注射劑的分析技術(shù)

第五章制劑分析

第三節(jié)注射劑的分析技術(shù)注射劑藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液，以及供臨用前配置或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑二、常規(guī)檢查注射劑的分析技術(shù)三、注射劑含量分析一、注射劑的分析步驟無菌粉末注射用濃溶液注射劑注射液、靜脈輸液一、注射劑的分析步驟外觀性狀鑒別試驗(yàn)和雜質(zhì)檢查按《中國藥典》2015年版制劑通則規(guī)定進(jìn)行注射劑的常規(guī)檢查含量測定外觀性狀溶液型注射液：澄明混懸型注射液藥物：粒度應(yīng)控制在15μm以下，含15～20μm（間有個(gè)別20～50μm）者，不應(yīng)超過10%，若有可見沉淀，振搖時(shí)應(yīng)容易分散均勻；混懸型注射液不得用于靜脈注射或椎管注射外觀性狀乳狀液型注射液：穩(wěn)定，不得有相分離現(xiàn)象，不得用于椎管注射靜脈用乳狀液型注射液：乳滴的粒度90%應(yīng)在1μm以下，不得有大于5μm的乳滴常規(guī)檢查裝量裝量差異可見異物無菌熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素保證單劑量注射液的注射用量不少于標(biāo)示量，本法適用于50ml及50ml以下的單劑量注射液的裝量檢查控制各瓶間裝量的一致性，以保證使用劑量的準(zhǔn)確性。適用于橡皮塞鋁蓋玻瓶裝或安瓿裝的注射用無菌粉末的裝量差異檢查注射劑、眼用液體制劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于50μm照無菌檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范檢查，應(yīng)符合規(guī)定靜脈用注射劑，照細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法或熱原檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范檢查，應(yīng)符合規(guī)定二、常規(guī)檢查取樣、測量、檢視，怎么操作？（一）裝量檢查用什么？如何減少操作誤差？項(xiàng)目儀器用具操作方法注意事項(xiàng)結(jié)果判定怎樣判斷是否符合規(guī)定？二、常規(guī)檢查（1）取標(biāo)示裝量≤2ml的供試品5支，或2ml以上至50ml的供試品3支（2）將每支內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后注入經(jīng)標(biāo)化的量入式量筒內(nèi)，在室溫下檢視（3）測定油溶液或混懸液的裝量時(shí)，應(yīng)先加溫?fù)u勻，再用干燥注射器及注射針頭抽盡后，同前法操作，放冷，檢視（一）裝量檢查（1）注射器及注射針頭（2）量具（量入型）規(guī)格1、2、5、10、20及50ml的量筒，均應(yīng)預(yù)經(jīng)標(biāo)化項(xiàng)目儀器用具操作方法二、常規(guī)檢查量入型量筒（一）裝量檢查（1）開啟瓶蓋時(shí)，擦凈瓶外壁，輕彈瓶頸部使液體全部下落，小心開啟（2）所用注射器及量具必須干凈、干燥并定期檢定（3）注射器應(yīng)配上適宜號(hào)數(shù)的注射針頭，其大小與臨床使用情況相近為宜（4）檢查油溶液或混懸液時(shí)，應(yīng)放冷后檢視，消除加熱后量筒膨脹引起的誤差項(xiàng)目注意事項(xiàng)結(jié)果判定每支注射液的裝量均不得少于其標(biāo)示裝量（準(zhǔn)確至標(biāo)示裝量的百分之一）；如有少于其標(biāo)示裝量者，即判為不符合《中國藥典》2010年版規(guī)定二、常規(guī)檢查取樣、測量、檢視，怎么操作？（二）裝量差異檢查用什么？項(xiàng)目儀器用具操作方法注意事項(xiàng)結(jié)果判定怎樣判斷是否符合規(guī)定？與裝量檢查的區(qū)別是？二、常規(guī)檢查如何減少操作誤差？