硝酸酯類藥物的靜脈應用

硝酸酯類藥物的靜脈應用第一頁，共四十四頁，2022年，8月28日背景硝酸酯類藥物在實踐中存在不合理的用藥現象。2010年由中華醫(yī)學會心血管病分會和中華心血管病雜志編輯委員會共同制定了“硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應用的專家共識”，對硝酸酯的規(guī)范應用起到積極作用。口服藥物與靜脈制劑的不同。第二頁，共四十四頁，2022年，8月28日現狀硝酸酯類藥物靜脈應用中仍存在應用過度和應用不足等不合理現象。中國醫(yī)師協(xié)會心血管內科醫(yī)師分會組織專家制定“硝酸酯類藥物靜脈應用專家建議”，目的是對“共識”的進一步補充和完善，為臨床合理用藥提供指導。第三頁，共四十四頁，2022年，8月28日硝酸酯類藥物的藥理作用通過提供外源性一氧化氮（NO）分子而起到擴張靜脈、小動脈、冠狀動脈作用。通過促進合成前列環(huán)素（PGI2）、抑制血栓素A2（TXA2）、增加血小板內環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度從而起到抗血小板聚集及阻斷血小板活性作用。通過抑制血管平滑肌增殖、延緩心室肥厚及心室腔擴張，改善心室重構。第四頁，共四十四頁，2022年，8月28日適應癥硝酸酯類靜脈制劑主要用于冠心病、心力衰竭及高血壓急癥的急危重癥期?？诜苿┲饕糜诠谛牟〖靶乃サ拈L期及穩(wěn)定期治療。第五頁，共四十四頁，2022年，8月28日口服與靜脈制劑的不同急危重癥期關注的是如何能迅速改善血流動力學狀態(tài)、穩(wěn)定病情及緩解癥狀，追求的是藥物的治療效果。穩(wěn)定期關注的是如何維持療效、提高生活質量、減少耐藥、改善預后。第六頁，共四十四頁，2022年，8月28日硝酸酯類藥物靜脈制劑的臨床應用

硝酸酯類藥物靜脈應用具有起效快，便于調節(jié)的特點，主要用于：急性冠脈綜合征（ACS）急性心衰或慢性心衰加重期高血壓急癥冠脈旁路移植術（CABG）圍手術期和經皮冠脈造影或介入術中第七頁，共四十四頁，2022年，8月28日ACS硝酸酯類藥物靜脈應用改善急性心肌缺血的機制：它具有血管擴張作用，通過減輕左室前負荷，降低左室舒張末期容量，使心肌耗氧量下降；擴張外周動脈作用，降低左室后負荷；擴張冠脈的心外膜血管、病變區(qū)及非病變區(qū)的冠脈和側枝血管，使血液易從心外膜向心內膜缺血區(qū)流動，增加缺血區(qū)的血流量。在臨床常用劑量內，不引起微動脈的擴張，避免“冠脈竊血”的發(fā)生。第八頁，共四十四頁，2022年，8月28日ACS硝酸酯類藥物靜脈應用在ACS中的定位：

1.改善缺血相關癥狀：是改善和預防ACS患者心肌缺血相關癥狀的首選治療。

2.縮小心肌梗死面積：它可通過改善心肌缺血，縮小梗死面積，促進缺血心肌的毛細血管新生，尤其是未進行再灌注治療的患者。第九頁，共四十四頁，2022年，8月28日ACSACS時的應用指征

ACS起初發(fā)病48h內為控制心肌缺血，或為控制合并存在的高血壓、心衰需要靜脈持續(xù)應用硝酸酯，癥狀緩解12-24h可停止靜脈用藥。第十頁，共四十四頁，2022年，8月28日ACSACS時應用硝酸酯的注意事項：

