高等有機(jī)化工工藝學(xué)第十一章酰胺和酰亞胺課件

第十一章酰胺和酰亞胺第一節(jié)N-酰化及N-烴化反應(yīng)一、氨或胺與羧酸的酸化反應(yīng)

羧酸與胺的反應(yīng)是合成酰胺的重要由方法。反應(yīng)是一個(gè)平衡反應(yīng)，因此采用過量的反應(yīng)物之一或除去反應(yīng)中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉(zhuǎn)移。除去水的方法通常是在反應(yīng)物中加入苯或甲苯進(jìn)行共沸蒸餾。若為不揮發(fā)的羧酸與胺反應(yīng)時(shí)，可在直接加熱的同時(shí)蒸出生成的水。若為揮發(fā)性的氨或胺，則可將氨或胺通入到熔融的羧酸中進(jìn)行反應(yīng)。

將α-羥基乙酸及芐胺于90℃共熱，并蒸出生成的水及過量的芐胺，則生成。α-羥基乙?；S胺。將氨氣通人到加熱至185℃的丁酸中，以84％的產(chǎn)率生成丁酰胺

采用化學(xué)脫水劑亦可移去反應(yīng)生成的水。五氧化二磷、三氯氧磷、三氯化磷等含磷化合物均為應(yīng)用較早的脫水劑。此外，三苯基磷—多鹵代甲烷、三苯基磷—NBS、三苯基磷—二硫化合物、三苯基磷—硫酰胺、三苯基磷-六氯丙酮、二苯氧基磷酰氯[(PhO)2POCl、亞磷酸酯-苯并三氮唑、N—苯基氯磷酰胺苯酯[PhOPNHC6H5Cl]、苯并三氮唑的含磷衍生物如(苯并三氮唑-1-基氧)三(二甲氨基)的六氟磷酸鹽(BOP)、(苯并三氮唑—I—基氧)三(吡咯烷基)的六氟磷酸鹽(PyBOP)，以及1-羥基-7-氮雜苯并三氮唑的含磷衍生物如HATU、(7-氮雜苯并三氮唑-1-基氧)三(吡咯烷基)的六氟磷酸鹽(PyAOP)和HAPyU等都是有效的縮合劑，它們具有產(chǎn)率高、條件溫和的特點(diǎn)，已被廣泛用于肽的合成。

除上述磷試劑外，三甲基氯硅烷、四氯化硅、四氯化鈦、三氟化硼-乙醚、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、雙異丙基碳二亞胺、3-乙基-1-(3-二甲基丙基)碳二亞胺,N，N’—羰基雙咪唑三氟甲磺酸鹽(CBMIT)、碘化-1-甲基-2-鹵吡啶鹽、對硝基苯磺酰氯(NsCl)，苯磺酰氯、甲基及對甲苯磺酰氯、焦碳酸二叔酯[BocO]、N,N,N’,N-四甲基丁二酰亞胺基脲的四氟硼酸鹽(TSTU)、三(2，6-二甲氧基苯基)鉍等均是羧酸與胺縮合的有效試劑。

下列羧酸與DCC于四氫呋喃中反應(yīng)，首先生成活性酯，繼而與胺反應(yīng)，以90％的產(chǎn)率生成酰胺。丁二酰胺于220一225℃加熱，即生成丁二酰亞胺。

某些金屬如鋅、錫能催化酰胺的生成。在多肽合成中，用鋅做催化劑，可快速高產(chǎn)率的生成肽鍵，反應(yīng)可在甲苯或四氫呋喃中進(jìn)行，氨基酸不發(fā)生消旋化鄰苯二胺在LiCl催化下，可在室溫下被乙酸酐高產(chǎn)率的?；癁槎阴｀彵蕉啡?、氨或胺與酸酐的?；磻?yīng)

酸酐與酰鹵類似，亦可作胺的?；瘎狒幕钚员认鄳?yīng)的酰鹵弱，因此它與胺的反應(yīng)速度比酰鹵慢。反應(yīng)可被酸催化，常用的催化劑為硫酸、過氧酸等。最近發(fā)現(xiàn)LiCl為一高效的催化劑。除胺可被?；?，胺的鹽酸鹽亦可被?；?。伯胺、仲胺均能與乙酐順利反應(yīng)，但脂肪族伯胺與乙酐反應(yīng)往往生成N-乙?；癗，N-二乙?；幕旌衔?，兩者的比例與伯胺的結(jié)構(gòu)有關(guān)。結(jié)構(gòu)為RRCH2NH2的伯胺乙?；瘯r(shí)，主要生成N，N-二乙?；a(chǎn)物；結(jié)構(gòu)為RR’CHNH2的伯胺乙酰化時(shí)，則生成N-乙?；癗，N-二乙酰化的混合物。結(jié)構(gòu)為RR1R2CNH2的伯胺乙?；瘯r(shí)，僅得N-乙?；a(chǎn)物。四、氨或胺與酯的?；磻?yīng)

