抗血管生成藥物在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的應(yīng)用

抗血管生成藥物在

轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的應(yīng)用中國乳腺癌發(fā)病率概況中國的乳腺癌病例約為全球的15％每年新增約19萬病例1乳腺癌的發(fā)病率正在快速上升過去5年內(nèi)上升了近40％(2000-2005年)1在10幾個大城市中，是女性發(fā)病率最高的癌癥2乳腺癌的平均發(fā)病年齡遠(yuǎn)低于西方國家預(yù)后因素與西方國家不同1.EstimatesofCancerIncidenceinChinafor2000andProjectionsfor2005,YangL,etal.2.Anannualreport:CancerIncidencein35CancerRegistriesinChina,2003,ZhangSW,et.al.2009RIBBONMBC一線聯(lián)合紫杉醇PFS提高一倍ORR顯著提高2008AVADO2007E2100貝伐珠單抗在晚期乳腺癌的研究歷程MBC一線聯(lián)合多西他賽PFS/ORR提高證實E2100結(jié)果MBC一線&二線聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案PFS/ORR提高主要終點指標(biāo):PFS其他終點指標(biāo):ORR、OS、生活質(zhì)量、安全性

未經(jīng)系統(tǒng)性治療的局部復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌

N=722分層因子:

無病間期

(是否大于24個月)

轉(zhuǎn)移灶數(shù)目(是否大于3個)既往接受過輔助化療 ER狀態(tài)(+/-/未知)紫杉醇a紫杉醇a+貝伐珠單抗10mg/kgq2w治療至疾病進(jìn)展*治療至疾病進(jìn)展*不允許交叉a

90mg/m2

每周一次連續(xù)3周，4周為一個周期Milleretal.NEJM2007E2100：

貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇一線治療mBC的III期研究中位隨訪期試驗組41.6個月對照組43.5個月11.40 6 12 18 24 30 36PFS估計HR=0.483p<0.0001紫杉醇(n=354)紫杉醇+貝伐珠單抗(n=368)PFS（研究者判斷）5.811.3HR=0.421p<0.0001PFS（獨立審評）a5.8月1.00.80.60.40.20.0a基于90%患者的可獲得的影像學(xué)檔案Grayetal.JCO2009E2100：貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇PFS延長一倍患者比例，

%22%50%研究者評估獨立數(shù)據(jù)審查a基線狀態(tài)時存在可測量疾病的患者Klenckeetal.ASCO2008患者比例，%23%紫杉醇紫杉醇+貝伐珠單抗48%p<0.0001紫杉醇紫杉醇+貝伐珠單抗p<0.0001E2100：客觀緩解率提高一倍0.80.60.40.20.01.0543630604842018241260.80.60.40.25436306048421824126*Post-hocHR=0.869(95%CI0.722–1.046)Log-rankp=0.1374紫杉醇+貝伐珠單抗組（n=368）中位生存期：26.5個月紫杉醇組（n=354）中位生存期：24.8個月OSestimateMonthsAvastinSmPC2009;CameronEJCSuppl2008;Rochedataonfile2007E2100：一年生存率提高p=0.017*74.0%81.4%E2100：不增加化療副作用安全性良好Miles2008;Rochedataonfile2007

3/4級副反應(yīng)發(fā)生率*,%紫杉醇(n=348)貝伐珠單抗+紫杉醇(n=363)3級4級3級4級感覺神經(jīng)病變17.00.623.70.6疲勞

4.90.310.50.2感染+3/4級中性粒細(xì)胞減少

1.10.3

2.8

0高血壓

1.4

015.40.6動脈血栓??00

1.11.9靜脈血栓

2.32.0

2.80.3出血

0.30

1.70.6蛋白尿

00

1.91.1左心室功能衰竭?

00

1.90.3*IncludesNCIAdEERSmandatorycollectionintheAvastinpluspaclitaxelarmonlywhichdoesnotallowavalidcomparisonbetweenthetwoarms

?Eventsweredoublecountedwhereapplicable?TwoadditionalpatientsdiedfrommyocardialinfarctionintheAvastinpluspaclitaxelarm多西他賽a

+安慰劑q3w多西他賽a+BEV7.5mg/kgq3w多西他賽a+BEV15mg/kgq3w主要終點指標(biāo):PFS其他終點指標(biāo):ORR、緩解持續(xù)事件、至治療失敗時間、OS、

安全性、生活質(zhì)量所有病人均可使用BEV聯(lián)合二線化療未經(jīng)系統(tǒng)性治療的HER2-局部復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌N=736