1.處理好與其它抗心肌缺血藥物的關系，ACS時硝酸酯常與β受體阻滯劑聯(lián)合應用，如出現低血壓等不耐受情況時，應優(yōu)先保留β受體阻滯劑，停用硝酸酯類藥物，因為β受體阻滯劑可以改善預后。如果已經使用了β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物，仍有心絞痛發(fā)作，或考慮為痙攣性心絞痛時可選用鈣拮抗劑。第十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日ACS2.下壁、右室心肌梗死時慎用硝酸酯類藥物，因為這類患者常因右室功能障礙，而致左室舒張末期容量減少，出現低血壓，硝酸酯類藥物的血管擴張作用易致左室前負荷進一步下降，加重低血壓狀態(tài)，不宜應用。但如果出現血壓升高伴心肌缺血相關癥狀或心衰時，在嚴密監(jiān)測下可應用。第十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日急性心衰或慢性心衰加重期硝酸酯類藥物改善心衰的作用機制：它通過擴張靜脈，降低心室舒張末期壓，降低前負荷；擴張阻力血管，降低后負荷。對于心衰患者，持續(xù)靜脈滴注硝酸酯類藥物，可持續(xù)穩(wěn)定降低肺動脈舒張壓、肺動脈平均壓，降低肺動脈楔壓，緩解肺淤血和肺水腫，減輕肺循環(huán)和體循環(huán)的阻力，增加心排量，從而顯著改善癥狀。第十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日急性心衰或慢性心衰加重期硝酸酯類藥物應用在心衰治療中的定位：

1.應用于改善血流動力學狀態(tài)，緩解心衰相關癥狀，為首選治療措施。

2.應用靜脈硝酸酯類藥物一旦血流動力學穩(wěn)定，應轉向能夠改善預后的藥物，如β受體阻滯劑、轉換酶抑制劑以及基礎疾病治療本身。

3.可以輔以口服的硝酸酯類、利尿劑和洋地黃等藥物治療。第十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日急性心衰或慢性心衰加重期應用指征：ACS、缺血性心肌病、心肌?。〝U張性、圍產期心肌病、酒精性心肌病等）、瓣膜?。ㄒ园昴し戳鳛橹鞯模⒏哐獕旱群喜⒌募毙宰笮乃セ蚵孕乃ゼ毙约又仄?。主要用于左心衰或以左心衰為主的全心衰。第十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日急性心衰或慢性心衰加重期硝酸酯類藥物應用于控制心衰時注意事項

1.硝酸酯與硝普鈉均為控制心衰的首選藥物之一，但不建議硝普鈉用于冠心病所致心衰。因為硝普鈉有擴張微動脈易致冠脈”竊血“現象。缺血區(qū)心肌由于組織代謝的原因已經出現微動脈擴張，在后者的作用下，使非缺血區(qū)微動脈擴張，由此造成冠脈血流流向非缺血區(qū)，形成冠脈“竊血”現象，硝酸酯類在常用劑量內無此作用。第十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日急性心衰或慢性心衰加重期2.硝普鈉其他的不良反應：有研究表明，急性心肌梗塞患者應用硝普鈉后病死率上升，此外它還產生羥自由基及過氧亞硝酸根而致脂質過氧化，出現細胞水平的毒性作用，肝腎功能不全患者由于硝普鈉的代謝及清除收到影響，易致氰化物蓄積。但它具有良好的擴張動脈和靜脈的作用，降壓作用明確，可用于高血壓伴急性左心衰患者第十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日急性心衰或慢性心衰加重期3.對于嚴重二尖瓣狹窄、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病、心包填塞等心室充盈受限的疾病、重度主動脈瓣狹窄以及以右心衰為主的心衰發(fā)作，硝酸酯類易致低血壓，應慎用。第十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日高血壓急癥高血壓急癥是指血壓明顯升高（≥180/120）伴靶器官損害（如高血壓腦病、心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、肺水腫、子癇、卒中、主動脈夾層）的一組臨床綜合征。靜脈硝酸酯類藥物常用于ACS、心衰合并血壓升高的高血壓急癥。對于其他原因引起的高血壓硝酸酯并不是首選。第十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日高血壓急癥注意事項：

