乳腺癌NCCN指南更新解讀

乳腺癌NCCN指南更新解讀2011乳腺癌NCCN指南更新更新一：小葉原位癌更新刪除“觀察”刪除“絕經(jīng)后婦女建議用他莫昔芬或雷洛替芬”刪除“特殊情況下，考慮雙側(cè)全乳切除±乳房重建以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險”123增加路徑：“基于手術(shù)活檢結(jié)果的DCIS和侵襲性癌，見NCCN指南增加路徑：“基于手術(shù)活檢結(jié)果的LCIS,推薦給予勸告以降低風(fēng)險和根據(jù)NCCN降低乳腺癌風(fēng)險的指南和NCCN乳腺癌篩查和診斷指南的隨訪”增加路徑：“基于促使活檢類型：分為穿刺或手術(shù)切除活檢”32更新二：導(dǎo)管原位癌更新1更改腳注“k”：“DCIS切除術(shù)后全乳腺照射復(fù)發(fā)率約降低50％。約半數(shù)復(fù)發(fā)為侵襲性且一半為DCIS。決定局部復(fù)發(fā)風(fēng)險的因素：可捫及的腫塊、腫瘤較大，高分級，邊緣受累或接近邊緣、50歲以下。如患者和醫(yī)生認(rèn)為復(fù)發(fā)風(fēng)險”低“，可單純切除。所有數(shù)據(jù)顯示三種局部治療手段的生存結(jié)果無差異。1更新三：BINV-1更新增加新項：“可選者FDGPET/CT(T3,N1,M0)(2B類推薦)”1212增加：“如有指征考慮給予勸告節(jié)育”增加新腳注：“臨床I、II期或可手術(shù)的III期乳腺癌不適合應(yīng)用PET或PET/CT掃描。目前FDGPET/CT用于判定分期尚有爭議，尤其對于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。FDGPET/CT也可作為有助于局部晚期腫瘤的區(qū)域淋巴結(jié)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定性的輔助分期手段增加新腳注：“見乳腺癌輔助治療后節(jié)育43更新四：BINV-2更新原為“推薦鎖骨上區(qū)放療”新增“鎖骨下區(qū)”（也適用于BINV-3）1腋窩淋巴結(jié)陰性路徑新增“考慮選擇性給予部分乳房掃射（PBI）”23新增腳注：“PBI可在化療前給予”更新五：BINV-5更新1分別刪除“1級,無不良預(yù)后因素”和“2或3級，不良預(yù)后因素”2原為“±曲妥珠單抗（3類）”，改為“＋曲妥珠單抗（2A類）”刪除腳注“r”：“如ER陽性考慮內(nèi)分泌治療以降低患者的風(fēng)險，進(jìn)一步消除原已很小的復(fù)發(fā)風(fēng)險”34pN0新增路徑:“考慮輔助內(nèi)分泌治療”5pN1mi路徑由“考慮輔助內(nèi)分泌治療”改為“考慮輔助內(nèi)分泌治療±輔助化療＋曲妥珠單抗”5更新六：BINV-6更新1刪除“腫瘤0.6-1.0cm,1級，無不良預(yù)后因素”更新七：BINV-7更新1pN1mi且腫瘤的“考慮輔助化療＋曲妥珠單抗”推薦級別由3類推薦改為2A類推薦1更新八：BINV-10/BINV-14更新新增腳注“FDGPET/CT掃描不適用于臨床I、II期或可手術(shù)的III期乳腺癌。FDGPET/CT在常規(guī)分期不確定時最適用，尤其是局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤。