藥劑學(xué)第十一章制劑新技術(shù)

藥劑學(xué)第十一章制劑新技術(shù)第一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

知識目標(biāo)

掌握包合物、固體分散體以及微囊與微球的概念和特點；掌握固體分散體常用載體材料

熟悉常用的包合材料，包合物的制備方法；固體分散體的類型，制備方法；微囊囊心物與囊材特點；

了解包合物的驗證；固體分散體的速釋與緩釋原理、物相鑒定方法；Demands第二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

能描述包合物、固體分散體的優(yōu)缺點及在藥物制劑中的應(yīng)用能力目標(biāo)Demands第三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

第一節(jié)固體分散技術(shù)一、概述1.固體分散體（soliddispersion）系指藥物以分子、膠態(tài)、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散體系。將藥物制成固體分散體所采用的制劑技術(shù)稱為固體分散技術(shù)。第四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日固體分散技術(shù)

固體分散技術(shù)1961年提出。是將難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的技術(shù)。其目的是為了提高難溶性藥物的溶出速率和溶解度，從而提高藥物的吸收和生物利用度。將固體分散體作為中間體，用來制備比如速釋或者緩釋制劑、腸溶制劑。

依據(jù)：Noyes-Whitney方程，溶出速率隨分散度增加而提高。第五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日2.固體分散技術(shù)的特點：增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，以提高藥物的吸收和生物利用度；控制藥物釋放，使藥物具有緩釋或腸溶特性；利用載體的包蔽作用，掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性；使液體藥物固體化等。第六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日第七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日雙炔失碳酯-PVP共沉淀物有效劑量小于市售普通片的一半硝苯地平-鄰苯二甲酸羥丙基纖維素吲哚美辛-PEG6000固體分散體丸有效劑量小于市售普通片的一半米索前列醇-EudragitRSorRL固體分散體穩(wěn)定性提高第八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日二、載體材料（一）水溶性載體材料（二）難溶性載體材料（三）腸溶性載體材料第九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日(一)、水溶性載體材料聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，較低的熔點（50-63oC），化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。常用的有PEG4000、PEG6000、PEG12000等。聚維酮類（PVP）：熔點高，對熱穩(wěn)定，易但吸潮。其他：表面活劑類、有機酸類、糖類與醇類、纖維素衍生物、其它親水材料等。第十頁，共一百一十頁，2022年，8月28日(二)、難溶性載體材料

纖維素類：乙基纖維素（EC）是一理想的不溶性載體材料，廣泛應(yīng)用于緩釋固體分散體。EC能溶于乙醇等多種有機溶劑，采用溶劑分散法制備。EC的粘度和用量均影響釋藥速率，可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑可以調(diào)節(jié)釋藥速率，獲得更理想的釋藥效果。

聚丙烯酸樹脂類：為含季銨基的聚丙烯酸樹脂Eudragit(尤特奇

)

（包括RL和RS等幾種）。此類產(chǎn)品在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，廣泛用于制備緩釋固體分散體的材料。此類固體分散體中加入PEG或PVP等可調(diào)節(jié)釋藥速率。其他類：脂質(zhì)材料、微溶的表面活性劑等第十一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日(三)、腸溶性載體材料聚丙烯酸樹脂類：常用Ⅱ號及Ⅲ號聚丙烯酸樹脂，前者在pH6以上的介質(zhì)中溶解，后者在pH7以上的介質(zhì)中溶解，兩者聯(lián)合使用，可制成緩釋速率較理想的固體分散體。纖維素類：醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP)，其商品有兩種規(guī)格，分別為HP50、HP55）以及羧甲乙纖維素（CMEC）等，均能溶于腸液中，可用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體。第十二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日三、固體分散體的類型簡單低共熔混合物：藥物和材料共熔后，驟冷固化。符合低共熔物的比例時，藥物以微晶形式分散在載體材料中。固體溶液：藥物在載體材料中以分子狀態(tài)分散。按溶解情況分為：完全互溶和部分互溶；按晶體結(jié)構(gòu)，分為置換型和填充型。共沉淀物：藥物和載體形成共沉淀無定形物。第十三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日1.熔融法2.溶劑法3.溶劑-熔融法4.溶劑-噴霧5.研磨法四、固體分散體的制備方法第十四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日1.熔融法

