腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療與臨床應(yīng)用

腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療與臨床應(yīng)用第一頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日基因特征哪來(lái)呢？腫瘤的十個(gè)生物學(xué)特征持續(xù)表達(dá)增生信號(hào)清除生長(zhǎng)抑制信號(hào)逃脫機(jī)體免疫破壞增強(qiáng)細(xì)胞繁殖能力并發(fā)促腫瘤的炎癥激活浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移腫瘤組織血管再生基因突變和染色體異常結(jié)構(gòu)延遲細(xì)胞死亡腫瘤偏好性能量代謝HanahanD,WeinbergRA.cell,2011,144(5):646-674.第二頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日2014年中國(guó)腦膠質(zhì)瘤分子診療指南中華神經(jīng)外科雜志.2014,30(5):435-444第三頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)應(yīng)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因和靶向藥物第四頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)應(yīng)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因和靶向藥物第五頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日惡性腫瘤老年滯呆糞尿失禁丙型肝炎骨質(zhì)疏松癥偏頭痛（慢性）風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎偏頭痛（急性）糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁癥（SSRI）鎮(zhèn)痛（Cox2）有效率（%）80706050403020100DatafromFelixW.Frueh,OfficeofClinicalPharmacologyCDER/FDA，32ndInternationalMeetingLouisville,KYMay22,2006藥物在部分人中無(wú)效和療效差第六頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤正走向“精準(zhǔn)醫(yī)療”“精準(zhǔn)醫(yī)療”基于基因特征的診斷、預(yù)后、預(yù)測(cè)療效和預(yù)后轉(zhuǎn)歸“精準(zhǔn)醫(yī)療”進(jìn)入一個(gè)時(shí)代？還是萌芽階段？還是在路上？第七頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日NSCLC診療的里程碑事件ThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.近十年靶向藥物的開(kāi)發(fā)上市逐步找到了精準(zhǔn)之門(mén)的鑰匙？199520002002200420052006200720082009201020112012201320142015任何含鉑兩藥化療無(wú)重大突破(紫杉醇、多西他賽、吉西他濱和其他相比)吉非替尼獲批用于EGFR突變NSCLC培美曲賽獲批維持治療用于非鱗癌NSCLC厄洛替尼與阿法替尼獲批一線(xiàn)治療EGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC報(bào)告EGFRT790M耐藥突變厄洛替尼獲批用于維持治療培美曲賽治療非鱗癌的療效優(yōu)于鱗癌Nivolumab獲批用于二線(xiàn)治療肺鱗癌二線(xiàn)多西他賽改善生存期色瑞替尼獲批用于克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或不能耐受ALK+轉(zhuǎn)移性NSCLC患者培美曲賽二線(xiàn)治療獲批厄洛替尼二線(xiàn)治療獲批吉非替尼有效患者中發(fā)現(xiàn)EGFR突變NSCLC發(fā)現(xiàn)EML4-ALK轉(zhuǎn)錄選擇性患者貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇改善生存期早期報(bào)告顯示以PD-1/PD-L1軸為靶點(diǎn)的抗體有活性克唑替尼獲批用于A(yíng)LK+NSCLCRamucirumab聯(lián)合多西他賽二線(xiàn)治療獲批克唑替尼治療ROS1重排NSCLC有效三代EGFR-TKI治療EGFRT790M有活性且可分離野生型EGFR兩藥化療較單藥化療改善PS2患者的生存期第八頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤靶向性治療藥物作用機(jī)制臨床研究處在的EGFR類(lèi)靶向藥物：H447、MDX210（雙能EGFR抗體，嵌合CD64抗體）。目前由超過(guò)20種EGFR抗體藥物正在研發(fā)中；小分子靶向治療藥物:吉非替尼、埃羅替尼和依馬替尼分別作用于EGFR和c-KIT受體。第九頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日NSCLC：臨床應(yīng)用、待應(yīng)用的分子靶點(diǎn)、藥物分子靶點(diǎn)藥物EGFR一代：厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺岫喊⒎ㄌ婺崛篊O-1686,AZD9291ALK一代：克唑替尼二代：AlectinibMetTivantinib(ARQ197),Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib,XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼,AP26113,ASP3026RAS/MAPK通路Trametinib(GSK1120212),PimastertibRefametinib,TAK733……PI3K/PTEN/AKTBEZ235,XL-765……PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP90…..Ganetespib第十頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日AdvancedNSCLCNon-SquamousSquamousFirstLineSecondLineEGFR

mutationpositiveALKrearrangementEGFRandALKnegative1stgenerationEGFRTKIorafatinibCrizotinibChemoD+/-Bev3rdgenerationEGFRTKI/ChemoDCeritinib

ChemoD+/-BevorCheckPointiChemoDDocetaxel+/-ramucirumabornivolumabThirdLineChemoorCheckPointiThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.進(jìn)展期NSCLC的診療現(xiàn)狀第十一頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日NSCLC腺癌患者基因突變譜204例日本肺癌(68.6%為腺癌)370例中國(guó)肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5%PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFRM+40%未知29%KRAS18%EGFR45%PIK3CA15%MLH15%STK117%CTNNB16%GNAS1%PTPN111%VHL11%SMAD41%亞裔腺癌明確的驅(qū)動(dòng)基因有70%第十二頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)的趨勢(shì)復(fù)雜→便捷靜態(tài)→動(dòng)態(tài)單一基因→多基因ClinCancerRes;20(6)March15,2014第十三頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日Burrell,etal,Nature2013腫瘤異質(zhì)性進(jìn)一步凸顯血液檢測(cè)的臨床應(yīng)用價(jià)值第十四頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日明確耐藥機(jī)制是制定耐藥后治療策略的關(guān)鍵機(jī)制不明METamplification3%Smallcell+MET1%Smallcell1%Smallcell+T790M2%MET+T790M3%Unknown18%HER28%T790M60%HER2+T790M4%GarrawayLA,etalCancerDiscov.2012YuHAetal.ClinCancerRes2013;19:2240-2247第十五頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤個(gè)體化藥物治療的臨床實(shí)踐吉非替尼、埃羅替尼西妥昔單抗克唑替尼