FDGPET/CT也可作為標(biāo)準(zhǔn)分期方法之外，進(jìn)一步確定局部晚期乳腺癌的區(qū)域淋巴結(jié)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的檢查方法”21新增腳注“乳腺癌輔助治療后的節(jié)育”3213更新九：BINV-13更新刪除“如采用卡培他濱作為放射增敏劑，可同時給予曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱”更新十：BINV-15更新刪除“首選蒽環(huán)類±紫杉類”更新十一：BINV-16更新1原為“每12個月進(jìn)行一次乳腺鉬靶X線攝片（保乳手術(shù)者放療后每6－12個月1次）”，現(xiàn)改為“每年行乳腺X線檢查”2新增“證據(jù)顯示積極的生活方式、維持理想體重（20-25BMI)的乳腺癌患者療效最佳”3新增“首次復(fù)發(fā)應(yīng)活檢”4腳注“cc”修訂為“使用雌激素、孕激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療骨質(zhì)疏松癥或骨量減少的乳腺癌患者結(jié)果不樂觀。通常首選雙磷酸鹽類治療改善骨密度。雙磷酸鹽類最佳治療時間未確定。影響抗骨質(zhì)疏松的治療時間的因素包括骨密度、緩解情況、骨丟失或骨折的風(fēng)險因素。經(jīng)雙磷酸鹽類治療的婦女需在照射前行密度檢測，并應(yīng)補充鈣劑和維生素D”更新十二：BINV-20更新刪除“之前治療含蒽環(huán)類、紫杉類和曲妥珠單抗：卡培他濱＋拉帕替尼（首選）”，改為“繼續(xù)HER2靶向治療，標(biāo)準(zhǔn)方案：聯(lián)合其他化療或曲妥珠單抗＋拉帕替尼”更新十三：BINV-B更新新增“MRI用于隨訪篩查前患有乳腺癌的患者尚未確定。僅限于根據(jù)家族史，患第二原發(fā)乳腺癌風(fēng)險高于20％，例如有遺傳性乳腺癌易感性的患者常規(guī)行MRI檢查”更新十四：BINV-C更新新增“BINV-C”頁：乳腺癌輔助治療后的節(jié)育更新十五：BINV-D更新新增腳注“7”：“一項隨機研究提示：臨床淋巴結(jié)陰性、T1-T2，3個以下前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行腋窩淋巴結(jié)清掃＋保乳手術(shù)，術(shù)后給予全乳照射者發(fā)病率更高，并未降低局部復(fù)發(fā)率，且總生存與前哨淋巴結(jié)活檢無差異”ACOSOGZ0011ArandomizedtrialofaxillarynodedissectioninwomenwithclinicalT1-2N0M0breastcancerwhohaveapositiveSN165個研究者/177個研究機構(gòu)計劃入組1900例患者(非劣效性研究)提前關(guān)閉Giuliano,etal,ASCO2010;Giuliano,etal,JAMA305:569,2011入組/排除標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)臨床分期T1-2N0的乳腺癌患者經(jīng)H&E染色檢測到前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)后給予全乳照射選擇性給予全身化療排除標(biāo)準(zhǔn)接受三野（包括淋巴結(jié)）照射或部分乳腺加速照射經(jīng)IHC檢測到前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)邊緣不規(guī)整3個或3個以上前哨淋巴結(jié)受累Giuliano,etal,ASCO2010;Giuliano,etal,JAMA305:569,2011Z0011研究設(shè)計Giuliano,etal,ASCO2010;Giuliano,etal,JAMA305:569,2011ALND：腋窩淋巴結(jié)清掃SLND：前哨淋巴結(jié)切除全身輔助治療SLNDALND化療57.9%58.0%內(nèi)分泌治療46.4%46.6%一種或兩種均用96.0%97.0%Giuliano,etal,ASCO2010;Giuliano,etal,JAMA305:569,2011淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量Giuliano,etal,ASCO2010;Giuliano,etal,JAMA305:569,2011局部復(fù)發(fā)

