多臟器功能衰竭課件

多臟器功能衰竭綜合征

[概述]

多臟器功能衰竭(MOF)或多臟器功能失常綜合征(MODS)指在嚴(yán)重感染、膿毒癥、休克、嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)、大面積燒傷、長時間心肺復(fù)蘇術(shù)及病理產(chǎn)科等疾病發(fā)病24小時后出現(xiàn)的2個或者2個以上系統(tǒng)、器官衰竭或功能失常的綜合征。

但不包括上述疾病發(fā)病24小時內(nèi)死亡者，這類患者屬于復(fù)蘇失敗。

病死率極高，二個器官衰竭者約20~30%，

三個器官衰竭者為70%，

四個以上者幾乎達(dá)90

~

100%。[病因及發(fā)病機制]

一、原發(fā)病

1、感染、細(xì)菌移位2、組織損傷及/或壞死3、缺血、缺氧、休克、心肺復(fù)蘇術(shù)后

1、概念：

SIRS是由嚴(yán)重的生理損傷和病理改變引發(fā)全身炎癥反應(yīng)的一種臨床過程。在臨床上，SIRS包括兩種情況：

一種是由細(xì)菌感染引起的SIRS，即膿毒血癥(sepsis)；

另一種是由非感染性病因，如多發(fā)性創(chuàng)傷、細(xì)胞損傷、燒傷、低血容量性休克、DIC、急性胰腺炎和藥物熱、缺血缺氧等引發(fā)的SIRS。故感染和非感染因素均可引發(fā)SIRS。2、SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）體溫>38C或<36C；（2）心率>90次/min；

（3）呼吸頻率>20次/min或PaCO2<4.3Kpa；

（4）白細(xì)胞計數(shù)>12.0109/L或<4.0109/L，或中性桿狀核細(xì)胞(未成熟細(xì)胞)>0.10；（5）若為感染誘發(fā)的SIRS還必須具有活躍的細(xì)菌或病毒或真菌感染的確實證據(jù)，但血培養(yǎng)可以陽性或陰性。3、SIRS與MODS的關(guān)系：

SIRS的嚴(yán)重程度和MODS的發(fā)生及病死密切相關(guān)。Rangel-Frausto等前瞻性研究了3708例的危重病2527例(68.1%)符合2項或2項以上SIRS標(biāo)準(zhǔn)者死亡率，其中符合

2項者1206例，死亡69例(5.7%)

3項者924例，死亡84例(9.1%)

4項者397例，死亡71例(17.9%)

總死亡率為8.9%，全部死于MOF。4、病理生理：機制十分復(fù)雜,機體在感染或非感染的因素直接或間接作用下，體內(nèi)的炎性細(xì)胞可產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)：

(1)細(xì)胞因子；

(2)凝血和纖溶物質(zhì)

(3)花生四烯酸產(chǎn)物

(4)血管活性肽

(5)致炎因子

(6)心肌抑制物及抑制因子

炎性介質(zhì)可上調(diào)各種細(xì)胞膜尤其是血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的整合素受體，可導(dǎo)致

1、白細(xì)胞的貼壁、血小板活化、微血栓形成、微循環(huán)障礙；

2、細(xì)胞嚴(yán)重缺血、缺氧，組織及免疫活性細(xì)胞發(fā)生凋亡到壞死，器官功能受損；

3、免疫系統(tǒng)功能受損，增加機體的感染易感性,致新的SIRS出現(xiàn),形成惡性循環(huán),機體自穩(wěn)態(tài)失衡而發(fā)展成MODS乃至MOF；(二)DIC及纖溶：

內(nèi)毒素、TNFα、白介素-1、PAF及血管通透因子、巨噬細(xì)胞源前凝血質(zhì)及炎癥細(xì)胞素等均可直接激活凝血系統(tǒng)；

內(nèi)皮損傷,膠元暴露,亦激活凝血系統(tǒng);

凝血系統(tǒng)激活可使凝血酶和纖維蛋白生成增加,因子Ⅷ及Ⅷ水平增高,而降解卻受到抑制;