（1）取供試品5瓶（支），除去標(biāo)簽，容器外壁用乙醇擦凈，干燥，除去鋁蓋，分別編號(hào)，依次放于固定位置（2）開啟容器，注意避免玻璃屑等異物落入容器中，分別迅速精密稱定，傾出內(nèi)容物，容器用水或乙醇洗凈，依次放回原固定位置，在適宜條件下干燥后，再分別精密稱定每一容器的重量，求出每瓶(支)的裝量與平均裝量（二）裝量差異檢查分析天平，感量0.1mg（適用于平均裝量為0.15g及其以下的粉針劑）或感量1mg（適用于平均裝量在0.15g以上的粉針劑）項(xiàng)目儀器用具操作方法凡規(guī)定檢查含量均勻度的注射用無菌粉末，可不進(jìn)行裝量差異檢查二、常規(guī)檢查（二）裝量差異檢查（1）開啟安瓿裝粉針時(shí)，應(yīng)避免玻璃屑落入或?yàn)R失；開啟橡皮塞鋁蓋玻璃瓶裝粉針時(shí)，應(yīng)先稍稍打開橡皮內(nèi)塞使瓶內(nèi)外的氣壓平衡，再蓋緊后稱重（2）用水、乙醇洗滌傾去內(nèi)容物后的容器時(shí)，慎勿將瓶外編號(hào)的字跡擦掉，以免影響稱量結(jié)果；并將空容器與原橡皮塞或安瓿頸部配對(duì)放于原固定位置（3）空容器的干燥，一般可于60～70℃加熱1～2小時(shí)，也可在干燥器內(nèi)干燥較長時(shí)間。（4）稱量空容器時(shí)，應(yīng)注意瓶身與瓶塞（或折斷的瓶頸部分）的配對(duì)項(xiàng)目注意事項(xiàng)結(jié)果判定每1瓶（支）中的裝量均未超出允許裝量范圍（裝量差異限度）；或其裝量差異均未超過表5-3規(guī)定者，均判為符合規(guī)定。見表5-3二、常規(guī)檢查凡規(guī)定檢查含量均勻度的注射用無菌粉末，可不進(jìn)行裝量差異檢查常規(guī)檢查裝量裝量差異可見異物無菌熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素保證單劑量注射液的注射用量不少于標(biāo)示量，本法適用于50ml及50ml以下的單劑量注射液的裝量檢查控制各瓶間裝量的一致性，以保證使用劑量的準(zhǔn)確性。適用于橡皮塞鋁蓋玻瓶裝或安瓿裝的注射用無菌粉末的裝量差異檢查注射劑、眼用液體制劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于50μm照無菌檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范檢查，應(yīng)符合規(guī)定。靜脈用注射劑，照細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法或熱原檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范檢查，應(yīng)符合規(guī)定二、常規(guī)檢查（三）可見異物檢查法（1）燈檢法（2）光散射法項(xiàng)目檢查方法（四）無菌檢查法（1）無菌檢查（2）微生物限度檢查（五）熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素（1）家兔法（2）鱟試劑法（六）不溶性微粒檢查（1）電阻法（2）顯微計(jì)數(shù)法二、常規(guī)檢查明視距離（三）可見異物結(jié)果判斷：溶液型靜脈用注射液、注射用濃溶液：20支（瓶）供試品中，均不得檢出可見異物，如檢出可見異物的供試品不超過1支（瓶），應(yīng)另取20支（瓶）同法檢查，均不得檢出混懸型注射液：20支（瓶）供試品中，均不得檢出金屬屑、玻璃屑、色塊、纖毛等明顯可見異物不溶性微粒每ml中結(jié)果判斷：規(guī)格粒子尺寸方法數(shù)量100ml或100ml以上10μm及10μm以上光阻法顯微計(jì)數(shù)法251225μm及25μm以上光阻法顯微計(jì)數(shù)法122100ml以下10μm及10μm以上光阻法顯微計(jì)數(shù)法600060025μm及25μm以上光阻法顯微計(jì)數(shù)法3000300（六）不溶性微粒注射劑在制備時(shí)，為減少還原性藥物被氧化，常加入抗氧劑；為調(diào)節(jié)溶液的pH，常加入適宜的酸、堿或緩沖溶液；為調(diào)節(jié)滲透壓，常加入適當(dāng)?shù)柠}等在測定時(shí)要采取相應(yīng)措施以減少或消除這些干擾。本文介紹抗氧劑的干擾與排除三、注射劑含量分析（一）抗氧劑的干擾與排除（二）分析方法及計(jì)算（三）含量測定實(shí)例注射劑中常見的輔料有哪些？基本的含量測定方法有哪些？