氨基酸類藥物

第一頁，共六十九頁，2022年，8月28日1氨基酸藥物第二頁，共六十九頁，2022年，8月28日2第一節(jié)、氨基酸的種類及物化性質(zhì)氨基酸的組成與結構命名與分類氨基酸的理化性質(zhì)氨基酸藥物第三頁，共六十九頁，2022年，8月28日3一、氨基酸的組成與結構羧酸分子中一個或一個以上氫原子被氨基取代后生成的化合物稱為氨基酸。在自然界中組成生物體各種蛋白質(zhì)的氨基酸有20余種，除Pro其分子結構的共同特點是都有一個α-氨基，故統(tǒng)稱為α-氨基酸。α-氨基酸通式第四頁，共六十九頁，2022年，8月28日4α-氨基酸的構型除Gly外，分子中α-碳均為手性碳原子，有旋光異構體。構型習慣上采用D/L法標記。不論含幾個手性碳原子，以α-碳的構型為準。L-α-氨基酸L-α-丙氨酸天然蛋白質(zhì)水解得到的α-氨基酸幾乎都是L構型。D-α-氨基酸第五頁，共六十九頁，2022年，8月28日5α-氨基酸根據(jù)R基分為脂肪族氨基酸芳香族氨基酸雜環(huán)氨基酸根據(jù)氨基、羧基的數(shù)目分為中性氨基酸氨基數(shù)=羧基數(shù)堿性氨基酸氨基數(shù)>羧基數(shù)酸性氨基酸氨基數(shù)<羧基數(shù)賴、組、精谷、天冬(氨酸)二、命名與分類多按其來源或性質(zhì)而命名第六頁，共六十九頁，2022年，8月28日6二十種氨基酸的化學結構第七頁，共六十九頁，2022年，8月28日7

三、氨基酸的理化性質(zhì)3.1氨基酸物理性質(zhì)氨基酸多是無色晶體，熔點一般在200～300℃，比相應的羧酸和胺高。多數(shù)的氨基酸難溶于有機溶劑而可溶于水，溶解度大小與溶液的pH密切相關。除Gly外，α-氨基酸都有旋光性。一些氨基酸具有鮮味。第八頁，共六十九頁，2022年，8月28日81、兩性性質(zhì)和等電點2、與亞硝酸反應3、與甲醛反應4、氧化脫氨反應5、脫羧反應6、配位反應7、與茚三酮反應3.2α-氨基酸的化學性質(zhì)第九頁，共六十九頁，2022年，8月28日91、兩性性質(zhì)和等電點氨基酸分子中含有氨基和羧基，可與酸反應生成銨鹽，又可與堿反應生成羧酸鹽，因此氨基酸具有酸、堿兩性性質(zhì)。偶極離子分子內(nèi)的氨基和羧基能相互作用形成內(nèi)鹽。內(nèi)鹽同時帶有正電荷和負電荷，為偶極離子。氨基酸在結晶狀態(tài)是以偶極離子形式存在的。第十頁，共六十九頁，2022年，8月28日10氨基酸在水溶液中受溶液pH的影響而存在著下列平衡：pH>pIpH=pIpH＜pI偶極離子--凈電荷為零--在電場中不移動，此時溶液的pH值稱為等電點（pI）。酸性氨基酸pI

2.8～3.2中性氨基酸pI

5.0～6.3堿性氨基酸pI

7.6～10.8第十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日112．氨基酸氨基的反應

第十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日123．氨基酸羧基的反應第十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日13四、氨基酸藥物氨基酸（aminoacid,Aa）是蛋白質(zhì)的基本組成單位。蛋白質(zhì)和氨基酸之間的不斷分解與合成，在機體內(nèi)形成一個動態(tài)平衡，任何一種氨基酸的缺乏及代謝失調(diào)，都會破壞這種平衡，導致機體代謝紊亂甚至疾病.氨基酸及其衍生物是治療蛋白質(zhì)代謝紊亂、蛋白質(zhì)缺損所引起的一系列疾病的重要生化藥物。也是具有高度營養(yǎng)價值的蛋白質(zhì)補充劑。第十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日14第二節(jié)氨基酸及其衍生物在醫(yī)藥中的應用一、氨基酸的營養(yǎng)價值及其與疾病治療的關系

必需氨基酸—人和哺乳動物自身不能合成，需要由食物供應，稱為必需氨基酸。氨基酸輸液

必需氨基酸：蘇氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸

半必需氨基酸：精氨酸、組氨酸是幼兒所必需的。第十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日15二治療消化道疾病的氨基酸及其衍生物

