內(nèi)科學(xué)-病毒性肝炎(上)

學(xué)習(xí)目標及(Ji)重點內(nèi)容提示熟悉病毒性肝炎的病原學(xué)特點，掌握各型肝炎病毒的相關(guān)抗原、抗體系統(tǒng)及其臨床意義。掌握各型病毒性肝炎的流行病學(xué)特征。掌握病毒性肝炎的發(fā)病機制，重點掌握重型肝炎的發(fā)病機制。第一頁，共五十三頁。概(Gai)述定義：病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟炎癥和壞

死病變?yōu)橹鞯囊唤M傳染病。臨床表現(xiàn)：疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常。肝炎病毒種類：已確定甲、乙、丙、丁、戊5種；庚與TTV尚在進一

步研究。病毒特點：傳染性強、傳播途徑復(fù)雜，流行面廣，發(fā)病率高。預(yù)后：少數(shù)發(fā)展為重癥肝炎，部分病毒感染后可發(fā)展為慢肝、

肝硬化甚至肝癌，已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。第二頁，共五十三頁。甲(Jia)型乙型丁型戊型丙型

其他型

G、TTV、病原學(xué)第三頁，共五十三頁。

HAVHBVHCVHDVHEV發(fā)現(xiàn)73年Feiston70年Dane89年Chroo77年Rizzeetto89年Reyes歸屬嗜肝RNA病毒科嗜肝DNA病毒科黃病毒科衛(wèi)星病毒科杯狀病毒結(jié)構(gòu)無包膜球形核衣殼（27～32nm）包膜：HbsAg核心：HBcAg、HBeAg、DNA、DNA-P（Dane顆粒42/27nm）包膜核心（55nm）缺陷病毒(依賴HBsAg復(fù)制）（36nm）(同HAV）(32～34nm)基因組(Kb)RNA（7.5）單股線狀正鏈DNA（3.2）雙股環(huán)狀有缺口負鏈上四個ORF10個亞型RNA（9.4）單股線狀正鏈UTR-編碼區(qū)（S/NS）-UTR6個基因型，準種RNA（1.7）單股環(huán)狀負鏈RNA（7.5）（同HAV）編碼區(qū)三個ORF抗原/抗體13111表五種主要(Yao)肝炎病毒第四頁，共五十三頁。圖HBV基因組結(jié)(Jie)構(gòu)第五頁，共五十三頁。圖(Tu)

HBV在肝細胞中的復(fù)制周期第六頁，共五十三頁。全球HBsAgCarrier3.5億，其中中國1.2億（9.75%），感染率57.6%全球HCV現(xiàn)癥感染1.7億，中國3000多萬（3.2%）我國甲(Jia)肝流行率80%;戊肝約17%，庚肝4.2%傳染源傳播途徑易感人群流行病學(xué)第七頁，共五十三頁。圖乙型肝炎世界流行分(Fen)布第八頁，共五十三頁。超過20億的人口感染過乙肝病毒當前乙肝感染者達到3.5億每年超過100萬的人口死于乙肝感染相關(guān)疾病全球52億人口中有3/4生活在乙肝流(Liu)行區(qū)乙型肝炎:全球性公共衛(wèi)生問題第九頁，共五十三頁。我(Wo)國肝炎的現(xiàn)狀是目前感染率發(fā)病率最高、危害最大的傳染病群體HBV感染率為77.2%，HbsAg攜帶率為9.75%（廣西分別為77.9%和13.2%），每年新發(fā)病260萬（230/10萬）現(xiàn)患肝炎約2800萬，其中60%以上為慢性肝炎，3%將發(fā)展為肝炎后肝硬化每年因肝病死亡約30萬人，其中50%死于原發(fā)性肝癌，后者90%以上緣于病毒性肝炎目前尚缺乏特效治療方法甲、乙型肝炎可用疫苗進行預(yù)防接種第十頁，共五十三頁。慢(Man)性乙肝感染的自然史急性感染慢性攜帶痊愈30–50年慢性肝炎穩(wěn)定進展肝硬化代償性肝硬化肝癌死亡AdaptedfromFeitelson,LabInvest1994失代償性肝硬化(死亡)第十一頁，共五十三頁。Simmonds命名系(Xi)統(tǒng)根據(jù)核苷酸序列同源程度，可將HCV分為若干個基因型和亞型HCV分為1～6型1、2、3型可再分亞型即為1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4a、5a、6a。1994年第二屆國際HCV及其相關(guān)病毒學(xué)術(shù)會議第十二頁，共五十三頁。

