循證醫(yī)學(xué)教學(xué)課件：原發(fā)性肝癌-基于循證醫(yī)學(xué)的診療策略

原

發(fā)

性

肝

癌——基于循證醫(yī)學(xué)的診療策略大綱目標(biāo)與檢索策略肝癌的診療我的臨床與研究目標(biāo)與檢索策略原發(fā)性肝癌發(fā)病率高肝癌在我國(guó)高發(fā)，我國(guó)發(fā)病人數(shù)約占全球的55%死亡率高僅次于肺癌，約34.4萬人／年早期診斷率低近85%的患者身體出現(xiàn)不適癥狀來就診已屬中晚期早診、早切以及肝外科技術(shù)提高多學(xué)科規(guī)范化綜合治療水平提高由“不治之癥”轉(zhuǎn)變?yōu)椤安糠挚芍巍痹l(fā)性肝癌原發(fā)性肝癌診療存在問題手術(shù)切除率不高手術(shù)切除后的高轉(zhuǎn)移和高肝內(nèi)復(fù)發(fā)總體生存時(shí)間無明顯提高診療缺乏系統(tǒng)性和規(guī)范性目標(biāo)基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的原則總結(jié)并應(yīng)用國(guó)內(nèi)、外的符合循證醫(yī)學(xué)原則的高級(jí)別證據(jù)搜索肝癌的病因、診斷、手術(shù)治療（肝切除與肝移植）、介入治療、局部消融治療（主要包括射頻消融、微波消融和高強(qiáng)度聚焦超聲治療）、放射治療、生物治療、分子靶向治療、系統(tǒng)化療以及中醫(yī)藥治療、預(yù)防等相關(guān)文獻(xiàn)和資料結(jié)合我國(guó)肝癌診治的現(xiàn)狀和發(fā)展概要性闡述肝癌的診療策略。主要的文獻(xiàn)和資料依據(jù)全世界最近出版相關(guān)主題的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)：Medline，Sciencecitationindex,Cochrane、CNKI各個(gè)國(guó)家或協(xié)會(huì)用來指導(dǎo)肝癌診療的指南美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)（ACS）英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（BSG）比利時(shí)肝病學(xué)會(huì)（BASL）中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）歐洲腫瘤治療研究組織（EORTC）歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）日本肝病協(xié)會(huì)（JAH）韓國(guó)肝癌學(xué)組（KLCSG）美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）沙特阿拉伯胃腸病學(xué)會(huì)（SGA）世界胃腸病組織（WGO）該領(lǐng)域比較有經(jīng)驗(yàn)的專家的文獻(xiàn)總結(jié)肝癌相關(guān)的主要會(huì)議紀(jì)要與總結(jié)。

相關(guān)主題詞肝細(xì)胞性肝癌“carcinoma,hepatocellular”診斷“diagnosis”風(fēng)險(xiǎn)因素“riskfactors”普查“screening”慢性肝炎“hepatitis,chronic”,治療“treatment”O(jiān)R“therapy”肝移植“l(fā)ivertransplantation”肝切除“Hepatectomy”經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞“transarterialchemoembolisation”射頻消融“radiofrequencyablation”經(jīng)皮酒精注射“percutaneousethanolinjection”選擇性內(nèi)放射“selectiveinternalradiotherapy”靶向治療“targetedtherapy免疫治療“Immunotherapy”流程“algorithms“

預(yù)防“prevention&control”預(yù)后“prognosis”研究類型臨床研究“clinicaltrial”薈萃分析“meta-analysis”