中性粒細(xì)胞呼吸暴發(fā)釋出之彈性酶可降解抗凝血酶Ⅲ；

白介素-1可抑制肝臟合成蛋白C；TNFα可抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血栓調(diào)節(jié)素。(四)心肌抑制及心肌抑制因子

多種介質(zhì)對心肌具有抑制作用,如TNFα、IL-2、內(nèi)毒素等；

1960年在休克患者血漿中發(fā)現(xiàn)有抑制心肌物質(zhì)，叫MDF，對心肌收縮力有明顯的抑制作用，使心輸出量減少，血壓下降。它的釋放使多種器官功能衰竭而形成惡性循環(huán)。(五)活性氧：

活性氧通常指:

超氧化物陰離子（O2.-）

羥自由基（OH.）

過氧化氫（H202）

單線態(tài)氧（1O2）

其中O2.-及OH.為氧自由基?；钚匝跏且唤M化學(xué)性質(zhì)極為活潑的、外層軌道上有一個不配對電子的化學(xué)物質(zhì)。

產(chǎn)生過多：MOF時中性粒細(xì)胞呼吸暴發(fā)后粘附聚集于微血管內(nèi)皮上而激活、線粒體內(nèi)呼吸鏈氧自由基泄漏、ATP分解成尿酸、缺血/再灌注時而產(chǎn)生氧自由基。

清除減少：嚴(yán)重缺血、感染等使機體清除氧自由基的物質(zhì)生成不足如SOD、谷胱甘肽過氧化酶(GSH-PX)。（六）花生四烯酸（AA）的衍生物：

AA

活化磷脂酶A2非活化磷脂酶A2

游離AA(進(jìn)入胞漿)

PGG2

LTA4

5-NPETE

環(huán)氧化酶(COX1,2)

PGH2LTB4LTC45-HETE

TXA2PGI2PGE2LTD4

PGF2

PGD2LTE4（PG：前列腺素；LT：白三烯；HPETE：過氧化氫花生四烯酸；HETE：羥20碳四烯酸；TXA2：血栓素；PGI2：前列環(huán)素）

圖花生四烯酸代謝形成的介質(zhì)脂氧化酶

AACa2+

活化磷脂酶A2非活化磷脂酶A2

游離AA(進(jìn)入胞漿)

PGG2

LTA4

5-NPETE

環(huán)氧化酶(COX1,2)

PGH2LTB4LTC45-HETE

TXA2PGI2PGE2LTD4

PGF2

PGD2LTE4（PG：前列腺素；LT：白三烯；HPETE：過氧化氫花生四烯酸；HETE：羥20碳四烯酸；TXA2：血栓素；PGI2：前列環(huán)素）

圖花生四烯酸代謝形成的介質(zhì)(七)氧供需及能量代謝紊亂：

MOF初期，機體呈高代謝狀態(tài)，氧攝取和氧耗增大；

組織缺氧(Hb降低、CI下降、低氧血癥、DIC和酸中毒等)；從而發(fā)生氧供需失衡。

肝內(nèi)氨基酸代謝障礙，機體只利用在肝外代謝的支鏈氨基酸代謝產(chǎn)能，導(dǎo)致氨基酸譜變化及蛋白合成障礙。

故蛋白質(zhì)合成旺盛的器官和系統(tǒng)如免疫、肝臟、胃腸道等常首先受累。

(八)纖維連接蛋白(FN)不足:

FN是由成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及肝枯否細(xì)胞合成的；

分血漿型和組織型兩種。血漿型FN被消耗過多，組織型FN即釋出；

使細(xì)胞松散，血管透性增加，吞噬能力下降，感染加重，DIC進(jìn)一步惡化。

它是細(xì)胞基本機制的一部分，促進(jìn)創(chuàng)傷、休克、感染、炎癥等應(yīng)激打擊后細(xì)胞代謝所需的蛋白合成。

應(yīng)激基因過表達(dá)則導(dǎo)致機體不再能對最初或以后的打擊作出反應(yīng)，而發(fā)生細(xì)胞功能和代謝障礙；

預(yù)先產(chǎn)生熱休克反應(yīng)能減輕膿毒癥引起的肺損傷，改善遭受內(nèi)毒素打擊后動物的存活。相反，膿毒癥高峰期正發(fā)生急性期反應(yīng)時，產(chǎn)生熱休克反應(yīng)將導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這種機制有助于解釋兩次打擊導(dǎo)致MODS的現(xiàn)象。