1.靜脈硝酸酯類藥物在高血壓急癥中起效迅速，療效明確，但它擴張外周動脈的作用相對較弱，呈劑量依賴性，且存在個體差異，故需要監(jiān)測血壓，調整劑量，直至達到目標血壓。對于ACS、心衰合并高血壓患者較為適宜。第二十頁，共四十四頁，2022年，8月28日高血壓急癥2.硝酸酯類藥物可引起顱內壓升高，降低腦組織灌注壓，不建議用于出血性或缺血性卒中伴高血壓患者?？傊?，對于其他非ACS相關的高血壓急癥，應優(yōu)先考慮其他降壓藥。第二十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日CABG圍手術期和經皮冠脈造影或介入術中的應用病因：圍手術期因麻醉、氣管插管、手術創(chuàng)傷、應激、局部炎癥反應、冠脈和橋血管痙攣均可導致心肌氧供需失衡、血壓升高。圍手術期心肌缺血是嚴重的并發(fā)癥之一，與圍手術期心肌梗死和心律失常密切相關。第二十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日CABG圍手術期和經皮冠脈造影或介入術中的應用40%的CABG術后死亡是由于心肌缺血導致的。CABG圍手術期高血壓發(fā)生率為33%-61%。靜脈硝酸酯類可用于控制圍手術期高血壓、心肌缺血。第二十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日CABG圍手術期和經皮冠脈造影或介入術中的應用在經皮冠脈造影或介入術中，冠脈內注射硝酸酯類藥物可迅速緩解手術中的冠脈痙攣，也可用于緩解心肌缺血以及鑒別冠脈狹窄的性質。若注射后狹窄迅速明顯減輕或消失，提示由冠脈痙攣引起，若狹窄更嚴重，提示其為動脈粥樣硬化病變所致。這是因為硝酸酯類藥物擴張了正常的冠脈，使原有的狹窄顯得更加嚴重。第二十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日硝酸酯類藥物的靜脈劑型硝酸酯類靜脈的合理劑型一個具有以下特點：迅速起效并達到穩(wěn)態(tài)；不易引起心動過速；不易引起低血壓；半衰期較短，方便調節(jié)。硝酸甘油和硝酸異山梨酯靜脈制劑具有上述特點，為合理劑型。第二十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日硝酸異山梨酯與5-單硝的區(qū)別5-單硝口服無肝臟首過效應，口服生物利用度100%，但靜脈滴注的起效、達峰和達穩(wěn)態(tài)時間明顯遲于同等劑量的口服制劑、靜脈推注雖可以明顯加快起效時間，但可造成血流動力學的急劇變化和難以預計的后期藥物蓄積效應。連續(xù)給藥24小時才能達到穩(wěn)態(tài)濃度，而且半衰期長，一旦產生副作用，很難通過劑量來改善。第二十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日不同的硝酸酯靜脈制劑藥代動力學特點---------------------------------------------------------------

藥物起效時間半衰期脂溶性活性代謝產物（min）(min)----------------------------------------------------------------

硝酸甘油即刻3-5+++無硝酸異山梨酯即刻30-40++2-ISMN、5-ISMN

5-ISMN60-90240-300

+

無第二十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日硝酸酯類藥物靜脈應用劑量及方法硝酸酯類藥物的初始應用

