，集中在血凝塊周圍，形成局部高濃度。第七頁，共25頁。（3）缺血心肌(xīnjī)的靶向正常大鼠心肌細(xì)胞與脂質(zhì)體以四種方式作用，即融合(fusion)、內(nèi)吞(endocytosis)、吸附(adsorption)和磷脂分子交換(exchange)，而缺氧(quēyǎnɡ)改變了心肌細(xì)胞對脂質(zhì)體的攝取方式，并增加其攝取能力。缺血心肌組織對脂質(zhì)體，尤其對帶正電荷脂質(zhì)體的攝取顯著增加，其攝取量按序為：缺血-再灌注區(qū)>梗塞邊緣區(qū)>非缺血區(qū)>梗死區(qū)。第八頁，共25頁。（4）利用(lìyòng)病變組織的通透性：腫瘤組織和炎癥組織的通透性均較正常組織的通透性高，脂質(zhì)體可以穿過血管內(nèi)皮間隙而靶向病變組織。提高脂質(zhì)體的體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定性，則有可能提高其靶向性。提高脂質(zhì)體的體內(nèi)穩(wěn)定性有多種途徑，如增加雙分子層膜中膽固醇比例(bǐlì)、減小粒徑和進(jìn)行表面修飾等。第九頁，共25頁。

2.類脂質(zhì)體(niosomes)類脂質(zhì)體是由非離子表面活性劑與(或不與)膽固醇及其他物質(zhì)構(gòu)成的具有雙分子層結(jié)構(gòu)的單室或多室囊泡，作為藥物(yàowù)載體，在許多方面與脂質(zhì)體相似。第十頁，共25頁。（二）納米(nàmǐ)球、納米(nàmǐ)囊納米球(囊)系大小為10～1000nm，活性成分溶解、夾嵌、包裹在其中和/或吸附與連接其上的固態(tài)膠體顆粒。根據(jù)構(gòu)建顆粒的骨架是連續(xù)的實體還是殼狀壁膜，可將其分為納米球(nanospheres)和納米囊(nanocapsules)。作為靶向制劑的納米球(囊)具有如下特點：①提高對腫瘤細(xì)胞的選擇性；②降低對正常組織，如心肌的毒性；③防止藥物在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中過早失活；④在靶部位緩釋；⑤改進(jìn)給藥方案，降低劑量，縮短給藥時間(shíjiān)，減少給藥次數(shù)。第十一頁，共25頁。（三）微球與微囊作為靶向制劑的微球(microsphere)與微囊(microcapsule)，其粒徑相似，一般控制在1～250μm之間，但結(jié)構(gòu)上略有差異。微球系一微小球狀實體，為基質(zhì)型骨架微粒；而微囊屬薄殼型微粒制劑。制備微球(囊)的材料有生物可降解物質(zhì)和生物不可降解物質(zhì)兩大類。作為靶向制劑的材料，應(yīng)首選生物可降解物質(zhì)，如蛋白類(明膠、白蛋白)、糖類(淀粉、葡聚糖、殼聚糖等)、合成聚合物類(聚乳酸等)。將藥物制成微球(囊)，可達(dá)到緩釋和靶向的目的。靶向治療主要通過(tōngguò)動脈栓塞和利用毛細(xì)血管床的機(jī)械濾過或巨噬細(xì)胞的吞噬達(dá)到目的。第十二頁，共25頁。（四）注射用乳劑(rǔjì)、微乳乳劑和微乳的基本組成相似，兩者的主要差別在于粒徑。通常所說的微乳，是粒徑為10～100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散體系，外觀上是透明(tòumíng)的液體；而乳劑的粒徑要比微乳大，可超過1μm，外觀為乳白色。乳劑或微乳作為靜脈注射給藥載體，其靶向性能與其它微粒制劑相似，乳滴經(jīng)巨噬細(xì)胞吞噬后，在肝、脾中高度濃集，實現(xiàn)靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。第十三頁，共25頁。三、主動(zhǔdòng)靶向制劑主動靶向制劑不同于被動靶向制劑，是一類經(jīng)過特殊和周密的生物識別(如抗體識別、配體識別等)設(shè)計，將藥物導(dǎo)向至特異性的識別靶區(qū)，實現(xiàn)(shíxiàn)預(yù)定目的的靶向制劑。主要包括修飾的藥物載體和前體藥物兩大類。第十四頁，共25頁。（一）修飾(xiūshì)的藥物載體1.免疫載體(zàitǐ)是利用抗體-抗原反應(yīng)，將連有(物理吸附或共價交聯(lián))抗體的載體(zàitǐ)，主動地靶向傳遞至具有與所連抗體相對應(yīng)抗原的器官、組織和細(xì)胞的一類載體(zàitǐ)。(1)免疫偶聯(lián)物(2)免疫脂質(zhì)體(3)免疫納米粒(囊)(4)免疫微球(5)免疫紅細(xì)胞第十五頁，共25頁。