方法：

關(guān)鍵：迅速冷卻，在高的過飽和狀態(tài)下，膠態(tài)晶核迅速形成2.溶劑法

特點：共沉淀物；不加熱，適于對熱不穩(wěn)定、易揮發(fā)藥物；用溶劑、成本高，殘留溶劑對人體有害，易引起藥物重結(jié)晶。

方法：藥物載體材料加熱劇烈攪拌迅速冷卻驟冷成固體熔融藥物載體材料有機溶劑蒸去有機溶劑干燥共溶四、固體分散體的制備方法第十五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日3.溶劑-熔融法

方法：

特點：受熱時間短，產(chǎn)品穩(wěn)定，質(zhì)量好；適用于小劑量、液態(tài)藥物。

載體：PEG、有機酸等。藥物溶液熔融載體熔融固化即得四、固體分散體的制備方法第十六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日4.噴霧/冷凍干燥法

方法：

特點：受熱時間短，適于對熱不穩(wěn)定藥物

載體：各種類型5.研磨法

方法：

特點：不加熱，無溶劑，降低藥物粒度或形成氫鍵

載體：MCC、乳糖、PVP、PEG等藥物溶液熔融載體強力研磨即得藥物溶液熔融載體共溶噴霧或冷凍干燥四、固體分散體的制備方法第十七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日四、固體分散體的制備方法6、雙螺旋擠壓法：將藥物與載體材料混合置于雙螺旋擠壓機內(nèi)，經(jīng)混合、捏制而成固體分散體，無需有機溶劑，同時可用兩種以上載體材料，制備溫度可低于藥物熔點和載體材料的軟化點，因此藥物不易破壞，制得的固體分散體穩(wěn)定。第十八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日應(yīng)注意的問題：１.適用于小劑量的藥物；固體藥物：5%--20%，液態(tài)藥物：〈10%。２.載體材料的選擇決定固體分散體的溶出速率決定制備方法與老化有關(guān)第十九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

五、固體分散體的速釋和緩釋原理速釋：藥物高度分散在載體中有利于藥物的迅速釋放。載體材料可以阻止藥物的聚集促進藥物的溶出:載體材料提高藥物的可潤濕性，保持藥物的高度分散性，對藥物有抑晶作用，第二十頁，共一百一十頁，2022年，8月28日五、固體分散體的速釋和緩釋原理緩釋：藥物采用疏水或者脂質(zhì)類載體材料制成固體分散體。由于載體材料形成了網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥物的溶出必須通過載體材料的網(wǎng)狀骨架擴散，達到緩釋目的。第二十一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

六、固體分散體的物相鑒定

溶解度及溶出速率熱分析法粉末X射線衍射法紅外光譜法核磁共振譜法第二十二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日第一節(jié)固體分散體

定義：難溶性藥物高度分散在固體載體中

藥物：分子、膠態(tài)、微晶、無定形

載體：水溶性、難溶性、腸溶性

類型：速釋、緩/控釋、腸溶固體分散體（soliddispersion）

特點第二十三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日定義發(fā)展包合原理包合材料包合物的特點第二節(jié)包合技術(shù)第二十四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日包合技術(shù)：系指一種分子被包嵌于另一種分子的孔穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的過程。包合物（inclusioncompound）：是一種分子被包藏在另一種分子空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)具有獨特形式的復(fù)合物。一、定義

第二十五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日二、發(fā)展1886年對苯二酚+揮發(fā)性化合物1916年去氧膽酸+脂肪酸1940年尿素+辛醇1947年樟腦+硫脲1948年環(huán)糊精包合物在研發(fā)藥物新劑型、新品種方面有著良好的應(yīng)用前景第二十六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日三、原理

（一）組成主分子為包合材料，具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子(藥物)容納在內(nèi)，形成分子囊。主分子（hostmolecule）客分子（guestmolecule）分子囊（molecularcapsules）第二十七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日β—環(huán)糊精苯丙酸光化脫羧二聚物被包合的結(jié)構(gòu)β—環(huán)糊精苯丙酸光化脫羧二聚物第二十八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日包合原理物理過程：主、客分子之間不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。形成條件：取決于主分子和客分子的立體結(jié)構(gòu)和極性。第二十九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日三、包合的原理