指南“guidelines“

所有文獻(xiàn)均基于成人患者的臨床研究，以中文或英文文獻(xiàn)報(bào)道。肝癌診療原發(fā)性肝癌地域分布肝癌的病因?qū)W

病因類別具體誘因作用方式證據(jù)級(jí)別病毒感染乙型肝炎肝損害，基因突變，誘發(fā)細(xì)胞癌變流行病學(xué)調(diào)查、薈萃分析

丙型肝炎肝損害，基因突變，誘發(fā)細(xì)胞癌變流行病學(xué)調(diào)查、薈萃分析

乙丙肝炎協(xié)同協(xié)同作用加重肝損害，誘發(fā)細(xì)胞癌變薈萃分析環(huán)境因素黃曲霉毒素肝損害，誘發(fā)細(xì)胞癌變動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、流行病學(xué)調(diào)查

飲水污染肝損害，誘發(fā)細(xì)胞癌變動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、流行病學(xué)調(diào)查生活習(xí)慣酒精中毒肝損害，肝硬化，協(xié)同作用薈萃分析

口服避孕藥肝損害流行病學(xué)調(diào)查

吸煙肝損害，協(xié)同作用遺傳因素

家族聚集現(xiàn)象流行病學(xué)調(diào)查伴發(fā)病糖尿病機(jī)制不明確流行病學(xué)調(diào)查

幽門螺桿菌機(jī)制不明確薈萃分析LiuS,etal.JNatlCancerInst.2009Aug5;101(15):1066-82.RaimondiS，etal.JHepatol.2009Jun;50(6):1142-54.DonatoF,，etal.IntJCancer.1998Jan30;75(3):347-54.ShiJ，etal.BrJCancer.2005Feb14;92(3):607-12.DonatoF，etal.Oncogene.2006Jun26;25(27):3756-70.MaheshwariS，etal.JHepatol.2007Oct;47(4):506-13.Epub2007Apr5.ChuangSC，etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev.2010May;19(5):1261-8.XuanSY，etal.WorldJGastroenterol.2008Jan14;14(2):307-12.肝癌的癥狀

癥狀體征并發(fā)癥肝腫瘤本身肝區(qū)疼痛

肝癌結(jié)節(jié)破裂出血肝病乏力、消瘦、全身衰弱、發(fā)熱肝腫大、脾腫大、腹水、黃疸等肝性腦病，消化道出血，繼發(fā)感染伴癌綜合癥自發(fā)性低血糖癥、紅細(xì)胞增多癥、其他罕見的尚有高脂血癥

轉(zhuǎn)移灶腫瘤轉(zhuǎn)移之處有相應(yīng)癥狀，肺轉(zhuǎn)移致咳嗽咯血，胸膜轉(zhuǎn)移致胸痛和血性胸水。癌栓阻塞下腔靜脈等鎖骨上淋巴結(jié)腫大，胸膜淋巴可出現(xiàn)胸腔積液或血胸等血性胸腹水最常見肝區(qū)疼痛、乏力、納差、消瘦肝腫大、脾腫大、腹水、黃疸等肝性腦病，消化道出血，肝癌破裂肝癌病程肝癌預(yù)后薈萃分析RCTs中姑息治療一年生存率約17.5%(95%CI,11%-27%)2年生存率7.3%(95%CI,3.9%-13%)。生存率預(yù)后關(guān)鍵因素機(jī)體受損狀態(tài)Child-Pugh分級(jí)B或C級(jí)門靜脈血栓腹水姑息治療的異質(zhì)性CabibboG,EneaM,AttanasioM,BruixJ,CraxìA,CammàC.Ameta-analysisofsurvivalratesofuntreatedpatientsinrandomizedclinicaltrialsofhepatocellularcarcinoma.Hepatology.2010Apr;51(4):1274-83.肝癌自發(fā)回歸系統(tǒng)綜述（1978-2007年）10項(xiàng)三期臨床研究：16例回歸（包括小型和部分反應(yīng)）肝癌客觀的自發(fā)回歸率:0.406％[95％CI：0.067-1.043％]。對(duì)于任何治療方法的個(gè)體回應(yīng)都應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估在對(duì)新型藥物的臨床試驗(yàn)樣本量進(jìn)行計(jì)算時(shí)應(yīng)考慮腫瘤的自發(fā)回歸Oqui?enaS,Guillen-GrimaF,I?arrairaeguiM,ZozayaJM,SangroB.Spontaneousregressionofhepatocellularcarcinoma:asystematicreview.EurJGastroenterolHepatol.2009Mar;21(3):254-7.肝癌的診療現(xiàn)狀大部分病患是基于肝炎背景發(fā)生臨床處理涉及多學(xué)科（內(nèi)科、外科、介入、放療、中醫(yī)科和醫(yī)學(xué)影像學(xué)等）外科為主的綜合治療模式基本形成各個(gè)治療方向的醫(yī)生缺乏綜合治療理念肝癌治療指南多HCC指南(2001至今)指南來源國(guó)家時(shí)間證據(jù)級(jí)別AASLD美國(guó)2011來源各種級(jí)別Asia-PacificWorkingParty亞太區(qū)2010來源各種級(jí)別BASL比利時(shí)2004來源各種級(jí)別BSG英國(guó)2003來源各種級(jí)別CSLC中國(guó)2009來源各種級(jí)別EASL歐盟2011來源各種級(jí)別ESMO歐盟2010來源各種級(jí)別JAH日本2009來源各種級(jí)別KLCSG韓國(guó)2009來源各種級(jí)別NCCN美國(guó)2012主要來源于2A級(jí)SGA沙特阿拉伯2006來源各種級(jí)別Spanishconsensus西班牙2009來源各種級(jí)別WGO國(guó)際2010來源各種級(jí)別肝癌診斷的“四定”定位定性定量定期肝癌定性定性手段臨床意義病理定性