谷氨酸及其鹽酸鹽，谷氨酰胺，乙酰谷酰胺鋁，甘氨酸及其鋁鹽，硫酸甘氨酸鐵，維生素U及組氨酸鹽酸鹽等。Gln、His治療消化道潰瘍Gly、Glu調(diào)節(jié)胃液酸度第十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日16（三）治療肝病的氨基酸及其衍生物精氨酸鹽酸鹽，磷葡精氨酸，鳥天氨酸，谷氨酸鈉，蛋氨酸，乙酰蛋氨酸，瓜氨酸，賴氨酸鹽酸鹽，及天冬氨酸等。Asp用以降低血氨異亮氨酸、亮氨酸等糾正血漿氨基酸失衡Met、胱氨酸用于治療脂肪肝精氨酸對治療高氨血癥、肝機能障礙等疾病頗有效果第十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日17（四）治療腦及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的氨基酸及其衍生物

谷氨酸鈣鹽及鎂鹽，氫溴酸谷氨酸，色氨酸，5－羥色氨酸、左旋多巴等。L-Glu與L-Gln改善腦出血后遺癥的記憶障礙-氨基酸治療癲癇等左旋多巴(酪氨酸的羥化物)用于震顫性麻痹、治療原發(fā)性或腦炎后遺癥的巴金森氏綜合征等第十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日18（五）用于腫瘤治療的氨基酸及其衍生物

偶氮絲氨酸，氯苯丙氨酸，磷天冬氨酸及重氮氧代正亮氨酸等。（六）其它氨基酸類藥物的臨床應用天冬氨酸：鉀鎂鹽可用于恢復疲勞；治療低鉀癥心臟病、肝病、糖尿病等。半胱氨酸：能促進毛發(fā)的生長，可用于治療禿發(fā)癥；甲酯鹽酸鹽可用于治療支氣管炎等；組氨酸：可擴張血管，降低血壓，用于心絞痛，心功能不全等疾病的治療。第十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日19第二節(jié)氨基酸類藥物的生產(chǎn)方法生產(chǎn)概況目前，氨基酸及其衍生物類藥物達一百多種，氨基酸類藥物的應用不斷擴大，形成一個新興的工業(yè)體系，稱氨基酸工業(yè)。天然氨基酸的總產(chǎn)量已達百萬噸。第二十頁，共六十九頁，2022年，8月28日20第二節(jié)氨基酸類藥物的生產(chǎn)方法1.水解法2.發(fā)酵法3.酶轉化法4.化學合成法第二十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日21一、水解法（一）基本原理與過程1.三種水解法的比較2.氨基酸的分離方法3.氨基酸精制方法（二）生產(chǎn)工藝：以L-胱氨酸的制備為例1.結構與性質(zhì)2.工藝路線3.工藝過程4.工藝討論5.其他第二十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日22（一）基本原理與過程以毛發(fā)、廢蠶絲等蛋白質(zhì)原料，通過酸、堿或酶水解成多種氨基酸混合物，經(jīng)分離純化獲得各種藥用氨基酸的方法，稱水解法。分酸水解法、堿水解法和酶水解法。第二十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日231.三種水解法的比較名稱水解條件優(yōu)點缺點注酸水解法用6～10ml/LHCl(或1.8～2倍工業(yè)HCl或4mol/L),在110～120°C下，水解12～24h水解完全徹底，全部是L－氨基酸，不引起氨基酸消旋作用色氨酸全被破壞；絲氨酸部分被破壞；腐蝕設備；勞動條件差；產(chǎn)生大量廢酸工業(yè)生產(chǎn)常采用堿水解法用6mol/LNaOH或2mol/L，在100°C水解6h水解完全，色氨酸不被破壞，不腐蝕設備氨基酸發(fā)生消旋作用；絲氨酸、精氨酸、蘇氨酸、胱氨酸等大部分被破壞一般很少采用酶水解法用胰酶或胰漿、微生物蛋白酶等，在適宜的PH、溫度、一定的時間和酶濃度下水解蛋白質(zhì)反應條件溫和；氨基酸不被破壞；不發(fā)生消旋作用；設備簡單；勞動條件較好水解不徹底；中間產(chǎn)物多肽類較多；一般時間較長；易污染菌用于制造蛋白胨、水解蛋白、氨基酸生產(chǎn)比較少用第二十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日242.氨基酸的分離方法（1）溶解度法：依據(jù)不同氨基酸在水中或其他溶劑中的溶解度差異而進行分離的方法。胱氨酸/酪氨酸，酪氨酸易溶于熱水。（2）特殊試劑沉淀法：系采用某些有機或無機試劑與相應氨基酸形成不溶性衍生物的分離方法。精氨酸與苯甲醛生成沉淀，鹽酸去除苯甲醛第二十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日25（3）吸附法：利用吸附劑對不同氨基酸吸附力的差異進行分離的方法。活性炭吸附苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸（4）離子交換法：利用離子交換劑對不同氨基酸吸附能力的差異進行分離的方法。第二十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日263.氨基酸精制方法結晶與重結晶、結晶與溶解度法相結合丙氨酸在稀乙醇或甲醇中溶解度下，pI＝6.0，用50％的冷乙醇結晶或重結晶精制。第二十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日27L-胱氨酸－結構與性質(zhì)L-胱氨酸存在于所有蛋白質(zhì)分子中，尤以毛、發(fā)、蹄甲等角蛋白中含量最多，其分子由兩分子半胱氨酸脫氫氧化而成，含兩個氨基、兩個羧基和一個二硫鍵。PI為5.05在75°C水中溶解度為0.052溶于無機酸及無機鹽在熱堿液中可被分解第二十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日28L-胱氨酸－工藝路線水解、中和、粗制、精制第二十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日29L-胱氨酸－工藝討論（1）影響毛發(fā)蛋白水解的因素