SLND(436例)ALND(420例)2(0.5%)4(0.9%)區(qū)域淋巴結(jié)

（腋窩、鎖骨上）15(3.6%)8(1.8%)乳腺局部17(4.1%)12(2.8%)總計復(fù)發(fā)

中位隨訪時間6.3年P(guān)=0.11Giuliano,etal,ASCO2010;Giuliano,etal,JAMA305:569,2011局部無復(fù)發(fā)生存時間Giuliano,etal,ASCO2010;Giuliano,etal,JAMA305:569,2011DFSGiuliano,etal,ASCO2010;Giuliano,etal,JAMA305:569,2011OSGiuliano,etal,ASCO2010;Giuliano,etal,JAMA305:569,2011更新十六：BINV-I更新修改“全乳照射”部分新增“部分乳房加速照射（APBI）”部分新增“照射技術(shù)最優(yōu)化和個體化治療”部分乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨相關(guān)事件Bodyetal,Pain2004;111:306-312Liptonetal,Cancer2000;88:1082-1090病理骨折放療手術(shù)治療脊髓壓迫癥帕米二磷酸降低骨事件Liptonetal,Cancer2000;88:1082-1090轉(zhuǎn)移性乳腺癌至少1處≥1cm溶骨性骨轉(zhuǎn)移化療或內(nèi)分泌治療安慰劑，每3－4周x24周期(N=387)帕米二磷酸每3－4周x24周期(N=367)R帕米二磷酸降低骨事件Liptonetal,Cancer2000;88:1082-1090所有事件病理性骨折放療手術(shù)治療脊髓壓迫癥高鈣血癥安慰劑帕米二磷酸更新十七：BINV-17更新1刪除“增加雙磷酸鹽類”，新增“增加denosumab，唑來磷酸或帕米二磷酸”修改腳注“ee”：“如有骨轉(zhuǎn)移，預(yù)期生存期≥3個月，腎功能良好，可聯(lián)合化療或內(nèi)分泌治療給予Denosumab，唑來磷酸或帕米二磷酸（均需補充鈣劑和維生素D）（1類推薦）。治療前行牙科檢查。Denosumab、唑來磷酸或帕米二磷酸的最佳給藥方案和治療周期尚未確定。22帕米二磷酸vs唑來磷酸Rosenetal.Cancer2004;100:36-43轉(zhuǎn)移性乳腺癌至少有1處骨轉(zhuǎn)移化療或內(nèi)分泌治療帕米二磷酸90mg每3-4周x12月(N=388)唑來磷酸4mg每3-4周x12月(N=378)R所有患者補充鈣劑和維生素D.唑來磷酸8mg每3-4周x12月(N=364)帕米二磷酸組vs唑來磷酸組的骨事件13個月內(nèi)出現(xiàn)至少一次骨相關(guān)事件的比例Rosenetal.Cancer2004;100:36-43P=0.058唑來磷酸4mg唑來磷酸8mg帕米二磷酸90mg溶骨性轉(zhuǎn)移灶非溶骨性轉(zhuǎn)移灶Denosumab人型單克隆抗體結(jié)合RANK配體，抑制

破骨細(xì)胞活化皮下注射唑來磷酸vsDenosumabDenosumab120mgSQ每4周+安慰劑IV(n=1,026)唑來磷酸4mgIV每4周

+安慰劑SQ(n=1,020)RStopecketal.JClinOncol28:5132-5139,2010.主要終點：densosumab的非劣效性轉(zhuǎn)移性乳腺癌至少有1處骨轉(zhuǎn)移化療或內(nèi)分泌治療所有患者補充鈣劑和維生素D.Denosumabv唑來磷酸首次SREHR0.82;95%CI0.71–0.95P<0.001，非劣效P=0.01，優(yōu)效多發(fā)SREsRR0.77;95%CI0.66–0.89P=0.001OSHR0.95;95%CI0.81–1.11P=0.49疾病進(jìn)展HR1.00;95%CI0.89–1.11P=0.93SRE=骨相關(guān)事件HR=風(fēng)險比RR=比率Stopecketal.JClinOncol28:5132-5139,2010.Stopecketal.JClinOncol28:5132-5139,2010.Denosumabv唑來磷酸唑來磷酸更優(yōu)Denosumab更優(yōu)更新十八：BINV-N更新首選單藥方案，其他微管抑制劑中新增“艾日布林”甲磺酸艾日布林（EribulinMesylate）合成的軟海綿素B類似物阻斷微管蛋白的聚合作用II期研究顯示:3/4級副反應(yīng)中性粒細(xì)胞減少(54-95%)咳嗽和中性粒細(xì)胞減少(4-13%)乏力(5-12%)周圍神經(jīng)病變(3.7-6.9%)Vahdatetal,Cortesetal,Iwataetal.N=762局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受過2-5次化療進(jìn)展期患者≥2之前接受過蒽環(huán)類和紫杉類距上次化療結(jié)束≤6月神經(jīng)病變≤2級ECOG≤2甲磺酸艾日布林1.4mg/m2,2-5minIV