本文主要介紹抗氧劑的干擾與排除三、注射劑含量分析（一）抗氧劑的干擾與排除常用的抗氧劑有哪些？亞硫酸鈉焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、維生素C干擾哪些測定？具有較強(qiáng)的還原性對(duì)氧化還原滴定法和亞硝酸鈉滴定法產(chǎn)生干擾抗氧劑消耗滴定液，導(dǎo)致含量測定的結(jié)果偏高排除抗氧劑干擾的方法如下1.加入掩蔽劑消除干擾測定時(shí)常需加入丙酮或甲醛使其與抗氧劑發(fā)生加成反應(yīng)而排除干擾例如：維生素C注射液含量測定時(shí)，加入丙酮作為掩蔽劑，防止亞硫酸氫鈉對(duì)碘量法的干擾（一）抗氧劑的干擾與排除2.加入強(qiáng)酸使抗氧劑分解測定時(shí)常需加入丙酮或甲醛使其與抗氧劑發(fā)生加成反應(yīng)而排除干擾例如：采用亞硝酸鈉法測定鹽酸普魯卡因胺注射液含量時(shí)，由于亞硝酸鈉是弱氧化劑，注射液中的抗氧劑亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉可消耗亞硝酸鈉滴定液，使測定結(jié)果偏高。測定時(shí)加入鹽酸，迅速煮沸，并立即冷至室溫，再依法測定可排除干擾（一）抗氧劑的干擾與排除注射劑含量測定最常用的方法與片劑相同，有滴定分析法、紫外-可見分光光度法、高效液相色譜法等。計(jì)算公式如下：1.滴定分析法（直接滴定法）2.紫外-可見分光光度法（吸收系數(shù)法）（二）分析方法及計(jì)算各符號(hào)的含義是什么？測定維生素Ｃ注射液含量（1）操作步驟：精密量取本品2ml，加水15ml與丙酮2ml，搖勻，放置5分鐘，加稀醋酸4ml與淀粉指示液1ml，用碘滴定液（0.05065mol/L）滴定，至溶液顯藍(lán)色并持續(xù)30秒鐘不褪（2）計(jì)算公式：消耗碘滴定液（0.05065mol/L）22.11ml；每1ml碘滴定液（0.05mol/L）相當(dāng)于8.806mg的C6H8O6；標(biāo)示量為5ml∶0.5g（三）含量測定實(shí)例《中國藥典》2010年版2010年版二部規(guī)定本品含維生素C（C6H8O6）應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%～107.0%。通過計(jì)算判斷本品是否符合規(guī)定注射劑的分析吡羅昔康注射液（規(guī)格2ml∶20mg）含量測定精密量取本品適量（約相當(dāng)于吡羅昔康0.2g），置分液漏斗中，加1mol/L鹽酸溶液約2ml使呈酸性，加三氯甲烷振搖提取4次，第一次75ml，以后每次各25ml，合并三氯甲烷液，用水洗滌2次，每次2ml，棄去洗液，三氯甲烷液置水浴上蒸干，在105℃干燥3小時(shí)，加冰醋酸30ml使溶解，加結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍(lán)色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于33.14mg的吡羅昔康（C15H13N3O4S·HCl）。含吡羅昔康應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%～107.0%二、注射劑的分析（三）含量測定2.實(shí)例吡羅昔康注射液（規(guī)格2ml∶20mg）含量測定采用非水溶液滴定法，吡羅昔康注射液中溶劑水對(duì)滴定有干擾，因吡羅昔康易溶于三氯甲烷，在水中幾乎不溶，且對(duì)熱比較穩(wěn)定，故采取先提取再蒸干后采用和原料藥相同的方法測定點(diǎn)滴積累注射劑中抗氧劑干擾氧化還原滴定，可用加入掩蔽劑或強(qiáng)酸下加熱的方法排除注射劑的常規(guī)檢查有裝量、裝量差異、可見異物、不溶性微粒、無菌和熱原等1.2.目標(biāo)檢測一、單項(xiàng)選擇題（A型題）1.制劑含量的表示方法是（）A.以每1g樣品中所含有純藥品的量(g)表示B.以每1個(gè)最小單位樣品中所含有純藥品的量(g)表示C.以實(shí)際測定的量表示D.以每lml樣品中所含有純藥品的量(g)表示E.以含量占標(biāo)示量的百分比表示目標(biāo)檢測一、單項(xiàng)選擇題（A型題）2.下列含量測定方法中，糖類輔料對(duì)其產(chǎn)生干擾的是（）A.配位滴定法B.酸堿滴定法C.非水溶液滴定法D.