酸的用量、水解時間、水解溫度。（2）提高收率，通過控制好水解、中和、過濾三個環(huán)節(jié)。一般收率在3-4%，最高可達8%。第三十頁，共六十九頁，2022年，8月28日30L-胱氨酸－其他胱氨酸是最早發(fā)現(xiàn)的氨基酸胱氨酸比半胱氨酸穩(wěn)定，它在體內(nèi)轉變?yōu)榘腚装彼岷髤⑴c蛋白質(zhì)合成和各種代謝過程。主要應用：解毒、治療脫發(fā)、抗輻射第三十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日31二、發(fā)酵法（一）基本原理與過程1.基本原理2.基本過程3.特點（二）發(fā)酵法生產(chǎn)氨基酸的工藝：以L-賴氨酸為例1.結構與性質(zhì)2.工藝路線3.工藝工程4.工藝討論5.應用第三十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日321.基本原理工業(yè)上，發(fā)酵指的是微生物純種培養(yǎng)過程，實質(zhì)上是利用微生物細胞中酶的作用，將培養(yǎng)基中有機物轉化為細胞或其他有機物的過程。發(fā)酵有厭氧發(fā)酵和好氧發(fā)酵之分，氨基酸發(fā)酵屬于好氧的不完全氧化過程。第三十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日33