d1,8q21d根據(jù)醫(yī)生的選擇(TPC)任何單一療法（化療、內(nèi)分泌治療、生物治療)或支持治療2:1隨機分組EMBRACE研究設(shè)計Twelvesetal,ASCO2010主要終點:OS次要終點:PFSORR安全性全球、隨機、開放性III期研究根據(jù)地域、之前是否接受卡培他濱、HER2狀態(tài)分層根據(jù)醫(yī)生的治療選擇無患者僅接受維持治療4%患者接受內(nèi)分泌治療25%長春瑞濱,19%吉西他濱,18%卡培他濱,15%紫杉類,10%蒽環(huán)類,10%其他化療Twelvesetal,ASCO201020Eribulin(n=508)TPC(n=254)Time(months)獨立評審(ITT)Proportionprogression-free1.00.00.20.40.60.8024681012141618

EribulinTPCHR0.87(95%CI0.71,1.05)p-value=0.14中位TTP（月）3.7

2.2RREribulin(n=468)12% TPC(n=214) 5%P=0.002臨床獲益率Eribulin 23%TPC 17%EMBRACE:PFS、RRTwelvesetal,ASCO2010Overallsurvival(months)0.00.20.40.60.81.00282624222018161412108642SurvivalprobabilityOverallsurvivalEribulin

中位13.12月TPC

中位10.65月HR*0.81(95%CI0.66,0.99)

p-value?=0.0412.47monthsTPC(n=254)Eribulin(n=508)53.9%1年生存率43.7%ITTpopulation;*HRCoxmodelincludinggeographicregion,HER2/neustatus,andpriorcapecitabinetherapyasstrata

?pvaluefromstratifiedlog-ranktest(pre-definedprimaryanalysis);HR,hazardratio;CI,confidenceintervalsTwelvesetal,ASCO2010艾日布林FDA11/15/10批準(zhǔn)其適應(yīng)癥“治療前接受兩種以上化療方案治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。接受過含蒽環(huán)類和紫杉類治療”更新十九：討論章節(jié)更新乳腺癌選擇性生物標(biāo)志物ER/PRHER2CYP2D6ER、HER2在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的不一致性原發(fā)灶轉(zhuǎn)移灶ER+轉(zhuǎn)為ER-ER-轉(zhuǎn)為ER+HER2變化Sari,etal31%46%Karlsson,etal27%8%Simmons,etal21%60%8%Tapia,etal8%Gong,etal3%JCO,2009,27(15S)abst1063;JCO2010,28(15S)abst1009;AnnOncol2009,20:1499;BreastCancerRes207,9,R31;Cancer2005,103:1763.他莫昔芬代謝他莫昔芬4-OH他莫昔芬4-羥-N-去甲基他莫昔芬N-去甲基他莫昔芬N-雙去甲基他莫昔芬其他產(chǎn)物CYP2D6CYP2D6活性代謝物=4-OH他莫昔芬和4-羥-N-去甲基他莫昔芬CYP2D690+存在多態(tài)性差異縮小或失去活性通常存在于代謝不充分

產(chǎn)物代謝中間產(chǎn)物強代謝產(chǎn)物代謝過度產(chǎn)物代謝程度是否影響

他莫昔芬療效？CYP2D6多態(tài)性與他莫昔芬治療早期乳腺癌的療效Schrothetal,JAMA2009,302(13):1429.N=1,325，回顧性，中位隨訪6.3年.BIG1-98研究設(shè)計兩組設(shè)計他莫昔芬來曲唑來曲唑來曲唑他莫昔芬025YearsABCD他莫昔芬他莫昔芬來曲唑AB四組設(shè)計手術(shù)分層因素:機構(gòu)化療（輔助/新輔助）-前期治療-無治療-同步治療N=18281998-2000年入組N=61821999-2003年入組N=8010隨機分組N=911N=917N=1548N=1540N=1548N=1546Leyland-JonesB,etal.CancerRes.2010;70(24Suppl):AbstractS1-8.單一療法治療人群:N=4922(2459他莫昔芬,2463來曲唑)中位隨訪時間:76月隨機分組BIG1-98結(jié)果:CYP2D6

他莫昔芬–未化療BCFI=無乳腺癌時間;CI=可信區(qū)間;EM強代謝者;HR＝風(fēng)險比;IM=代謝中間產(chǎn)物;PM=代謝不充分產(chǎn)物