（二）分類按主分子的構(gòu)成分為：多分子包合物：硫脲、尿素、對苯二酚單分子包合物：環(huán)糊精大分子包合物：葡聚糖凝膠按主分子形成空穴的幾何形狀分為：管形包合物籠形包合物層狀包合物第三十頁，共一百一十頁，2022年，8月28日管形包合物層狀包合物籠形包合物第三十一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日包合物對藥物的要求？

有機物：藥物分子的原子數(shù)大于5；稠環(huán)數(shù)小于5；分子量100-400；水中溶解度小于10g/L；熔點低于250?C無機物：大多不適宜第三十二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日四、包合材料包合物中處于包合外層的主分子物質(zhì)稱為包合材料。環(huán)糊精（α、β、γ三種）膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸、、、

第三十三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日1、環(huán)糊精環(huán)糊精（cyclodextrin,CD）系淀粉經(jīng)酶解環(huán)合后得到的由α—1，4糖苷鍵連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物，其主要成分是6個、7個、8個葡萄糖環(huán)合，分別稱為α—CD,β—CD,γ—CD。第三十四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日環(huán)糊精結(jié)構(gòu)示意圖：

GGGGGG-環(huán)糊精-環(huán)糊精-環(huán)糊精GGGGGGGGGGGGGGG第三十五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日環(huán)糊精的分子結(jié)構(gòu)β-CD環(huán)狀的構(gòu)型環(huán)糊精的圓筒結(jié)構(gòu)示意圖第三十六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日實例照片第三十七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日性質(zhì)α-CDβ-CDγ-CD葡萄糖個數(shù)678Mr97311351298空洞內(nèi)徑(nm)0.45~0.60.7~0.80.85~1.0溶解度(g/L)14518.5232結(jié)晶形狀(水)針狀棱柱狀棱柱狀碘顯色青黃褐紫褐幾種環(huán)糊精的理化性質(zhì)第三十八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

?-CD不同溫度的水中溶解度溫度（℃）20406080100水溶解度（g/L）183780183256第三十九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日圖例兩種CYD包合前列腺素F2αβ-CYD包合吲哚美辛第四十頁，共一百一十頁，2022年，8月28日五、包合物的特點

增加藥物的溶解度和溶出度降低藥物刺激性、毒副作用。液體藥物粉末化與防揮發(fā)掩蓋藥物的不良臭味和降低刺激性提高藥物穩(wěn)定性防氧化防光分解防熱破壞第四十一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日包合作用的影響因素１.藥物的極性或締合作用的影響２.包合作用競爭性的影響第四十二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日六包合物的制備飽和水溶液法研磨法冷凍干燥法噴物干燥法第四十三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日1飽和水溶液法(液—液法)

溶解藥物環(huán)糊精飽和水溶液攪拌/超聲處理混合30min以上干燥洗滌過濾冷藏/濃縮/沉淀劑包合物晶體析出第四十四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日2研磨法(固—液法)環(huán)糊精研磨中藥揮發(fā)油適量水2-5倍量的水強力攪拌研磨包合物

糊狀干燥第四十五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

3、冷凍干燥法:此法適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過程中易分解、變色的藥物。所的成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。

4、噴物干燥法：此法適用于難溶于水、疏水性藥物。以上方法并無特異性，各有優(yōu)缺點。得到的產(chǎn)品包封率、溶解度也不相同。具體工藝流程按實驗結(jié)構(gòu)判定。第四十六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日第三節(jié)納米乳與亞納米乳的制備技術(shù)納米乳粒徑為10-100nm

膠體分散體系，透明或半透明，通常屬熱力學(xué)穩(wěn)定體系。亞納米乳粒徑在100-500nm外觀不透明，穩(wěn)定性不如納米乳。熱壓滅菌粒徑會發(fā)生變化。納米乳可能是普通乳和膠束溶液間的一種穩(wěn)定的膠體分散系統(tǒng)。第四十七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日納米乳的形成需要乳化劑的量比較大，可自動形成，或輕度陣搖即可形成。