分層因子:地區(qū)先前紫杉類治療/輔助治療后復(fù)發(fā)的事件可測量疾病激素受體狀態(tài)治療至進(jìn)展揭盲后可改用BEV

治療

治療至進(jìn)展或揭盲a

100mg/m2，最多9個周期Milesetal.ASCO2008AVADO：

貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽一線治療mBC的III研究數(shù)據(jù)截止至2009年4月，中位隨訪期25個月8.110.0MonthsPFSestimate06121824303600.20.40.60.81.0AVADO:貝伐珠單抗+多西他賽可顯著延長PFS貝伐珠單抗劑量為15mg/kg安慰劑

(n=241)貝伐珠單抗

(n=248)HR*(95%CI)0.80(0.65–1.00)p值?0.045貝伐珠單抗劑量為7.5mg/kg安慰劑

(n=241)貝伐珠單抗

(n=247)HR*(95%CI)0.67(0.54–0.83)p值?0.0002ITT人群,審查在疾病進(jìn)展前的非設(shè)計方案治療;

*分層的HR;

?

p值為探索性的Milesetal.SABCS2009;Abstract418.19.0MonthsPFSestimate06121824303600.20.40.60.81.0安慰劑+

多西他賽貝伐珠單抗7.5*

+多西他賽貝伐珠單抗15*

+多西他賽基線時存在可測量疾病的患者n=207n=201n=206ORR，%46.455.264.1 與安慰劑組相比的差異8.817.7 與安慰劑組相比的P值0.0739?0.0003?

意向性治療人群n=241n=248n=2471年生存率，%768184與安慰劑組相比的差異4.98.5 與安慰劑組相比的P值0.198?0.02? 尚處于風(fēng)險的患者，n178195201*mg/kgq3w?

探索性p值A(chǔ)VADO:15mg/kg組ORR與1年生存率優(yōu)勢顯著Milesetal.SABCS2009Bevacizumab7.5mg/kgq3w+docetaxel(n=248)30.830.2Bevacizumab15mg/kgq3w+docetaxel(n=247)HR=1.03(0.79–1.33),p=0.8528*AVADOOS:總生存無明顯差異1.00.80.60.40.20OSestimate0 6 12 18 24 30 36MonthsPlacebo+docetaxel(n=241)HR=1.05(0.81–1.36),p=0.7198*31.9Unstratifiedanalysis;*pvaluesareofexploratorynature多西他賽+貝伐珠單抗

7.5mg/kgq3w

n=248多西他賽+貝伐珠單抗15mg/kgq3w

n=247二線治療

n=175二線治療

n=172未使用貝伐珠單抗

n=99未使用貝伐珠單抗

n=119使用貝伐珠單抗

n=76使用貝伐珠單抗

n=53AVADO:后續(xù)使用Avastin治療影響總生存期結(jié)果未經(jīng)治療的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌

N=736揭盲后開放標(biāo)簽的貝伐珠單抗治療至疾病進(jìn)展

n=14多西他賽+安慰劑

q3w

n=241二線治療

n=170未使用貝伐珠單抗

n=80使用貝伐珠單抗

n=90Milesetal.SABCS2009

3/4級副反應(yīng)發(fā)生率,%安慰劑+

多烯紫杉醇(n=233)Bev7.5?+

多烯紫杉醇(n=250)Bev15?

+多烯紫杉醇(n=247)所有31.335.236.4中性粒細(xì)胞減少17.219.219.8中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱12.015.216.6VTE

3.4

1.2

1.2高血壓

1.3

0.4

3.2出血

0.9

1.2

1.2傷口愈合并發(fā)癥

0.9

0.4

0.4GI穿孔

0.9

0.4

0.4CHF

0

0.8

0ATE

0.4

0

0蛋白尿

0

0

0.4RPLS

0

0

0*方案-定義;?mg/kgq3w;RPLS=可逆性喉白腦病綜合癥

ATE=動脈血栓栓塞事件;VTE=靜脈血栓栓塞事件Miles,etal.ASCO2008(AbstractLBA1011)AVADO：

無明顯特殊的副反應(yīng)增加E2100&AVADO小結(jié)：

貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉類是mBC一線治療的新突破E2100/AVADO，兩項III期臨床研究證實，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉類：療效超越傳統(tǒng)化療方案延長PFS，且各亞組一致獲益顯著提高緩解率改善一年生存率精確抑制VEGF，無明顯副作用增加卡培他濱(1000mg/m2bidd1–14)紫杉類

(多西他賽

75–100mg/m2

或

白蛋白結(jié)合型紫杉醇260mg/m2q3w)以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療AC(doxorubicin50–60mg/m2,cyclophosphamide500–600mg/m2)EC(epirubicin90–100mg/m2,cyclophosphamide500–600mg/m2)FAC(5-FU500mg/m2,doxorubicin50mg/m2,cyclophosphamide500mg/m2)FEC(5-FU500mg/m2,epirubicin90–100mg/m2,cyclophosphamide500mg/m2)貝伐珠單抗(15mg/kgq3w)或安慰劑由研究者選擇