這種細(xì)胞反應(yīng)也表現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞中，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受內(nèi)毒素攻擊后再發(fā)生熱休克反應(yīng)，能導(dǎo)致細(xì)胞程序化死亡或凋亡。

2.細(xì)胞凋亡：是由細(xì)胞內(nèi)所固有的程序所執(zhí)行的細(xì)胞“自殺”過程，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

有兩方面作用，一是胚胎發(fā)生、發(fā)展及個體形成中通過細(xì)胞凋亡使之形成；二是維持環(huán)境內(nèi)穩(wěn)或稱為器官的細(xì)胞平衡穩(wěn)定，把調(diào)節(jié)細(xì)胞的數(shù)目作為一種防御機制，去偽存真。

但過多激活細(xì)胞凋亡會引起疾病如AIDS、退化性神經(jīng)病變等。

組織細(xì)胞凋亡增加、數(shù)目減少，致多個臟器功能障礙，如腸上皮細(xì)胞凋亡致細(xì)菌的移位；肝、腎細(xì)胞凋亡使毒素的清除障礙；肺、心細(xì)胞凋亡引起呼吸循環(huán)障礙等，而誘發(fā)多器官功能衰竭。

盲腸結(jié)扎并穿刺(CLP)誘發(fā)鼠腹膜炎致膿毒癥休克時，鼠肺、肝、脾、腎組織細(xì)胞的凋亡明顯增加，與TNF的表達(dá)呈明顯的正相關(guān)性。膿毒癥病人血漿淋巴細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞全部存在明顯的凋亡現(xiàn)象，同時至少有56.3%的脾臟、47.1%的結(jié)腸和27.7%的回腸存在明顯的凋亡特征，而在尸解的非膿毒癥對照組中凋亡現(xiàn)象明顯減少。四、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC):

五、腦改變:神經(jīng)細(xì)胞腫脹，空泡變、皺縮甚至

出現(xiàn)壞死，膠質(zhì)細(xì)胞增生，間質(zhì)有粘性細(xì)

胞浸潤

六、心臟改變:心內(nèi)膜可出血、壞死，心肌橫紋

消失、濁腫、空泡變性、心肌斷裂，線粒

體消失，出現(xiàn)酶的帶狀消失，心肌微血管

淤滯。

七、微循環(huán):呈現(xiàn)高度淤滯，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，

空泡變，有的脫落，內(nèi)皮及基底膜可有血

漿浸潤，血管周圍膠原纖維可有纖維素浸

潤。間質(zhì)普遍嗜酸性增強。[分子病理生理機制]

細(xì)胞膜有多處破裂，化學(xué)介質(zhì)、降解的細(xì)胞器、核酸、酶分子及其底物向血液中釋放，如鉀改變。

線粒體及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)空泡變到氣球變，細(xì)胞內(nèi)水腫，表明鈉鉀泵的紊亂與衰竭，離子重新分布，鈣離子在細(xì)胞內(nèi)增加，意味著細(xì)胞“緩慢死亡”。

溶酶體大部分變成吞噬小體，溶酶體酶的大量釋放

核膜多處溶解，染色質(zhì)濃集及溶解。核仁濃集或溶解，RNA合成的終止，DNA緊旋作用。上述MOF的細(xì)胞病變系由可逆性細(xì)胞內(nèi)Na+-K+泵紊亂、ATP下降，其本質(zhì)是細(xì)胞急性缺氧的改變，有學(xué)者稱之為休克細(xì)胞，其損傷可波及心、肺、腦、小腸、腎、肝、脾、血細(xì)胞。

組織細(xì)胞和免疫炎性細(xì)胞一般經(jīng)歷的過程為：輕微損傷亞致命損傷細(xì)胞凋亡壞死累計到一定程度則出現(xiàn)臟器功能障礙乃至衰減。[癥狀及診斷標(biāo)準(zhǔn)]

