化學致癌作用及其評價課件

概述Introduction研究簡史1713年Ramazzini修女乳腺癌----獨身的生活方式1775年Pott煙囪工陰囊癌---煙囪作業(yè)接觸(煤焦油、煙炱)1895年Rehn染料工人膀胱癌----接觸芳香胺類化合物1918年山極和市川煤焦油抹兔耳---皮膚癌1934年Kennawway分離出焦油瀝青中的苯并芘、二苯蒽、二甲基苯蒽-----可以引起動物腫瘤1953年Case通過流調聯苯胺、乙萘胺、甲萘胺致人類腫瘤據IACR的癌癥發(fā)病資料，1990年全球每年新發(fā)癌癥患者總數約為840萬，其中發(fā)達國家約占46%，發(fā)展中國家占54％。惡性腫瘤已成為人類死亡的第一位或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥。我國惡性腫瘤(2000年)在各種死因中排在第二位，城市已排在首位。

從21世紀70-90年代，腫瘤死亡率呈明顯上升趨勢，由83.65／10萬上升到108.26／10萬，尤其是男性從96.31／l0萬上升到134.91／10萬，增長達38.60％。WHO國際癌癥登記協會Parkin博士估計，全世界新發(fā)癌癥患者中，僅中國就占有1／5。腫瘤是我國勞動年齡人口尤其是最佳勞動人口的首要死亡原因，在35-59歲年齡人口中，所有年齡組的第一位死因都是腫瘤，只有到了60歲以后腦血管或心血管疾病才上升為第一位死亡原因?；瘜W致癌物分類根據化學物質致癌作用強度分根據化學致癌物質化學性質和作用機制分按照不同化合物在致癌過程中所表現的作用分按照致癌作用機制分

根據化學物質致癌作用強度分四類（IARC）：I組：確證的人類致癌物（63種）

II組：動物致癌物

III組：可疑致癌物

IV組：非致癌物根據化學致癌物質化學性質和作用機制分：1、烷化劑類：直接：芥子氣、甲醛、氯甲醚等間接：氯乙烯、苯、丁二烯等2、多環(huán)芳烴類：BP、3-MC、煤焦油、二苯蒽等3、芳香胺類：聯苯胺、乙萘胺、硝基聯苯等4、金屬和類金屬：砷、鎳、鉻、鈹、鎘、硒等5、霉菌和植物毒素類：AFB、微囊藻毒素6、亞硝胺及亞硝酰胺類：7、石棉及SiO28、嗜好品：卷煙、煙草、檳榔、酒類9、藥物：包括某些激素、己烯雌酚10、其他：某些植物成分，如蕨菜中的未詳物質

按照致癌作用機制來分1、遺傳毒性致癌物：以DNA為靶。直接致癌物、前致癌物、無機致癌物2、非遺傳毒性致癌物：作用于DNA以外的大分子如:紡錘絲系統(tǒng)、DNA甲基化酶。一些促癌劑、細胞毒物、激素、免疫抑制劑、固態(tài)物、過氧化物酶體等致癌物的代謝活化與滅活體內致癌物靶部位活性致癌物致癌性下降、極性高的產物體外靶分子代謝滅活代謝滅活代謝活化致癌有效劑量B(a)P的代謝途徑化學致癌物作用的靶子誘導生成DNA加合物前癌基因（C-myc,N-myc,L-myc,C-raf,B–raf等）抑癌基因(P53)作用于染色體紡錘絲系統(tǒng)作用于與DNA修復或基因表達調控有關的酶系統(tǒng)1、DNA靶子：2、非DNA靶子：第二節(jié)化學致癌過程Chap.2Chemicalcarcinogenesis一、化學致癌作用是一個多因素、多基因參與的多階段過程1、致癌過程有多個與癌腫有關的基因參與2、細胞增殖（CP）與致癌作用3、細胞程序性死亡與致癌過程4、DNA修復與致癌過程5、某些非遺傳機制與致癌過程2、不同器官來源、不同組織類型、臨床階段以至同一種腫瘤在不同地區(qū)所見的遺傳變化是不同的K-ras突變---胰腺癌、結腸癌50%食道癌和15%乳腺癌---HST1、INT2基因擴增肝癌P53突變類型不同---AFB1高度污染區(qū)

K-ras活化---日本膽管癌常見，泰國不見3、多種環(huán)境致癌物、致癌因子或條件可協同作用環(huán)境中化學物質復雜多樣機體內外致癌因素同時作用促癌劑普遍存在參與致癌物代謝的酶系的遺傳多態(tài)性多個因素的相互作用、相互制約4、個體的不同遺傳背景對腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要影響“啟動細胞（initiatedcell)”:在化學致癌的啟動階段，致癌物直接作用于正常靶細胞DNA的初級序列，引起基因突變，使單個細胞或少量細胞發(fā)生永久性的、不可逆性的遺傳性改變，此種細胞稱之為“啟動細胞”CP在致癌過程的作用至少有四個方面:1、減少DNA修復可利用的時間,增加啟動細胞出現機會;2、將修復的損傷通過CP擴展成不可修復的突變；3、致癌過程所必需的不同水平，不同形式的遺傳機構損傷必須通過CP才能實現；4、啟動細胞要克隆擴增必須通過CP。遺傳毒物終致突變物+DNA加合物DNA損傷細胞死亡靜止狀態(tài)的細胞DNA復制損傷正在復制的DNA突變加合物的堿基錯配復制后修復易錯修復修復解毒細胞存活無錯細胞存活免疫抑制劑石棉激素苯巴比妥促癌劑直接刺激細胞分裂改變或抑制某些與增殖和分化有關的基因和細胞事件間接刺激細胞增殖細胞惡變癌變某些非遺傳機制與致癌過程第三節(jié)化學毒物致癌性的判別Chap.3Identificationofchemicalcarcinogens化學毒物致癌性的判別系統(tǒng)1、短期試驗2、動物誘癌試驗3、人類流行病學調查IARC短期試驗系統(tǒng)（1986）第一類：DNA損傷試驗，包括與DNA共價結合、誘致DNA短裂或修復、誘導細菌的噬菌體等。第二類：基因突變試驗，測量表型和/或遺傳型的可遺傳改變。第三類：染色體效應試驗，包括檢出染色體數目和結構改變、SCE、微核、和顯性致死突變。（一）哺乳動物長期致癌試驗物種選擇：大鼠-肝癌、小鼠-肺腫瘤、倉鼠/地鼠-膀胱癌動物數量：一般每組最少50只劑量設計：高、中、低（相當或低于人類實際可能接觸的劑量）染毒時間：長期或終生。小鼠：1.5-2年；大鼠：2-2.5年（二）哺乳動物短期致癌試驗1、小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗2、雌性SD大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗3、大鼠肝轉變灶試驗4、小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗動物腫瘤誘發(fā)試驗描述性研究臨床觀察分析性流行病學調查研究可疑人類致癌物人類致癌物人群腫瘤流行病學調查程序人類致癌物的最終判定依據1、流行病學調查結果能夠重復；2、有明確的劑量-反應關系；3、有動物致癌試驗陽性結果支持。腫瘤是可以預防