1.應詢問以前是否應用過，有否不能耐受或不良反應等情況。

2.如無禁忌癥，低劑量起始逐漸滴定至癥狀緩解或達到“血壓效應”。

“血壓效應

”是指正常血壓者用藥后血壓較基線下降10%，高血壓者用藥后血壓較基線下降30%，但收縮壓不能低于90mmHg。應用過程中密切監(jiān)測血壓和心率，尤其是初次使用者，避免低血壓。第二十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日各種靜脈硝酸酯類藥物應用劑量硝酸甘油：起始劑量5-10ug/min，每3-5分鐘以5-10ug/min的步距遞增劑量，劑量上限一般不超過200ug/min。，若經導管冠脈內注射，常用劑量為200ug/次。若冠脈痙攣持續(xù)存在，可以持續(xù)靜脈滴注。第二十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日各種靜脈硝酸酯類藥物應用劑量2.硝酸異山梨酯：起始劑量1-2mg/hr，根據個體需要每5-15分鐘以1mg/hr的步距調整劑量，上限一般不超過8-10mg/hr。硝酸異山梨酯經導管冠脈內注射劑量為2mg/次。第三十頁，共四十四頁，2022年，8月28日各種靜脈硝酸酯類藥物應用劑量注：對于心衰伴有高血壓者，靜脈硝酸酯類藥物的劑量都比較大，大多數患者在上述范圍內可以緩解癥狀，個別的需要更大劑量。緊急時，為改善血流動力學狀態(tài)，可以靜推硝酸異山梨酯1-2mg/次，繼之持續(xù)靜脈滴注。第三十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日靜脈用藥持續(xù)時間靜脈應用是為了迅速控制心肌缺血，穩(wěn)定血流動力學狀態(tài)，改善癥狀，一旦病情穩(wěn)定，應逐漸減少靜脈用量，過度至口服。第三十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日靜脈用藥持續(xù)時間控制心肌缺血，病情穩(wěn)定后12-24h逐漸停用?？刂菩乃?，病情穩(wěn)定后24-48h逐漸停用，病情反復，常需重新靜脈用藥，同時調整口服用藥，直至病情穩(wěn)定?？刂蒲獕?，一旦血壓達到靶目標，口服藥已經起效時，即可停用靜脈藥物，轉為口服藥進一步控制。第三十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日停藥注意事項靜脈用藥時間越長，劑量越大，停藥應該逐漸減少劑量，避免出現癥狀反跳。一般硝酸甘油減量至5ug/min、硝酸異山梨酯減量至1mg/hr時可停用。第三十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日臨床應用相關問題

1.正確處理藥物療效與耐藥性的關系任何硝酸酯類藥物連續(xù)應用48-72h后，均可產生耐藥，而經過一個短的停藥期（24h）后，耐藥迅速消失。有研究表明，硝酸甘油較硝酸異山梨酯更易產生耐藥性。另有研究顯示，持續(xù)靜脈輸注硝酸異山梨酯產生耐藥性時，通過追加劑量仍可達到藥物療效。第三十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日臨床應用相關問題

注：臨床應用時，應該關注靜脈硝酸酯類藥物的有益治療作用，而不是過度擔心耐藥性的問題而過早停藥導致病情反復。當確系病情需要較長時間應用時，可通過聯(lián)合用藥或/和增加硝酸酯用量等措施減少耐藥，一旦病情穩(wěn)定急早停用靜脈?？傊?，病情不穩(wěn)定，首先考慮藥物的有益作用，可持續(xù)靜脈給藥；病情穩(wěn)定，盡早停用靜脈用藥，過度至口服間歇給藥（24h內至少保證6h無藥期）第三十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日臨床應用相關問題

2.避免過度應用及應用不足

過度應用表現在對于ACS患者心肌缺血已經控制穩(wěn)定，但仍長期持續(xù)小劑量應用靜脈硝酸酯類藥物；對于胸悶、胸痛病因待定的患者長期應用，在不能除外ACS的初期可以使用，一旦除外ACS,應盡早停用。應用不足表現在使用初始計量后，癥狀尚未緩解，不積極調整劑量，盲目低劑量維持；而對于病情尚未穩(wěn)定的患者，因擔心耐藥性，過早停用或采用間斷靜脈用藥，導致病情反復。

第三十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日臨床應用相關問題

3.藥物的聯(lián)合應用及相互作用硝酸酯類藥物與磷酸二酯酶抑制劑：硝酸酯類藥物不宜與5型磷酸二酯酶抑制劑如西地那非、他達那非、伐地那非合用，兩者合用導致血壓明顯降低，誘發(fā)嚴重心血管事件。但能否與3型磷酸二酯酶抑制劑如米力農、氨力農合用，尚未有研究。

第三十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日臨床應用相關問題

靜脈應用硝酸酯類藥物與肝素的相互作用：硝酸甘油靜脈制劑與普通肝素合用時通過藥物相互作用降低了肝素的抗凝作用，而硝酸異山梨酯靜脈制劑與肝素合用未見明顯相互作用，提示硝酸甘油與肝素合用時注意調整肝素劑量。第三十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日靜脈應用硝酸酯類藥物的不良反應頭痛：是最常見的不良反應，呈劑量和時間依賴性，劑量較大和初始應