為原發(fā)病和各系統(tǒng)臟器功能衰竭表現(xiàn)。早期癥征常被掩蓋，故對MOF高?；颊邞?yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。MOF各臟衰癥征、診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重度計分，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

診斷書寫格式：應(yīng)包括原發(fā)病、受累器官的數(shù)目及嚴(yán)重程度。例如：

支氣管肺炎并多臟器功能障礙綜合征(外周循環(huán)、肺、心、腎功能衰竭期，肝、腦功能衰期早期，凝血、代謝、胃腸道功能受損期)表1995年重修MOF病情分期診斷及嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)受累臟器診斷依據(jù)評分外無血容量不足：MAP=7.98Kpa(=60mmHg)；1周尿量=40ml/h。低血壓時間持續(xù)4h以上。循無血容量不足：50mmHg<MAP<60mmHg,2環(huán)20ml/h<尿量<40ml/h;肢端冷或暖;無意識障礙。無血容量不足：MAP<50mmHg;3尿量<20ml/h;肢端濕冷或暖;多有意識恍惚。受累臟器診斷依據(jù)評分

心動過速；體溫升高1℃；心率升高1心15~20bpm；心肌酶正常心動過速；心肌酶(CKP,GOT,LDH)2異常臟室性心動過速；室顫；Ⅱ0-Ⅲ0

3Ａ-Ｖ傳導(dǎo)阻滯;心跳驟停受累臟器診斷依據(jù)評分R:20~25bpm;PaO2(60~70mmHg);PaO2/FiO2≥3001肺mmHg;P(A-a)DO2(25~50mmHg);X線胸片正常。R:>28bpm;PaO2(50~60mmHg);PaCO2<35mmHg；2

PaO2/FiO2(200~300)mmHg;P(A-a)DO2

(100~200mmHg);胸片示實變≤1/2肺野臟R:>28bpm,呼吸窘迫;PaO2(50~60mmHg);PaCO23>45mmHg;PaO2/FiO2≤200mmHg;P(A-a)DO2>200mmHg;胸片示實變≥1/2肺野受累臟器診斷依據(jù)評分

無血容量不足;尿量=40ml/h;尿Na+,血肌酐正常。1無血容量不足;20ml/h<尿量<40ml/h;利尿劑沖2擊后尿量可增多;尿Na+20~30mmol/L;血肌酐

≤176.8μmol/L無血容量不足:無尿或少尿(<20ml/h持續(xù)6h以上);3利尿劑沖擊后尿量不增多;尿Na+>

40mmol/L血肌酐>176.8μmmol/L;非少尿腎衰者;尿量>600ml/24h,但血肌酐>176.8μmmol/L,尿比重≤1.012。腎臟受累臟器診斷依據(jù)評分

ALT>正常值2倍以上;1mg/dl<血清總膽紅素1<2mg/dlALT>正常值2倍以上;血清總膽紅素>2mg/dl2肝性腦病3

胃腹部脹氣；腸鳴音減弱。1腸高度腹部脹氣；腸鳴音近于消失。2道麻痹性腸梗阻;應(yīng)激性潰瘍出血(具備2項3中1項者即可確診）肝臟受累臟器診斷依據(jù)評分凝血小板計數(shù)<100×109/L；纖維蛋白原正常；1血PT及TT正常。血小板計數(shù)<100×109/L；纖維蛋白原2機≥2.0~4.0g/L;PT及TT比正常值延長=3s；優(yōu)球蛋白溶解試驗>2h;全身性出血不明顯。能血小板計數(shù)<100×109/L;纖維蛋白原〈2.0/L；3PT及TT比正常值延長>3s;優(yōu)球蛋白溶解試驗<2h;全身性出血表現(xiàn)明顯。腦△興奮及嗜睡；語言呼喚能睜眼；能交談；有1定向障礙；能聽從指令。疼痛刺激能睜眼；不能交談、語無倫次；2疼痛刺激有屈曲或伸展反應(yīng)對語言無反應(yīng)；對疼痛刺激無反應(yīng)。3△修改Glasgow昏迷評分受累臟器診斷依據(jù)評分代血糖<3.9mmol/L或>5.6mmol/L;1血Na+<135mmol/L或>145mmol/L;PH<7.33或>7.45。血糖<3.5mmol/L或>6.5mmol/L;2血Na+<130mmol/L或>150mmol/L;謝PH<7.20或>7.50。血糖<2.5mmol/L或>7.5mmol/L；3血Na+<125mmol/L或>155mmol/LPH<7.10或>7.55;以上標(biāo)準(zhǔn)均需持續(xù)12h以上。[治療]