酯的氨解被廣泛用于酰胺的合成。氨及非位阻胺是常用的氨化劑，其中前者的應(yīng)用更為普通。

L-苯丙氨酸甲酯與濃氨水在室溫下反應(yīng)，即可高產(chǎn)率的生成相應(yīng)的酰胺，并且氨基酸的構(gòu)型保持不變。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，哌嗪與酯共熱，可高產(chǎn)率的生成N-?；哙骸Ｎ?、氨或胺與酰胺的?；磻?yīng)（自學(xué)）六、氨或胺與酰疊氮的?；磻?yīng)（自學(xué)）七、氨或胺與乙烯酮的?；磻?yīng)（自學(xué)）八、胺與一氧化碳的化反應(yīng)（自學(xué)）九、酰胺及酰亞胺的N-烴化反應(yīng)

酰胺與強(qiáng)堿反應(yīng)可生成酰胺的金屬鹽，它可進(jìn)一步與鹵代烴或硫酸二烴酯作用生成N-烴基酰胺。常用的強(qiáng)堿試劑為氨基鈉—液氮、氫氧化鈉的DMSO或DMF溶液，叔丁醇鉀的乙醚溶液、乙醇鈉的乙醇溶液等。芳酰胺與氫化鈉在甲苯中回流，酰胺被去質(zhì)子化形成鈉鹽，在季銨鹽存在下，生成N，N-二烴基芳酰胺。

在氫氧化鉀存在下，酰胺與鹵代烴在強(qiáng)極性非質(zhì)子性溶劑如二甲基亞砜中，可順利進(jìn)行N-烴化。本法的特點(diǎn)是可以避免使用如氨基鈉、氫化鈉等強(qiáng)堿性金屬試劑。

在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基硫酸氫銨存在下，用氫氧化鈉水溶液或固體氫氧化鈉／碳酸鉀作堿，可分別在芳基酰胺N原子上引入一個(gè)或兩個(gè)烷基，反應(yīng)操作方便，產(chǎn)率高。

除了用鹵代烴作烷化劑外，烯烴在適當(dāng)?shù)臈l件下也能與酰胺發(fā)生N-烴化反應(yīng)。鄰苯二甲酰亞胺在NaOH存在下，用光照即可與環(huán)己烯反應(yīng)，生成N-環(huán)己基鄰苯二甲酰亞胺。

在三氯化鋁存在下，鄰二甲氧基苯與N，N-二苯基甲酰氯于二氯甲烷中反應(yīng)，生成N，N-二苯基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺。二、芳烴或烯烴與異氰酸酯的?；磻?yīng)

在三氯化鋁催化下，芳烴與異氰酸酯反應(yīng)，亦可使芳核上導(dǎo)人氨羰基，生成N-烴基取代芳酰胺。異氰酸烷酯和異氰酸芳酯均能順利反應(yīng)，其中芳酯更為活潑，幾乎以定量產(chǎn)率生成N-芳基芳酰胺。反應(yīng)的歷程是異氰酸由首先與三氯化鋁形成絡(luò)合物，繼而對芳烴進(jìn)行親電進(jìn)攻。若芳環(huán)帶有給電子取代基時(shí)，則有利于反應(yīng)進(jìn)行。

將異氰酸苯酯滴人到三氯化鋁與苯的混合物中，并于80℃反應(yīng)．即以定量產(chǎn)率生成N-苯基苯甲酰胺。第三節(jié)加成反應(yīng)一、腈的水解

腈水解成羧酸時(shí)，酰胺是反應(yīng)的中間產(chǎn)物，若適當(dāng)控制反應(yīng)條件，可停止在酰胺階段。腈的水解可在酸性介質(zhì)中進(jìn)行，常用的酸性試劑有濃硫酸、鹽酸、磷酸、三氟甲磺酸、溴化氫的甲酸溶液。

5-氟-2，4-二溴苯腈在90％硫酸中加熱，以良好的產(chǎn)率水解成酰胺。在脲與過氧化氫加合物(UHP)催化下，腈即可在室溫下水解成酰胺。二、有機(jī)金屬化合物與異氰酸酯的加成

格氏試劑與異氰酸酯在乙醚中于室溫反應(yīng)，可高產(chǎn)牢地生成N-取代酰胺。由于格氏試劑易內(nèi)鹵代烴制得，而N-取代酰胺通常是良好的晶體，因此本法可作為有機(jī)分析中制備鹵代烴衍生物的方法。三、酰胺與醛的加成

在中性或堿性條件下，酰胺或酰亞胺與甲醛能迅速反應(yīng)，高產(chǎn)率地生成N-羥甲基酰胺或N-羥甲基酰亞胺。但是分子量較大的醛進(jìn)行上述反應(yīng)時(shí)，由于進(jìn)一步的縮合，結(jié)果生成N，N-亞甲基雙酰胺。

將苯乙酰胺、4％碳酸鉀水溶液、40％甲醛水溶液的混合物共熱至溶解，則生成N—羥基苯乙酰胺。四、烯烴與腈的加成水解(Ritter反應(yīng))