氧化還原滴定法E.紫外-可見分光光度法3.下列常規(guī)檢查項(xiàng)目中，不屬于片劑檢查的是（）A.重量差異B.崩解時(shí)限C.溶出度D.微生物限度E.熱原目標(biāo)檢測一、單項(xiàng)選擇題（A型題）4.硬脂酸鎂對(duì)以下哪種分析方法產(chǎn)生干擾（）A.酸堿滴定法B.配位滴定法C.高效液相色譜法D.銀量法E.電位滴定法5.欲排除注射液中的亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等抗氧劑的干擾，常用的掩蔽有（）A.甲醛和丙酮B.甲醇和乙醇C.乙醇和甲醛D．甲醛和三氯甲烷E.丙酮和甲醇目標(biāo)檢測一、單項(xiàng)選擇題（A型題）6.硬脂酸鎂除對(duì)配位滴定法產(chǎn)生干擾外，在下列含量測定方法中，還可以產(chǎn)生干擾的是（）A.酸堿滴定法B.紫外分光光度法C.高效液相色譜法D.非水溶液滴定法E.電位滴定法7.配制10％硫酸鎂注射液，其含量應(yīng)為標(biāo)示量的95.0％～105.0％。下列含量符合規(guī)定的是（）A.8.5％B.9.4％C.9.6％D10.6％E．11.0％目標(biāo)檢測一、單項(xiàng)選擇題（A型題）8.片劑檢查中規(guī)定凡進(jìn)行哪項(xiàng)檢查后，不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查（）A.重量差異B.裝量差異C.溶出度D.含量均勻度E.微生物限度9.崩解時(shí)限檢查采用的裝置是（）A.升降式崩解儀B.平行式崩解儀C.轉(zhuǎn)動(dòng)式崩解儀D.攪拌式崩解儀E.旋渦式崩解儀目標(biāo)檢測一、單項(xiàng)選擇題（A型題）10.溶出度測定時(shí)，溶出介質(zhì)溫度一般應(yīng)保持在多少℃（）A.37±0.1B.37±0.2C.37±0.5D.37±1.0E.37±1.511.《中國藥典》2010年版規(guī)定，凡檢查含量均勻度的制劑可不進(jìn)行（）A.崩解時(shí)限檢查B.溶出度檢查C.重量差異檢查D.粒度檢查E.脆碎度檢查目標(biāo)檢測一、單項(xiàng)選擇題（A型題）12.片劑的含量均勻度檢查中，可判定為供試品符合規(guī)定的指標(biāo)（）A.A+1.80S＞15.0B.A+1.80S≤15.0C.A+S＞15.0D.A+S＜15.0E.A+1.45S＞15.013.對(duì)固體制劑進(jìn)行含量均勻度的檢查是為了（）A.避免輔料的干擾B.避免制劑工藝的干擾C.增加含量測定的可信度D.控制重量差異E.控制小劑量或單劑量固體制劑中含藥量的均勻度目標(biāo)檢測一、單項(xiàng)選擇題（A型題）14.可見異物是指存在于注射劑、眼用液體制劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于（）A.70μmB.60μmC.50μmD.40μmE.30μm目標(biāo)檢測一、單項(xiàng)選擇題（A型題）15.《中國藥典》2010年版規(guī)定，標(biāo)示裝量50ml以下的注射液每支的裝量限度為（）A.不少于標(biāo)示裝量的93％B.均不得少于其標(biāo)示裝量C.不少于標(biāo)示裝量的97％D.不超出標(biāo)示裝量的±20％E.不超出平均裝量的±15％目標(biāo)檢測二、配伍選擇題（B型題）[16～20]A.崩解時(shí)限B.裝量差異C.裝量D.溶出度E.含量均勻度16.注射用無菌粉末的常規(guī)檢查（）17.大多數(shù)片劑的常規(guī)檢查（）18.注射液的常規(guī)檢查（）19.規(guī)格小于25mg的片劑需檢查（）20.難溶性藥物的片劑需檢查（）目標(biāo)檢測二、配伍選擇題（B型題）[21～25]A.丙酮B.滑石粉C.維生素CD.硬脂酸鎂E.乳糖21.為消除注射液中抗氧劑亞硫酸氫鈉的干擾，可加入的掩蔽劑（）22.屬于注射液中常用抗氧劑的是（）23.一般可用簡單濾過法除去的片劑分析中的干擾組分是（）24.片劑含量測定時(shí)，對(duì)配位滴定法有干擾的是（）25.氧化還原滴定法測定片劑含量時(shí)可能有干擾的賦形劑是（）目標(biāo)檢測三、多項(xiàng)選擇題（X型題）26.《中國藥典》2010年版2010年版收載的溶出度測定法有（）A.籃法B.攪拌