一、祛除病因

是治療的關(guān)鍵，凡原發(fā)病末能去除或有效控制者，預(yù)后均極差，尤以嚴(yán)重感染及大塊組織壞死者更為明顯。

二、清除或拮抗內(nèi)毒素

①中藥：多種清熱解毒和活血化瘀中藥具有此

作用。如金銀花、蒲公英、大青葉、魚腥草、

穿心蓮、元參等。

②內(nèi)毒素單克隆抗體：目前已獲得兩種極有前

景的制劑--E5和HA－IA。E５是從用J５突變

型大腸桿菌致敏的鼠脾細(xì)胞中獲得的。它是

一種對脂質(zhì)Ａ起反應(yīng)的IgM。HA-IA是人IgM

抗體。這種抗體特異地與脂質(zhì)A相結(jié)合。大

量研究已證實E5和HA-IA可與多種革蘭氏陰

性桿菌的P1毒素相結(jié)合。三、清除及拮抗有關(guān)炎癥介質(zhì)

目前認(rèn)為“細(xì)菌—內(nèi)毒素—炎性介質(zhì)并治”將是MODS或MOF治療的新對策。包括：

①單克隆抗體：內(nèi)毒素，外毒素，TNFα，IL-1，磷脂酶A2，C5a，粘附分子，接觸因子。

②受體拮抗劑：TNFα，IL-1，PAF，TXA2，緩激肽。

③前列腺素：PGE2，PGI2。

④其它炎癥反應(yīng)抑制劑：C1抑制劑，MX-1（C5阻斷劑），花生四烯酸抑制劑，血栓素合成酶抑制劑如咪唑，脂氧合酶抑制劑即白三烯抑制劑），中性粒細(xì)胞抑制劑如已酮可可堿等，抗氧化劑，重金屬螯合劑，氧自由基清除劑及蛋白酶抑制劑。

⑤凝血調(diào)節(jié)劑：抗凝血酶Ⅲ，蛋白C，血栓調(diào)節(jié)素，水蛭素，α1-抗胰蛋白酶，抑肽酶，大豆胰蛋白酶抑制劑，纖維蛋白溶酶原激活物?，F(xiàn)就其中若干作用明確、效果肯定的方法做一簡單介紹。

1、TNFα單克隆抗體：已完成動物實驗及一期臨床研究。該制劑可改進(jìn)革蘭氏陰性及陽性菌敗血癥的轉(zhuǎn)歸。目前國內(nèi)已研制成功既有拮抗內(nèi)毒素的作用,又有拮抗TNFα失控性的釋放作用的中藥注射液“血必凈”,抗生素與之合用可起到“細(xì)菌-內(nèi)毒素-炎性介質(zhì)并治的作用”。2、IL-1受體拮抗劑：IL-1是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞毒物質(zhì)，并可提高組織對TNFα作用的敏感度，可使T細(xì)胞活化，并可造成腎上腺，腸道及關(guān)節(jié)多處嚴(yán)重?fù)p害。

在動物及志愿者等的研究中證實輸入低劑量的IL-1，可造成敗血癥。

目前已生產(chǎn)重組IL-lra來拮抗IL-1，已進(jìn)入臨床驗證階段。

3、PAF受體拮抗劑：目前已獲得天然及人工合成的制劑。動物實驗已證明這兩類制劑均可防止內(nèi)毒素性肺動脈高壓，少尿型腎衰，胃腸道損害及腦血流減少。WEB2086已完成志愿者第二期測試，正進(jìn)行臨床試驗中。