氨基酸發(fā)酵法有廣義和狹義之分。狹義指通過特定微生物在以碳源和氮源以及其它成分的培養(yǎng)基中生長，直接產(chǎn)生氨基酸的方法。廣義者除直接發(fā)酵法外，尚包括添加前體發(fā)酵法及酶轉化技術生產(chǎn)氨基酸。第三十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日342.基本過程菌種：主要有細菌、酵母菌，包括野生型菌株、營養(yǎng)缺陷型變異株、原生質(zhì)體融合雜種、基因工程菌。發(fā)酵方式：液體通風深層培養(yǎng)法，其過程是由菌種試管培養(yǎng)逐級放大直至數(shù)噸或數(shù)百噸發(fā)酵罐，發(fā)酵結束后，除去菌體，清液用于提取、分離純化和精制有關氨基酸。第三十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日353.特點微生物利用碳源、氮源及鹽類幾乎可合成所有氨基酸，目前絕大部分氨基酸皆可通過發(fā)酵法生產(chǎn)。產(chǎn)品都是L-型氨基酸。缺點：產(chǎn)物濃度低、設備投資大、工藝管理要求嚴格、生產(chǎn)周期長、成本高第三十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日36L-賴氨酸－結構與性質(zhì)L-賴氨酸存在于所有蛋白質(zhì)中，為人體必需氨基酸之一，化學名稱為2、6-二氨基己酸，分子式為易溶于水幾乎不溶于乙醇和乙醚pI為10.56。第三十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日37解除自身代謝調(diào)節(jié)高絲氨酸缺陷型抗賴氨酸結構類似物（AECR）抗蘇氨酸結構類似物（AHVR）天冬氨酸激酶（AK)第三十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日38L-賴氨酸－工藝路線第三十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日39L-賴氨酸－工藝過程（1）菌種培養(yǎng)：菌種為北京棒狀桿菌高絲氨酸缺陷型AS1.563，先進行斜面培養(yǎng)、然后一級種子培養(yǎng)、二級種子培養(yǎng)，逐級放大。（2）滅菌發(fā)酵：培養(yǎng)基經(jīng)滅菌，按10%接種量接種，通氣量1:0.6（V/V）30℃發(fā)酵42-51小時，攪拌速度為180轉/分鐘。（3）發(fā)酵液處理發(fā)酵液中加入絮凝劑絮凝后過濾除菌體，也可用高速離心液固分離設備直接分離出菌體，回收的菌體可進一步加工利用，澄清的濾液用鹽酸調(diào)節(jié)PH4.0后待用。第四十頁，共六十九頁，2022年，8月28日40L-賴氨酸－工藝過程（5）離交：經(jīng)732樹脂交換（三柱串聯(lián)）為提高床層利用率，實際離交換過程一般采用多柱串聯(lián)操作。賴氨酸的離子交換提取一般用銨型732＃樹脂，樹脂的處理過程為：732＃陽離子樹脂→水洗→1mol/L的NaoH處理后水洗至PH8.0→1mol/LHCL處理后水洗至PH6.0→1mol/L氨水處理后水洗至PH8.0→銨型樹脂待用。水洗后，用2-3mol/L濃度的氨水洗脫，洗脫高峰賴氨酸含量可達6-8%，如用高濃度氨水（15-20%）洗脫，洗脫高峰賴氨酸濃度可達15-16%。（6）濃縮結晶：減壓濃縮、結晶。（7）精制：用水溶解，活性炭脫色，5℃放置結晶，80℃烘干。第四十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日41L-賴氨酸－工藝討論首先，必須防止產(chǎn)生菌在發(fā)酵培養(yǎng)中的回復突變。其次要控制好通氣、pH、溫度等發(fā)酵條件。

糖濃度在5-7%左右，如超過12%，賴氨酸生成顯著受到影響；

pH控制在，以氨水調(diào)節(jié)；

氧的控制也很重要，供氧不足，細胞膜構造引起變化，磷脂含量增加，賴氨酸排出能力降低；

溫度控制在30℃。第四十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日42L-賴氨酸－應用：賴氨酸是8種必需氨基酸之一，是衡量食物營養(yǎng)價值的重要指標之一，特別是在兒童發(fā)育期、病后恢復期、妊娠授乳期，對賴氨酸的需求量更高，主要用作兒童、恢復期病人的營養(yǎng)劑。賴氨酸是一種重要的食品強化劑，它有一個有趣的性質(zhì)，即與葡萄糖共熱時能產(chǎn)生誘人食欲的面包香味第四十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日43L-賴氨酸－應用：賴氨酸能提高血腦屏障通透性，有助于藥物進入腦細胞內(nèi)，是治療腦病的輔助藥物。賴氨酸抗壞血酸鹽能促進食欲賴氨酸氯化鈣合劑了治療各種缺鈣癥賴氨酸鋁鹽可治療胃潰瘍賴氨酸乳清酸鹽為護肝藥物，適用于各種肝炎、肝硬化和高血氨癥等。返回目錄第四十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日44三、酶轉化法（一）基本原理及過程（二）L-天冬氨酸及L-丙氨酸的制備1.轉化反應2.工藝路線3.工藝過程4.作用與用途（三）酶拆分法制備L-苯丙氨酸1.原理與過程2.工藝路線第四十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日45（一）基本原理及過程原理：酶轉化法亦稱為酶工程技術，實際上是在特定酶的作用下使某些化合物轉化成相應氨基酸的技術?；具^程：培養(yǎng)產(chǎn)酶微生物將酶或細胞固定化并裝填于反應器中加入相應底物合成特定氨基酸反應液經(jīng)分離純化成成品。特點：工藝簡單、可連續(xù)操作、可長期反復使用、產(chǎn)物濃度高、轉化率及生產(chǎn)效率較高、副產(chǎn)物少。第四十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日46L-天冬氨酸－轉化反應第四十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日47L-天冬氨酸－工藝路線Ⅱ第四十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日48L-天冬氨酸－工藝過程（1）菌種培養(yǎng):E.coli