納米乳和亞納米乳均可作為藥物的載體，但目前在藥劑學(xué)中應(yīng)用還不多。

（靜脈注射乳劑，分散相粒徑80%要小于1μm,不得有大于5μm的粒子）

自乳化和自微乳化體系第四十八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日常用乳化劑與輔助乳化劑1、天然乳化劑阿拉伯膠、西黃耆膠、大豆磷脂、卵磷脂、膽固醇等，降低界面張力的能力不強2、合成乳化劑均具有輕微的溶血作用，靜脈給藥有一定的毒性3、助乳化劑使乳化劑的溶解度增大，提高乳化膜的牢固性和柔順性正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油等第四十九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日納米乳的制備（一）納米乳的制備1、納米乳的形成條件（1）需要大量的乳化劑納米乳中乳化劑的用量一般為油量的20%-30%，而普通乳劑中乳化劑多低于油量的10%。（2）需加入輔助乳化劑提高乳化膜的牢固性和柔順性，增加乳化劑的溶解度第五十頁，共一百一十頁，2022年，8月28日2、制備納米乳的步驟

（1）確定處方

油、水、乳化劑和輔助乳化劑的比例

通過三相圖找出納米乳區(qū)域

四種成分中，確定一項的濃度，在恒溫下實驗制圖

（2）配制納米乳

（二）自乳化技術(shù)藥物制劑口服后，在消化道內(nèi)與體液相遇，自動乳化形成O/W型納米乳第五十一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日環(huán)孢菌素自乳化軟膠囊環(huán)孢菌素100mg無水乙醇100mg1,2丙二醇320mg聚氧乙烯蓖麻油380mg精制植物油320mg第五十二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日第四節(jié)微囊與微球的制備技術(shù)第五十三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)一、相關(guān)概念第五十四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

微囊（microcapsules）利用天然的或合成的高分子材料為囊材作為囊膜，將固體藥物或液體藥物作為囊心物包裹而成的微小膠囊。

微球（microspheres）藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中，形成微小球狀實體的固體骨架物。第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)第五十五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日二、藥物微囊化的進展第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)第五十六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日1、專業(yè)的微囊化國際會議每2～3年召開一次2、微囊化的研究大概可以分為三個階段70年代以前：5μm～2mm微粒，掩蓋不良?xì)馕?0年代：1～10μm,10～1000nm,緩釋，提高BA第三代：微粒、毫微粒，靶向靶向被動靶向：基于微粒大小主動靶向：帶電、單抗、磁導(dǎo)物質(zhì)第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)第五十七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日三、藥物微囊化的特點第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)第五十八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日1、掩蓋藥物的不良味道；魚肝油2、提高藥物穩(wěn)定性；β-胡蘿卜素易氧化3、減少對胃的刺激；4、減少復(fù)方藥物的配伍變化；如阿司匹林與撲爾敏配伍后可加速阿的水解，分別包囊后可得以改善5、使液態(tài)藥物固體化；6、可制備緩釋或者控釋制劑；采用不同的囊材7、可使藥物濃集于靶區(qū)；8、用于生物活性藥物包囊。第五十九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日四、載體材料第四節(jié)微囊與微球制備技術(shù)第六十頁，共一百一十頁，2022年，8月28日微囊的囊心物(corematerial)即是被包囊的特定物質(zhì)，主藥和附加劑（固體或液體）如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等，如是液體，則可以是溶液、乳狀液或混懸液。(一）囊心物第六十一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日（二）囊材對囊材的一般要求：性質(zhì)穩(wěn)定有適宜的釋藥速率無毒、無刺激能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定有一定的強度及可塑性，能完全包封囊心物具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、溶解性等特點第六十二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日（二）囊材分三類：1、天然高分子材料：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽。