腹腔鏡和肝穿刺檢查腹腔鏡可直接顯示肝表面情況；肝穿刺活檢

淋巴結(jié)活檢、腹水找癌細(xì)胞等。病理診斷臨床定性

乙型肝炎抗原抗體系統(tǒng)檢查肝功能異常及乙肝標(biāo)志物陽性提示有原發(fā)性肝癌的肝病基礎(chǔ)

血清學(xué)標(biāo)記提示肝病、肝癌可能

影像檢查提示肝內(nèi)占位性病變B超

CT

MRI

DSAPET腫瘤定位影像學(xué)手段特征性優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)B超隨肝癌增大內(nèi)部回聲由低回聲、高回聲、混合回聲變化聲暈（Halo）結(jié)節(jié)中結(jié)節(jié)：在高回聲型腫瘤區(qū)內(nèi)具有不同回聲的結(jié)節(jié)顯示實(shí)質(zhì)軟組織臟器病變的靈敏度高對(duì)人體組織影響小費(fèi)用低廉受到檢查者經(jīng)驗(yàn)、手法和細(xì)致程度的影響CT平掃表現(xiàn)：病灶一般為低密度周圍有更低密度的環(huán)影（暈圈征）。增強(qiáng)表現(xiàn)：早進(jìn)早出分辨率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于超聲圖像清晰而穩(wěn)定全面客觀地反映肝癌的特性

輻射MRIT1加權(quán)：低信號(hào)強(qiáng)度或等信號(hào)強(qiáng)度T2加權(quán)：高信號(hào)強(qiáng)度增強(qiáng)表現(xiàn)：早進(jìn)早出具有很高的組織分辨率和多參數(shù)、多方位成像等特點(diǎn)無輻射影響

肝臟的分葉和分段肝靜脈平面第一肝門平面膽囊床平面腫瘤定期

TNMVautheyIzumiCLIPCUPIJISOkudaBCLC腫瘤大小YesYesNoYesYesYesYesNo腫瘤數(shù)目YesYesYesYesYesYesNoYes淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移YesYesYesNoYesYesNoNo遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移YesYesYesNoYesYesNoYes血管侵犯NoYesYesNoNoYesNoYes肝纖維化或肝硬化NoYesNoNoNoNoNoNoChild分級(jí)NoNoNoYesNoYesNoYes實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)NoNoNoAFPBilirubin,AP,AFPNoBilirubin,albuminBilirubin其他指標(biāo)———PVTAscites—AscitesPortalHTBCLC分期（腫瘤分期＋肝功能）