在強(qiáng)酸催化下，烯烴與腈能發(fā)生加成水解反應(yīng)，是合成N-取代酰胺的重要方法。反應(yīng)歷程是：烯烴首先形成碳正離子，再與腈形成活性中間體，繼而水對它進(jìn)行親核加成生成酰胺。第四節(jié)氧化及還原反應(yīng)一、胺的氧化

叔胺可借催化氧化或化學(xué)氧化法，生成甲酰胺。此外，芳基仲胺亦可被順利氧化，但脂肪族仲胺氧化時(shí)，一般產(chǎn)率較低。由于N，N-二乙基苯胺能氧化成N-乙基甲酰苯胺，因此認(rèn)為在反應(yīng)過程中，首先脫氫生成烯胺，再進(jìn)一步氧化。

高錳酸鉀、高錳酸三乙基節(jié)銨(BTAP)、活性二氧化錳、三氧化鉻-吡啶等均是叔胺氧化的良好試劑。三丁胺與BTAP在二氯甲烷中于室溫反應(yīng)，即高產(chǎn)率的生成N，N-二丁基丁酰胺

在相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)存在下，三芐胺被BTAP氧化成相應(yīng)的酰胺，不僅反應(yīng)條件溫和，而且產(chǎn)率很高。N，N-二甲苯胺與過量的活性二氧化錳在氯仿中于室溫反應(yīng)，即以良好的產(chǎn)率生成酰胺。

叔胺亦可被催化氧化，其中鉑是有效的催化劑。本法的持點(diǎn)是底物中的N-甲基首先被氧化，因此可以在分子中有N-芐基、N-乙基存在的情況下，使甲基選擇的發(fā)生氧化。在鉑催化下，N,N-二甲基芐胺可選擇性的氧化成N-甲基-N-芐基甲酰胺。二、亞胺的氧化

亞胺可由醛與胺縮合制得，因此亞胺氧化成酰胺的反應(yīng)，可看成是由醛合成N-烴基酰胺的良好方法。芳醛與芳伯胺形成的亞胺可被鉻酰氯直接氧化成酰胺。。亞胺與過酸形成的氮雜環(huán)氧乙烷亦可熱裂解生成酰胺

在氰化鈉及胺的存在下，用活性二氧化錳氧化芳醛或α,β-不飽和醛，可一步合成酰胺.本法具有操作簡便、產(chǎn)率高的特點(diǎn)。三、異羥肟酸的還原

異羥肟酸可由酯與羥胺反應(yīng)制得，可用化學(xué)試劑或催化氫化還原，高產(chǎn)率的生成相應(yīng)的酰胺。在活性鎳催化下．月桂酸形成的異羥肟酸可被氫氣還原成月桂酰胺。第五節(jié)重排反應(yīng)一、肟的重排(Beckmann重排)

酮肟重排生成酰胺的反應(yīng)，廣泛用于肟結(jié)構(gòu)的測定，在某些特殊情況下亦用于合成。常用的重排試劑有濃硫酸、五氯化磷、五氧化二磷、二氯亞砜、三氯氧磷等。若生成的酰胺是水溶性的，則用三氟乙酐作重排試劑，可得到更好的結(jié)果。重排時(shí)，與肟的羥基處于反式的烴基優(yōu)先重排。

一般而言，脂肪芳香混合酮形成肟時(shí)，只生成芳基與羥基處于反式的產(chǎn)物。不對稱的二芳酮及脂肪酮往往生成反式及順式肟的混合物，因此它們重排時(shí)生成兩種酰胺的混合物。

將環(huán)己酮肪加到濃硫酸中，在光照下進(jìn)行重排，即以86％的產(chǎn)率生成ε-庚內(nèi)酰胺。二苯甲酮與鹽酸羥胺在甲酸／二氧化硅催化下，可一步生成N-苯基苯甲酰胺

除了用強(qiáng)酸、強(qiáng)脫水劑作催化劑外，近年來發(fā)現(xiàn)，三氯化鋁、六次甲基磷胺、高錸酸銨等均可作為Beckmann重排的有效催化劑。環(huán)戊酮肟中加入3eq的三氯化鋁，加熱重排，可定量生成?-已內(nèi)酰胺。二、羰基化合物與疊氮酸作用(schmidt重排

在酸催化下，酮與疊氮酸于室溫下反應(yīng)，可生成N-烴基取代酰胺。疊氮酸可由疊氮化鈉與濃硫酸在氯仿或苯中反應(yīng)制得；亦可將疊氮化鈉直接加到酮與硫酸的混合物中生成。它在反應(yīng)機(jī)理上與Backmann重排類似在三氯乙酸存在下，苯乙酮與疊氮化鈉于60℃反應(yīng)，優(yōu)先生成乙酰苯胺

除疊氮酸外，烷基疊氮化合物與酮或分子內(nèi)有疊氮基的酮，在lewis酸(如三氟乙酐、三氯化鋁、氯化亞錫、四氯化鈦等)的催化下，均可發(fā)生重排反應(yīng)，生成相應(yīng)的酰胺。三、重氮酮的氨解重排(Arndt十Eis