化療方案卡培他濱或紫杉類/蒽環(huán)類治療至疾病進(jìn)展2:1隨機化

分成兩個隊列組卡培他濱+貝伐珠單抗卡培他濱+安慰劑紫杉類/蒽環(huán)類

+貝伐珠單抗紫杉類/蒽環(huán)類

+安慰劑Robertetal.ASCO2009RIBBON-1：貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉類/蒽環(huán)類或

卡培他濱一線治療mBC的III期研究未經(jīng)系統(tǒng)性治的局部復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌N=1237分層因子:

無病間期 既往接受過輔助化療轉(zhuǎn)移灶數(shù)目 卡培他濱、紫杉類、蒽環(huán)類兩個隊列分別具有獨立的統(tǒng)計學(xué)效能可選擇進(jìn)行二線化療+貝伐珠單抗治療中位隨訪期卡培他濱15.6個月紫杉類/蒽環(huán)類19.2個月RIBBON-1:貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉類/非紫杉類方案均顯著延長PFS紫杉類或蒽環(huán)類安慰劑

(n=241)貝伐珠單抗(n=248)HR*(95%CI)0.80(0.65–1.00)p值?0.0002卡培他濱

安慰劑

(n=207)貝伐珠單抗

(n=415)HR*(95%CI)0.64(0.52–0.80)p值?<0.0001Robertetal.JClinOncol.2009;27(15s):Abstract1005 0 6 12 18 24 30PFSestimateMonths00.20.40.60.81.0Months 0 6 12 18 24 3000.20.40.60.81.0PFSestimate8.09.25.78.6ITT人群,審查在疾病進(jìn)展前的非設(shè)計方案治療;*分層的HR;?p值為探索性的，研究者評估安慰劑+卡培他濱(n=161)貝伐珠單抗+卡培他濱(n=325)p=0.0097a

基線狀態(tài)時存在可測量疾病的患者Robertetal.ASCO2009客觀緩解率，%RIBBON-1：聯(lián)合治療ORR優(yōu)勢明顯安慰劑+紫杉類/蒽環(huán)類

(n=177)貝伐珠單抗+紫杉類/蒽環(huán)類(n=345)p=0.0054卡培他濱隊列紫杉類/蒽環(huán)類隊列客觀緩解率，%紫杉類

(紫杉醇

90mg/m2/wkfor3of4wk;紫杉醇

175mg/m2,白蛋白結(jié)合紫杉醇260mg/m2,或多西他賽

75–100mg/m2q3w)吉西他濱(1250mg/m2onDays1and8q3w)卡培他濱(2000mg/m2Days1–14q3w)長春瑞濱(30mg/m2/wk)貝伐珠單抗或安慰劑(15mg/kgq3wor10mg/kgq2w，根據(jù)化療方案決定)研究者決定的

化療方案紫杉類

或吉西他濱或卡培他濱或長春瑞濱既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌

(n=684)分層因素：

研究者決定的化療藥物

轉(zhuǎn)移性乳腺癌確證到首次PD的間隔時間

ER和PR狀態(tài)

化療

+

貝伐珠單抗化療

+

安慰劑持續(xù)治療直到PD2:1隨機化RIBBON-2：

貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療二線治療mBC入組期2006年2月至2008年6月本次分析研究數(shù)據(jù)截止至2009年3月31日主要終點：研究者評價的PFS次要終點：OS、PFS（各化療隊列）、ORR、客觀緩解持續(xù)時間、1年生存率、安全性Brufskyetal.SABCS2009中位PFS,7.2個月vs.5.1個月HR=0.78,p=0.0072BrufskyA.SABCS2009.RIBBON-2：貝伐珠單抗聯(lián)合化療組PFS顯著延長亞組(n)HR(95%CI)全部患者(684)0.78(0.64–0.93)年齡，歲

<65(539)0.82(0.66–1.00)

>65(145)0.58(0.38–0.88)從診斷mBC到一線治療后進(jìn)展的間期，月

<6(192)0.67(0.47–0.97)

>6(492)0.81(0.66–1.01)轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量，個

<3(374)0.76(0.59–0.98)

>3(310)0.74(0.56–0.98)內(nèi)臟侵犯是(500)0.77(0.62–0.96)否(184)0.74(0.50–1.07)僅存在骨轉(zhuǎn)移灶是(50)0.65(0.30–1.43)否(634)0.75(0.62–0.91)激素受體狀態(tài)陽性(494)0.89(0.71–1.10)陰性(190)