殼聚糖**：有甲殼素脫乙?；笾频玫囊环N天然聚陽離子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，無毒、無抗原性，在體內(nèi)能被酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，在體內(nèi)可以溶脹成水凝膠。第六十三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日（二）囊材2、半合成高分子囊材：羧甲基纖維素鹽(CMC-Na)、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、乙基纖維素(EC)等。3、合成高分子囊材：聚乳酸、聚氨基酸等。第六十四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日五、制備工藝第六十五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日相分離噴霧干燥（物理機械法）單凝聚法復(fù)凝聚法溶劑-非溶劑法改變溫度法液中干燥法（乳狀液，萃取過程）縮聚法乳化縮聚法界面縮聚法輻射交聯(lián)法第六十六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日（一）物理化學(xué)法：又稱相分離法，是在芯料與囊材的混合物中(乳狀或混懸狀)，加入另一種物質(zhì)(無機鹽或非溶劑或采用其他手段)，用以降低囊材的溶解度，使囊材從溶液中凝聚出來而沉積在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的過程。

第六十七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日微囊化步驟：囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化四步。第六十八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日微囊化物理化學(xué)方法單凝聚法復(fù)凝聚法溶劑-非溶劑法改變溫度法液中干燥法第六十九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日原理：將藥物分散在明膠材料溶液中，加入凝聚劑（硫酸鈉或乙醇），明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結(jié)合，明膠的溶解度降低，分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但這種凝聚是可逆的，所以需要交聯(lián)固化，使其成為不凝結(jié)、不粘連、不可逆的球形微囊。1單凝聚法：在高分子囊材中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。第七十頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

固體或液體藥物3%-5%明膠溶液

混懸液（乳狀液）

50oC，加10%醋酸溶液調(diào)節(jié)

，加60%硫酸鈉

凝聚囊

加稀釋液

沉降囊

15oC以下，37%甲醛溶液

（20%NaOH調(diào)節(jié)pH8-9）

固化囊

水洗至無甲醛

微囊

單凝聚法制備微囊的工藝流程第七十一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日成囊條件１.凝聚系統(tǒng)的組成：２.明膠溶液的濃度和溫度３.藥物及凝聚相的性質(zhì)４.凝聚囊的流動性及其與水相間的界面張力５.交聯(lián)固化第七十二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日流程說明（成囊條件）可以用三相圖來尋找成囊系統(tǒng)產(chǎn)生凝聚的組成范圍。一般的，增加明膠濃度可加速凝膠，同一濃度時，溫度越低，越易凝膠。藥物應(yīng)該難溶于水，但不能過分疏水，否則只能形成不含藥物的空囊。由于明膠中有氨離子，在pH為之間，可吸附較多的水分子降低凝聚囊-水間的界面張力，凝聚囊的流動性好，易于分散呈小球形。第七十三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日由于成囊可逆，必須加入固化劑固化。常用的固化劑為甲醛，通過胺醛縮合反應(yīng)（希夫反應(yīng)）使明膠分子互相交聯(lián)而固化，其最佳pH范圍是8-9。

第七十四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日2、復(fù)凝聚法(complexcoacervation)利用兩種聚合物在不同pH時電荷的變化(生成相反的電荷)引起相分離-凝聚，稱作復(fù)凝聚法。復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化法，它操作簡便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。第七十五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日復(fù)凝聚法的基本過程：如用阿拉伯膠(帶負(fù)電荷)和明膠(pH在等電點以上帶負(fù)電荷，在等電點以下帶正電荷)作囊材，藥物先與阿拉伯膠相混合，制成混懸液或乳劑，負(fù)電荷膠體為連續(xù)相，藥物(芯材)為分散相，在40-60℃溫度下與等量明膠溶液混合(此時明膠帶負(fù)電荷或基本上帶負(fù)電荷)，然后用稀酸調(diào)節(jié)pH4.5以下使明膠全部帶正電荷與帶負(fù)電荷的阿拉伯膠凝聚，使藥物被包裹。第七十六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日復(fù)凝聚法的工藝流程第七十七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