PST腫瘤分期Okuda分期肝臟功能StageA（早期肝癌）

A10單一腫瘤I沒有門脈高壓，正常膽紅素A20單一腫瘤I門脈高壓，正常膽紅素A30單一腫瘤I門脈高壓，不正常膽紅素A403個(gè)小于3cmI-IIChild-pughA-BStageB（中期肝癌）0大，多個(gè)結(jié)節(jié)I-IIChild-pughA-BStageC（晚期肝癌）

2-1月血管侵入

Child-pughA-B或肝外轉(zhuǎn)移

I-IIStageD（末期肝癌）

4-3月任何情況

Child-pughC定量：肝功能評(píng)估

利多卡因?qū)嶒?yàn)靛青保留檢查（IndocyanineGreenretentiontest，ICG）Child–Pugh評(píng)分

終末期肝病模型(modelforend-stageliverdisease，MELD)性質(zhì)病理來源特征性診斷治療惡性

原發(fā)肝細(xì)胞性肝癌乙肝病史手術(shù)治療+化療等綜合治療AFPB超+MRI影像學(xué)

膽管細(xì)胞性肝癌B超+MRI影像學(xué)轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移性肝癌胃癌的最多，其次為肺、結(jié)腸、胰等的癌腫原發(fā)灶表現(xiàn)B超+MRI影像學(xué)良性

血管瘤B超+MRI影像學(xué)、隨訪手術(shù)治療／隨訪

肝腺瘤

腺瘤樣增生

局灶性結(jié)節(jié)性增生

肝硬化再生結(jié)節(jié)

感染性肝膿腫

發(fā)熱、肝區(qū)疼痛和壓痛穿刺引流+抗感染肝癌的鑒別診斷與治療

肝腫瘤診斷流程（AASLD）肝癌治療治療方法收益證據(jù)級(jí)別外科方式

手術(shù)切除提高存活率3iiA輔助治療不確定

1iiA肝移植提高存活率3iiA新輔助治療治療有反應(yīng)2iiD局部治療

經(jīng)皮治療提高存活率3iiA經(jīng)皮酒精注射

射頻治療局部控制1iiD化療栓塞提高存活率1iiA動(dòng)脈化療治療有反應(yīng)3iiD內(nèi)照射(I131,Y90)治療有反應(yīng)3iiD系統(tǒng)治療

Sorafenib提高存活率1iATamoxifen無收益1iA系統(tǒng)化療無收益1iiA干擾素?zé)o收益1iiA肝癌的外科治療手術(shù)治療肝切除術(shù)肝移植術(shù)基本原則徹底性：切緣無殘留腫瘤盡快找到合適的供體安全性：最大限度保留正常肝組織術(shù)前處理手術(shù)前不推薦輔助治療等待時(shí)間超過6月者，術(shù)前可以考慮治療或活體肝移植(II級(jí))適應(yīng)癥診斷明確，估計(jì)病變局限于一葉或半肝者米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者(單個(gè)腫瘤小于或等于5cm或3個(gè)結(jié)節(jié)<3cm)，可選擇肝移植(II級(jí))肝功能A級(jí)心、肝、腎功能耐受者預(yù)后指標(biāo)術(shù)前肝臟功能、肝炎狀態(tài)、門靜脈侵犯、衛(wèi)星灶、

腫瘤分化、腫瘤分級(jí)血管浸潤(rùn)、分化不良的肝癌、腫瘤大?。?cm、超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)、肝門淋巴結(jié)肝癌的介入治療