2.配體介導(dǎo)的載體(zàitǐ)目前研究較多的是轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)和半乳糖介導(dǎo)的靶向遞藥系統(tǒng)(xìtǒng)；例如：細(xì)胞表面均存在著轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，但癌細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體是正常細(xì)胞的2～7倍，因此癌細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白受體與轉(zhuǎn)鐵蛋白的親和力是正常細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的10～100倍；利用正常細(xì)胞和癌細(xì)胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的種顯著的差異，以轉(zhuǎn)鐵蛋白來修飾藥物載體如脂質(zhì)體，將具有明顯的導(dǎo)向癌細(xì)胞的靶向性。第十六頁，共25頁。3.PEG修飾(xiūshì)的載體PEG修飾載體的主要目的，是為了延長載體的體內(nèi)循環(huán)時間，增大(zēnɡdà)載體的尋靶機(jī)會，故而亦稱為長循環(huán)載體(longcirculationcarriers)或PEG化載體(pegylatedcarriers)。至今已見報道的有：PEG化脂質(zhì)體、PEG化乳劑、PEG化納米粒等，其中PEG化脂質(zhì)體研究得較多。第十七頁，共25頁。（二）前體藥物(yàowù)前體藥物(prodrug)，是一類由活性藥物(activedrug，亦稱為母藥)通過一定(yīdìng)方法衍生而成的藥理惰性化合物，在體內(nèi)經(jīng)酶解或非酶解途徑釋放出活性藥物。第十八頁，共25頁。四、物理(wùlǐ)靶向制劑（一）磁性靶向制劑包括(bāokuò)磁性微球、磁性納米球(粒、囊)、磁性乳劑、磁性紅細(xì)胞和磁性脂質(zhì)體等。第十九頁，共25頁。1.磁性(cíxìng)微球此處所說的磁性微球是磁性藥物微球的簡稱，由磁性材料(cáiliào)、骨架材料(cáiliào)和藥物三部分組成。相對于普通(非磁性)微球制劑而言，磁性微球具有如下特點：①提高靶區(qū)藥物濃度，提高療效，減少用藥劑量，降低不良反應(yīng)；②加速藥物在靶區(qū)的聚集，達(dá)到速效目的；③微球在磁場附近聚集，與單個微球相比，藥物的擴(kuò)散路程變長，緩釋性更大；④在磁場的作用下，小于血管的微球或微球碎片仍可以在靶部位滯留。第二十頁，共25頁。2.磁性(cíxìng)脂質(zhì)體含F(xiàn)e3O4微粒的5-Fu磁性脂質(zhì)體兔耳靜脈注射后，在磁場定位區(qū)血管中滯留達(dá)總量的80%。Diadonium磁性脂質(zhì)體具有(jùyǒu)選擇性肌松作用[24]。第二十一頁，共25頁。（二）栓塞(shuānsè)靶向制劑栓塞靶向制劑主要指的是，以藥劑學(xué)手段，制備一含藥且質(zhì)量可控的微球、微囊、脂質(zhì)體等制劑，通過動脈(dòngmài)插管，將其注入到靶區(qū)，并在靶區(qū)形成拴塞的一類靶向制劑。第二十二頁，共25頁。（三）熱敏靶向制劑(zhìjì)熱敏靶向制劑，是指利用外部熱源對靶區(qū)進(jìn)行加熱，使靶組織局部溫度稍高于周圍未加熱區(qū)，實現(xiàn)載體中藥物在靶區(qū)內(nèi)釋放的一類制劑。由于制劑中藥物的釋放是受熱控的，故而該類制劑從理論上講可以達(dá)到隨時進(jìn)行，也可以達(dá)到根據(jù)腫瘤生長狀況，進(jìn)行控制(kòngzhì)治療的理想狀態(tài)。至今，熱敏脂質(zhì)體是一類被研究較多的熱敏靶向制劑。在相變溫度時，脂質(zhì)體中的磷脂雙分子層從膠晶態(tài)過渡到液晶態(tài)，從而大大增加脂質(zhì)體膜的通透性，加速藥物的釋放。第二十三頁，共25頁。（四）pH敏感(mǐngǎn)脂質(zhì)體pH敏感脂質(zhì)體是一類對pH值敏感，脂質(zhì)雙分子層穩(wěn)定性隨環(huán)境pH值變化而變化的脂質(zhì)體。目前所研究的pH敏感脂質(zhì)體主要有兩大系統(tǒng)，一種是應(yīng)用pH敏感性類脂組成的系統(tǒng)，另一種是應(yīng)用