改變溫度法實例——左旋多巴微球

左旋多巴可做成人血清白蛋白（HSA）微球供腦部注射用。將300mg左旋多巴微粉混懸于HAS水溶液中（1gHSA/4ml蒸餾水），分散到在室溫1000r/min劇烈攪拌的150ml葵瓜子油中，避光，避免接觸空氣（左旋多巴可被氧化），在液狀石蠟浴中逐漸升溫（5℃/min）至130℃并保持45min-2hr，冷至20-22℃，加乙醚100ml，真空分離微球，反復(fù)用乙醚洗滌，貯于干燥其中。第七十八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日（二）物理機械法：在氣相中進行微囊化噴霧干燥法噴霧凝結(jié)法空氣懸浮法多孔離心法鍋包衣法第七十九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日三、化學(xué)法：在溶液中單體或者高分子通過聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜制成微囊。界面縮聚法輻射交聯(lián)法第八十頁，共一百一十頁，2022年，8月28日影響微囊粒徑的因素1、囊心物的大小通常如要求微囊粒微約為10μm時，囊心物粒徑應(yīng)達1-2μm；要求微囊粒微約為50μm時，囊心物粒徑應(yīng)達在6μm以下。2、囊材的用量一般藥物粒子愈小，其表面積愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。第八十一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日3、制備方法第八十二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日4、制備溫度一般溫度愈低，粒徑愈大。5、制備時的攪拌速度在一定程度下高速攪拌，微囊粒徑??；低速攪拌，微囊粒徑大。但無限制地提高攪拌速度，微囊可能因碰撞合并而粒徑變大。6、附加劑的濃度第八十三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日微囊中藥物的釋放微囊中藥物的釋放關(guān)鍵在于囊壁的溶解。而囊壁的溶解的速率主要取決于囊材的性質(zhì)、體液的體積、組成、pH值以及溫度等。這個屬于物理化學(xué)過程。這個過程是可以掌控的。所以，可以使藥物定時定量得從微囊中釋放出來。如何使藥物緩慢釋放？是將藥物先制成溶解度較小的衍生物，或者是固體分散體，然后進行微囊化。第八十四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日(二）微球的制備微球(microspheres)系藥物與高分子材料制成的球形或類球形骨架實體。藥物溶解或分散于實體中，其大小因使用目的而異，通常微球的粒徑范圍為1-250m。藥物在微球中的分散狀態(tài)？目前產(chǎn)品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的黃體酮微球、口服的阿昔洛韋微球、布洛芬微球等。

第八十五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

常用的材料天然高分子材料有明膠、白蛋白、淀粉、葡聚糖、殼聚糖、海藻酸及其鹽類等合成與半合成的材料有聚酯類(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羥基丁酸酯等)、聚丙烯酸樹脂類、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纖維素、纖維醋法酯(CAP)等。第八十六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日藥物在微球中的分散狀態(tài)藥物在微球中的分散狀態(tài)通常有三種情況：溶解在微球內(nèi)；以結(jié)晶狀態(tài)鑲嵌在微球內(nèi)；藥物被吸附或鑲嵌在微球表面。

第八十七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日成球技術(shù)

1.乳化交聯(lián)法

本法可以含藥物和天然高分子材料（如明膠、白蛋白、殼聚糖）的水相，與含乳化劑的油相攪拌乳化，形成穩(wěn)定的W/O型或O/W型乳狀液，加入化學(xué)交聯(lián)劑（發(fā)生胺醛縮合或醇醛縮合反應(yīng)），白蛋白亦可加熱變性交聯(lián)，可得粉末狀微球。

第八十八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日明膠、白蛋白微球以胺醛縮合反應(yīng)為基礎(chǔ)的交聯(lián)法

第八十九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日

利用醇醛縮合反應(yīng)進行交聯(lián)法利用醇醛縮合反應(yīng)進行的交聯(lián)法，參加醇醛縮合反應(yīng)的水溶性高分子材料有聚乙烯醇(PVA)、殼聚糖等。如以藥物、PVA、交聯(lián)劑和交聯(lián)介質(zhì)為水相，含乳化劑的液狀石蠟為油相，經(jīng)乳化形成W/O型乳狀液，乳滴中發(fā)生醇醛縮合反應(yīng)交聯(lián)成微球。