AS1.881(含天冬氨酸酶）、德阿昆哈假單孢菌變異株（含L-Asp-β-脫羧酶）（2）細胞固定：用戊二醛結合法。（3）制備生物反應堆：將固定化細胞裝填于填充式反應器中，制成。（4）轉化反應：將底物溶液流過生物反應堆，進行轉化。（5）產(chǎn)品純化與精制第四十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日49L-天冬氨酸－作用與用途L-天冬氨酸有助于鳥氨酸循環(huán)，促進氨和二氧化碳生成尿素，降低血中氨和二氧化碳，增強肝功能，消除疲勞，用于治療慢性肝炎、肝硬化及高血氨癥。同時L-天冬氨酸和L-丙氨酸都是氨基酸輸液的原料第五十頁，共六十九頁，2022年，8月28日50L-苯丙氨酸：為復方氨基酸注射液的重要原料之一，也是合成苯丙氨酸氮芥及對氟苯丙氨酸等抗癌藥的原料。pI5.48第五十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日51酶拆分法制備L-苯丙氨酸－原理與過程原理：DL-Phe與醋酸酐反應生成Ac-DL-Phe，氨基?；缚蓪Ｒ恍运釧c-L-Phe的酰氨鍵生成L-Phe，而不水解Ac-D-Phe酰氨鍵，再利用L-Phe與Ac-D-Phe在水中的溶解度的差異進行分離，Ac-D-Phe又可經(jīng)消旋生成Ac-DL-Phe，再進行水解和分離。如此反復進行，可將DL-Phe全部轉化為L-Phe。第五十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日52酶拆分法制備L-苯丙氨酸－工藝路線：返回目錄第五十三頁，共六十九頁，2022年，8月28日53四、化學合成法（一）基本原理（二）L-脯氨酸的制備1.結構與性質(zhì)2.合成路線3.工藝路線

第五十四頁，共六十九頁，2022年，8月28日54（一）基本原理以某些相應化合物為原料，經(jīng)氨解、水解、縮合、取代及氫化還原等化學反應合成氨基酸的方法稱為化學合成法?？蓺w納為一般合成法及不對稱合成法兩大類。前者產(chǎn)物為DL-型氨基酸混合物，后者產(chǎn)物為L-型氨基酸。第五十五頁，共六十九頁，2022年，8月28日55L-脯氨酸－結構與性質(zhì)L-脯氨酸存在于所有蛋白質(zhì)中，雞毛中含量較豐富。pI為6.3，極易溶于水，不溶于乙醇及乙醚。第五十六頁，共六十九頁，2022年，8月28日56L-脯氨酸－合成路線以濃硫酸為脫水劑，使L-谷氨酸與乙醇縮合成L-谷氨酸-γ-乙酯，后者經(jīng)硼氫化鉀還原即成L-脯氨酸第五十七頁，共六十九頁，2022年，8月28日57L-脯氨酸－工藝路線注解：也可以采用水解法和發(fā)酵法制備。臨床上用于治療皮膚病，能促進傷口愈合，也是復方氨基酸注射液的原料。第五十八頁，共六十九頁，2022年，8月28日58第三節(jié)

氨基酸輸液定義氨基酸輸液的組成與要求氨基酸輸液的配方氨基酸輸液的配制氨基酸輸液的質(zhì)量標準營養(yǎng)用氨基酸輸液代血漿肝病用氨基酸輸液（肝安）第五十九頁，共六十九頁，2022年，8月28日59定義定義：多種結晶L-氨基酸依特定比例混合制成的靜脈內(nèi)輸注液稱氨基酸輸液。氨基酸輸液可直接注入進食不足者的血液中，促進蛋白質(zhì)、酶及肽類激素的合成，提高血漿蛋白的濃度與組織蛋白含量，維持氮平衡，調(diào)節(jié)機體正常代謝。

氨基酸輸液種類很多，有含氨基酸數(shù)目為11、14、18及20種等多種類型，氨基酸濃度分別為3%、5%、9%、10%、12%等多種規(guī)格第六十頁，共六十九頁，2022年，8月28日60氨基酸輸液的組成與要求1.所有氨基酸均為L-型。2.必須含有8種必需氨基酸和兩種半必需氨基酸。3.必需氨基酸和非必需氨基酸應按一定比例。4.有些氨基酸輸液還需要加入山梨醇、木糖醇、維生素、無機離子等，以補充能量，提高營養(yǎng)價值和氨基酸利用率第六十一頁，共六十九頁，2022年，8月28日61氨基酸輸液的配方多采用下列氨基酸組成模式制訂配方：1.人乳；2.全蛋蛋白質(zhì)；3.人血漿白蛋白；4.FAO-WHO氨基酸代謝模式第六十二頁，共六十九頁，2022年，8月28日62