適應(yīng)證禁忌證肝動(dòng)脈化療失去手術(shù)機(jī)會(huì)的原發(fā)性或繼發(fā)性肝癌肝功能嚴(yán)重障礙者肝功能較差或難以超選擇性插管者大量腹水者肝癌手術(shù)后復(fù)發(fā)或術(shù)后預(yù)防性肝動(dòng)脈灌注化療全身器官功能衰竭者肝移植等待供體白細(xì)胞和血小板顯著減少者肝動(dòng)脈栓塞肝腫瘤切除術(shù)前應(yīng)用肝功能嚴(yán)重障礙，屬ChildC級(jí)無肝腎功能嚴(yán)重障礙、無門靜脈主干完全阻塞、腫瘤占據(jù)率小于70%凝血機(jī)能嚴(yán)重減退，且無法糾正外科手術(shù)失敗或切除術(shù)后復(fù)發(fā)者門靜脈高壓伴逆向血流以及門脈主干完全阻塞控制疼痛，出血及動(dòng)靜脈瘺感染，如肝膿腫肝癌切除術(shù)后的預(yù)防性肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)全身已發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)者全身情況衰竭者

癌腫占全肝70％或以上者BCLC分期系統(tǒng)

臨床轉(zhuǎn)歸療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)治療目標(biāo)腫瘤的體積

腫瘤消失并持續(xù)一月以上完全緩解直徑乘積縮小50％以上并持續(xù)一月以上部分緩解

直徑乘積縮小不足50％，增大不超過25％并持續(xù)一個(gè)月以上穩(wěn)定

直徑乘積增大超過25％惡化

甲胎蛋白降至正常為手術(shù)屬根治的依據(jù)治療后生存期生存期的長(zhǎng)短反映了治療的最終效果四級(jí)預(yù)防預(yù)防級(jí)別預(yù)防策略預(yù)防措施一級(jí)預(yù)防降低肝癌發(fā)病率積極防治病毒性肝炎，延緩肝硬化進(jìn)程預(yù)防糧食霉變、改進(jìn)水質(zhì)等生活方式喝咖啡和患HCC的風(fēng)險(xiǎn)呈反比二級(jí)預(yù)防及早發(fā)現(xiàn)肝癌并治療健康體檢對(duì)尚未被診斷為肝癌的高危人群的篩查。三級(jí)預(yù)防恢復(fù)功能和減少疾病相關(guān)并發(fā)癥通過以手術(shù)治療為主的綜合治療，盡量行治愈性治療積極行肝保護(hù)治療，減少病毒等致病因素四級(jí)預(yù)防延緩或阻止肝癌并發(fā)癥的惡化；減少肝癌人的致殘和死亡；減輕或避免過度干預(yù)肝癌術(shù)后行TACE、免疫治療、DDS、化療及中醫(yī)中藥等綜合治療繼續(xù)抗病毒、保肝治療應(yīng)定期復(fù)查，早期發(fā)現(xiàn)肝癌復(fù)發(fā)預(yù)防肝病并發(fā)癥的發(fā)生，如出血等展望肝癌的發(fā)生機(jī)制尚未闡明肝癌的早期診斷極早期和早期肝癌的診斷率仍然僅有3%和25%復(fù)發(fā)機(jī)理5年生存率：僅僅為60%術(shù)后復(fù)發(fā)率高：40%-60%我的工作肝癌的綜合治療研究外科治療：手段基礎(chǔ)研究：背景臨床研究：轉(zhuǎn)化循證醫(yī)學(xué)：方法主攻方向手術(shù)肝切除腔鏡肝切除肝臟移植射頻肝癌的外科治療內(nèi)皮祖細(xì)胞參與肝細(xì)胞性肝癌發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的臨床轉(zhuǎn)化研究腫瘤靶向研究肝細(xì)胞肝癌的代謝研究抗代謝治療標(biāo)記物基礎(chǔ)研究：理論背景國(guó)際上原創(chuàng)性報(bào)道內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢肝癌組織肝癌早期復(fù)發(fā)成顯著正相關(guān)EPCs調(diào)控腫瘤生物學(xué)行為肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移提供獨(dú)特的