第九十頁，共一百一十頁，2022年，8月28日醇醛縮合反應(yīng)工藝流程

第九十一頁，共一百一十頁，2022年，8月28日2.液中干燥法本法以藥物與聚酯材料(或其它高分子材料)組成揮發(fā)性有機相，與含乳化劑的水相攪拌乳化，形成穩(wěn)定的O/W型乳狀液，加水萃取(亦可同時加熱)揮發(fā)除去有機相，即得微球。

第九十二頁，共一百一十頁，2022年，8月28日3.噴霧干燥法將藥物與高分子材料的溶液或混合液，經(jīng)蠕動泵輸送到噴嘴，在壓縮氣的作用下形成霧滴，干燥室內(nèi)的熱空氣流使霧滴快速蒸發(fā)，即得微球。如磷酸地塞米松微球的工藝流程：第九十三頁，共一百一十頁，2022年，8月28日影響微球質(zhì)量的因素

1.不同成球方法的影響2.溶劑的影響3.藥物性質(zhì)的影響4.材料的影響5.藥物與材料比的影響6.表面活性劑的影響7.攪拌速率的影響8.其它因素的影響第九十四頁，共一百一十頁，2022年，8月28日白蛋白微球

白蛋白是體內(nèi)的生物降解物質(zhì)，注入肌體后，在肌體的作用下逐漸降解后清除，性能穩(wěn)定、無毒、無抗原性。熱變性法：將藥物與25%的清蛋白水溶液混合，加入含適量乳化劑的棉籽油制成W/O的初乳。另取適量油加熱至100-130°C或160-180°C（根據(jù)藥品性質(zhì)與釋放速度而定），控制攪拌速度將初乳加入熱油中，約20min，使清蛋白乳滴固化成球，洗除附著油，干燥即得。第九十五頁，共一百一十頁，2022年，8月28日白蛋白微球化學(xué)交聯(lián)法用化學(xué)交聯(lián)劑同白蛋白發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)使之變性常用的交聯(lián)劑有甲醛、戊二醛、2，3-丁二酮對苯酰氯等。聚合物分散法界面縮聚法第九十六頁，共一百一十頁，2022年，8月28日白蛋白微球

目前已經(jīng)研制的白蛋白微球有：環(huán)丙沙星白蛋白微球：采用“噴霧干燥-熱變性”工藝，企圖改善其肺部藥動學(xué)參數(shù)，增加藥物在呼吸道底部的分布。氟尿嘧啶白蛋白微球：微球粒徑較?。?.4-1.0μm），企圖通過靜脈注射達到靶向目的。第九十七頁，共一百一十頁，2022年，8月28日藥代動口服250mg和500mg后，高峰血藥濃度分別為1.45mg/L和2.56mg/L，生物利用度為49％～70％。靜滴本品100mg后，高峰血藥濃度為2.53±1.03mg/L。該藥吸收后在體內(nèi)廣泛分布，在水泡液、前列腺、肺和泌尿生殖道組織、痰液中均可達有效藥物水平。本品的消除半減期為3.3～4.9h，自尿中以藥物原形排出給藥量的29％～44％（口服）和45％～60％（靜滴），部分以代謝物形式自尿中排出。第九十八頁，共一百一十頁，2022年，8月28日微生物學(xué)環(huán)丙沙星抗菌譜廣、抗菌能力強。本品抑制細(xì)菌DNA螺旋酶，阻止細(xì)菌復(fù)制，所以快速降低細(xì)菌繁殖。是殺菌型抗菌藥。環(huán)丙沙星作用方式特殊，除喹諾酮類外，與其它任何抗生素不同。因此，環(huán)丙沙星對青霉素類，頭孢菌素類，氨基糖甙類和四環(huán)素類耐藥菌珠均顯較高抗菌能力。體外實驗證明環(huán)丙沙星與β-內(nèi)酰胺類，氨基糖甙類抗生素聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生相加作用或無影響，動物體內(nèi)實驗、藥物的協(xié)同作用也經(jīng)常出現(xiàn)，特別在白細(xì)胞減少的動物。

第九十九頁，共一百一十頁，2022年，8月28日聚乳酸、聚乳酸乙酸微球

聚乳酸（PLA）是一種無毒可生物降解的聚合物，具有良好的生物相溶性。目前大部分PLA和PLCA微球均采