4、抑制20烷酸鹽即花生四烯酸產(chǎn)物：在動物實驗中證實該類藥可提高內(nèi)毒素模型的成活率。在健康志愿者中，它可防止內(nèi)毒素導(dǎo)致的體溫及心率增加。

在敗血癥綜合征病人中，它可改善血壓、心率、體溫、每分鐘通氣量及氣道峰壓，并可提高休克可逆性的機率。

使用最多的是布洛芬。目前正進(jìn)行大規(guī)模的觀察，以評價它的療效及安全性。近來常用的有FDA批準(zhǔn)的

1)安可來(Acccolate)

是強有力的白三烯的受體拮抗劑，屬競爭性抑制，可減輕由白三烯引起的血管通透性增加、減輕氣道水腫及嗜酸性細(xì)胞的浸潤而平喘。

2)普威(Nimesulide,尼美舒利)為高度選擇性抑制與炎癥性前列腺素合成有關(guān)的環(huán)氧化酶II(Cox-2)的活性，而不影響與胃、腎等器官的生理性前列腺素合成有關(guān)的環(huán)氧化酶I(Cox-1)，這樣抗炎作用大大增加而無胃的副作用。

5．抑制或?qū)怪行粤＜?xì)胞釋放毒性介質(zhì)：

目前應(yīng)用最多的是已酮可可堿和中性粒細(xì)胞--內(nèi)皮細(xì)胞粘附抑制劑。

可抑制應(yīng)激反應(yīng)(包括內(nèi)毒素)引發(fā)的單核—巨噬細(xì)胞活化、抑制TNFα及IL-1的分泌、抑制PMN的活化而間接地抑制PMN與內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附反應(yīng)、減少氧自由基的產(chǎn)生、抑制血小板聚集等作用，來保持生命器官的血流灌注，維持生命器官的功能良好，提高生存率。

6．抗凝血酶Ⅲ：可使凝血酶失活，抑制纖維蛋白溶酶、抑制因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa及血管舒緩素的作用，抑制PAF、EDRF、PGI2及內(nèi)皮素-1釋放，抑制中性粒細(xì)胞的趨化。

在動物及敗血癥休克患者中，抗凝血酶Ⅲ可使肺、代謝及血液系統(tǒng)等障礙減輕，并提高存活率，多中心研究提示可改善生存率。

7．纖維酶原激活劑：曾有人用鏈激酶治療30例伴嚴(yán)重創(chuàng)傷或敗血癥休克及ARDS的患者(這組患者對供氧及機械通氣均有反應(yīng))，結(jié)果平均動脈氧分壓增加，且其中14例存活。其副作用有出血及造成凝血酶生成的反跳。四、Ca2+拮抗劑常用的有異搏定尼莫地平中藥丹參、葛根素654-2五、清除活性氧

1、別嘌呤醇、維生素E和C：

2、清除氧自由基的酶類：包括SOD、CAT和

GSH-PX。

3、其他清除自由基或減少自由基產(chǎn)生的藥

物：包括甘露醇，含硫氨基酸，不飽和

脂肪酸，輔酶Q10，去鐵胺等。

4、中藥中的丹參、黃精、當(dāng)歸、酸棗仁、

枸杞子、菟絲子、補骨脂、女貞子、白

術(shù)、靈芝和茜草等，均有清除O2。-和OH-

的作用。山楂、茜草等可以提高組織SOD

的活性。葛根可以降低實驗動物大腦細(xì)

胞中的脂褐素含量。

六、防治DIC

肝素或低分子肝素抗凝及溶栓治療已成為MOF的重要措施，宜早開始，溶栓可選用：

1)尿激酶：首劑4400U/Kg，緩緩靜脈推注(10分鐘)，其后以4400U/Kg/h，靜脈滴注(1小時)。

2)鏈激酶：1～1.5萬U溶于生理鹽水100ml中，靜脈滴注(1小時)。

3)組織纖溶酶原激活物(tPA)：其方法：①0.5-0.75mg/Kg/mim，靜脈滴注(30～120分