0.53(0.37–0.75)既往接受過蒽環(huán)類和紫杉類治療是(317)0.70(0.53–0.92)否(367)0.80(0.62–1.03)以往接受過激素治療轉(zhuǎn)移性疾病是(375)0.87(0.68–1.12)否(309)0.63(0.47–0.84)RiveraRRetal.ASCO2010Abst1021.RIBBON-2：各亞組PFS獲益一致RIBBON-2：貝伐珠單抗聯(lián)合化療組緩解率*較高*僅包換在基線時存在可測量疾病的患者**根據(jù)事先定義的a=0.01水平無顯著性差異；緩解持續(xù)時間：實驗組7.3個月vs.對照組7.5個月ORR=39.5%ORR=29.6%p=0.0193**Brufskyetal.SABCS2009RIBBON系列：安全性與既往研究保持一致患者比例，%E2100:貝伐珠單抗+每周紫杉醇AVADO:貝伐珠單抗+多西他賽RIBBON-1:貝伐珠單抗+卡培他濱RIBBON-1:貝伐珠單抗+紫杉類RIBBON-1:貝伐珠單抗+蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療NR1NR1=RIBBON-1研究中未報告動脈血栓栓塞事件NR2=RIBBON-2研究中未報告靜脈血栓栓塞事件Miles.EJCSuppl2008;Miles,etal.SABCS2009;Robert,etal.ASCO2009;Brufsky,etal.SABCS2009.≥3級特定的不良事件RIBBON-2:貝伐珠單抗+二線化療

（紫杉類/卡培他濱/吉西他濱/長春瑞濱）NR2RIBBON系列小結(jié)：

貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療是mBC治療的新突破RIBBON系列研究證實：貝伐珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療方案（紫杉類/非紫杉類）聯(lián)合，

均能延長PFS，且各亞組一致獲益顯著提高緩解率貝伐珠單抗精確抑制VEGF，與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合，均有良好

的安全性貝伐珠單抗用于二線治療，仍能取得臨床獲益ATHENA:全球安全性IV期研究紫杉類方案隨機化Her2陰性

未經(jīng)治療的

晚期乳腺癌

(n=2,300)紫杉類方案＋Avastin10mg/kgq2w或15mg/kgq3w主要終點：AE發(fā)生率/與Avastin有關(guān)的SAE次要終點：生存時間、TTP選用的紫杉醇方案為：Taxol80mg/m2qw×3，4周為一周期或Taxotere75mg/m2d1，Q3w,

周期數(shù)不限Avastin持續(xù)治療至疾病進(jìn)展ATHENA人群特征分類全球數(shù)據(jù)N=2251中國數(shù)據(jù)N=202性別男性12(0.5%)-女性2239(99.5%)202(100%)種族高加索人1845(82.0%)-Afro-caribbean16(0.7%)-亞洲人272(12.1%)202(100%)西班牙人77(3.4%)-其他41(1.8%)-年齡中位年齡(歲)5348最小年齡－最大年齡21-9322-74ATHENA--療效（ORR）分類全球數(shù)據(jù)N=2251中國數(shù)據(jù)N=202腫瘤評估未進(jìn)行126(5.6%)8(4.0%)進(jìn)行過一次腫瘤評估的患者中達(dá)到的最佳療效（％）進(jìn)行評估的患者數(shù)2125(94.4%)194(96.0%)完全緩解179(8.4%)9(4.6%)部分緩解991(46.6%)127(65.5%)疾病穩(wěn)定744(35.0%)50(25.8%)疾病進(jìn)展206(9.7%)8(4.1%)無法評估5(0.2%)-疾病進(jìn)展的患者數(shù)1316(58.49%)67(33.17%)數(shù)據(jù)被截尾的患者數(shù)*934(41.51%)135(66.83%)*分析時疾病沒有進(jìn)展的患者（包括疾病進(jìn)展前死亡的患者），以貝伐珠單抗末次治療日期為截尾ORR:70.1%臨床獲益率：95.9%ATHENA--療效（TTP）分類全球數(shù)據(jù)N=2251中國數(shù)據(jù)N=202ITT人群N=2251N=202中位TTP(95%CI)9.5(9.1-9.9)8.5(8.0-9.1)符合研究設(shè)計人群（PP）N=2218N=201中位TTP(95%CI)9.5(9.1-9.9)8.5(8.0-9.1)中位隨訪時間（月）12.77.7ATHENA--安全性分類全球數(shù)據(jù)N=2251中國數(shù)據(jù)N=202至少發(fā)生過一次特別關(guān)注的不良事件的患者數(shù)1488(66.1%)111(55.0%)其他出血960(42.6%)76(37.6%)高血壓6