伊馬替尼曲妥珠巰嘌呤、硫唑嘌呤毒性與療效預(yù)測(cè)順鉑、奧沙利鉑藥物毒性和療效預(yù)測(cè)他莫昔芬療效預(yù)測(cè)紫杉醇療效預(yù)測(cè)伊立替康毒性預(yù)測(cè)吉西他濱骨髓抑制毒性反應(yīng)預(yù)測(cè)5-氟尿嘧啶毒性與療效預(yù)測(cè)蒽環(huán)類(lèi)抗生素療效預(yù)測(cè)芳香化酶抑制劑療效預(yù)測(cè)第十六頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日石蠟包埋組織標(biāo)本切片刮取切片或直接溶解（放在EP管里的標(biāo)本）選取至少含50%腫瘤組織的切片試劑盒提取DNAKRAS基因突變檢測(cè)流程--系列化、標(biāo)準(zhǔn)化、一致性DNA濃度檢測(cè)（質(zhì)控）目的片段擴(kuò)增（生物素標(biāo)記的PCR引物擴(kuò)增）制備目的基因片段單鏈DNA模板上機(jī)檢測(cè)與結(jié)果分析、發(fā)報(bào)告石蠟包埋組織標(biāo)本切片刮取切片或直接溶解（放在EP管里的標(biāo)本）選取至少含50%腫瘤組織的切片試劑盒提取DNADNA濃度檢測(cè)（質(zhì)控）目的片段擴(kuò)增（生物素標(biāo)記的PCR引物擴(kuò)增）制備目的基因片段單鏈DNA模板上機(jī)檢測(cè)與結(jié)果分析、發(fā)報(bào)告第十七頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日EGFR突變類(lèi)型與吉非替尼敏感性MurayS,etal.JThoracOncol2008;3:832-9組別突變類(lèi)型所占比例對(duì)吉非替尼敏感性1Exon19DelE746-75023%約50%敏感Exon19DelE746-75113%Exon19DelE746-75314%2Exon21：L858R約40%敏感3Exon20T790M+19Exon19缺失突變約7%有限敏感Exon20T790M+Exon21L858R突變Exon18G719X～3%Exon21L861Q～1%Exon20S768I～1%4Exon20T790Malone～1%約3%不敏感Exon20insertions插入突變～1%其它突變～1%第十八頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日TPMT(硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶)12

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910野生型雜合子突變純合子常規(guī)劑量65%常規(guī)劑量6-10%常規(guī)劑量TPMT*1TPMT*2TPMT*3ATPMT*3CPharmacogenomics2002;3(1):89-98.

外顯子編碼區(qū)外顯子非翻譯區(qū)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)參與巰嘌呤的代謝。巰嘌呤(6-MP)終末代謝產(chǎn)物為硫鳥(niǎo)嘌呤核苷酸(TGNs),插入DNA和RNA而有細(xì)胞毒性。TPMT可將6-MP甲基化而不產(chǎn)生TGNsTPMT*1/*1野生型基因攜帶者酶活性正常，正常劑量；TPMT*1/*2、*1/*3A、*1/*3C突變雜合子基因攜帶者酶活性很低，使用10～50％劑量，減少毒性反應(yīng)并節(jié)省費(fèi)用；TPMT*2/*2，*3A/*3A、*3C/*3C、*2/*3A、*3A/*3C、*2/*3C突變純合子基因攜帶者酶活性極低，使用5～10％劑量，減少毒性反應(yīng)并節(jié)省費(fèi)用。第十九頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日伊立替康其活性代謝產(chǎn)物為SN-38；

SN-38在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT1A1）作用與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成β-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G）而喪失抗癌活性和解毒UGT1A1*28&*6可導(dǎo)致至伊立替康毒性UGT1A1與伊立替康毒性第二十頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日循環(huán)腫瘤細(xì)胞CirculatingTumorCell（CTC）CTC是指進(jìn)入外周血循環(huán)的腫瘤細(xì)胞。只有極少數(shù)具有高度活力、高度轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)中存活下來(lái)，相互聚集形成微小癌栓，并在一定條件下發(fā)展為轉(zhuǎn)移灶?！癆CaseofCancerinwhichCellsSimilartothoseintheTumorswereseeninBloodafterDeath”TRAshworthAustralianMedicalJournal,14:146.1869“Thefactofcellsidenticalwiththoseofthecanceritselfbeingseeninthebloodmaytendtothrowsomelightuponthemodeoforiginofmultipletumorsexistinginthesameperson.”T.Ashworth,186921第二十一頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日CTC的檢測(cè)意義早期診斷輔助診斷手段評(píng)估預(yù)后快速判斷化療效果體內(nèi)耐藥性檢測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)藥物靶向治療靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)指導(dǎo)個(gè)體化治療第二十二頁(yè)，共二十四頁(yè)，2022年，8月28日液態(tài)活檢技術(shù)共識(shí)一：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，包括：發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的基因異常（包括可靶點(diǎn)抑制、預(yù)測(cè)和／或預(yù)后標(biāo)志物）；發(fā)明可靶向特異基因異常的藥物；尋