甲型乙型丙型丁型戊型傳染源急性病人隱性感染者急性病人慢性病人慢性病毒攜帶者（同乙型）（同乙型）（同甲型）傳播途徑糞-口體液（水平）：輸血/血制品注射器/針制品/手術(shù)皮膚黏膜損傷性接觸母嬰（垂直）！（同乙型）（尤輸血/血制品）（同乙型）

（同甲型）易感性與免疫力兒童、少年終身免疫較持久（產(chǎn)生抗-HBs者）未明未明青壯年孕婦不持久流行特征可暴發(fā)秋冬（散發(fā)）全球不均衡散發(fā)/家庭集聚不明顯全球不均衡散發(fā)/輸血流行不明顯全球不均衡散發(fā)不明顯全球不均衡可暴發(fā)秋冬（散發(fā)）全球不均衡第十三頁，共五十三頁。1、甲型肝炎：（1）HAV大量復(fù)制并從糞便中排出后，肝細胞損傷才開始出現(xiàn)。提示：HAV可能通過免疫介導(dǎo)(Dao)，而不是直接引起肝細胞損傷（2）機體的免疫介導(dǎo)：

NK細胞、CD8+T細胞殺傷肝細胞（3）與肝細胞凋亡有關(guān)發(fā)病機制與病理第十四頁，共五十三頁。2、乙型肝炎：（1）急性自限性乙肝：宿主抗病毒反應(yīng)適宜，肝細胞一過損傷，病毒清除而痊愈（2）慢乙肝：免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，無法徹底清除病毒，肝細胞持續(xù)損傷遷延不愈（3）重型肝炎：宿主免疫應(yīng)答強烈致大量肝細胞死亡，非特異因素及繼發(fā)因素如內(nèi)毒素血癥，微循環(huán)障礙等加重肝細胞損傷（4）ASC：可能與年(Nian)齡、遺傳因素有關(guān)，免疫低下，免疫耐受，雖有病毒復(fù)制，卻無明顯肝細胞損傷第十五頁，共五十三頁。3、丙型肝炎

可能與乙肝相似，由免疫應(yīng)答介導(dǎo)。因HCV的變異(Yi)能力很強，在HCV感染過程中，新的突變株不斷出現(xiàn)以逃避宿主的免疫清除作用，可能是血清ALT波浪式升高與慢性化原因之一第十六頁，共五十三頁。

病毒感染后在肝細胞內(nèi)復(fù)制，激發(fā)免疫反應(yīng)。由于免疫介導(dǎo)破壞感染的肝細胞，引起細胞損傷，參與免疫效應(yīng)的有T、K以及其他(Ta)細胞因子如IL、IFN、TNF等

第十七頁，共五十三頁。重型肝(Gan)炎細胞免疫細胞毒性T淋巴細胞（CTL）Th細胞體液免疫早期產(chǎn)生大量HBsAb，形成免疫復(fù)合物激活補體，產(chǎn)生“Arthus”反應(yīng)，肝細胞凋亡內(nèi)毒素：刺激巨噬細胞和單核細胞炎性細胞因子第十八頁，共五十三頁。病(Bing)理

基本病理特征：變性、壞死、炎細胞浸潤、間質(zhì)增生1、急性肝炎（acuteviralhepatitis）：輕型：肝細胞腫脹，形如氣球樣，胞漿色淺，胞核濃縮，嗜酸性變，點狀壞死，核細胞浸潤較嚴重型急肝：伴橋狀壞死，絕大多數(shù)預(yù)后好，少數(shù)轉(zhuǎn)慢性第十九頁，共五十三頁。2、慢性肝炎：?輕度慢性肝炎：（G1~2，S0~2）（1）肝細胞變性，點狀灶壞死，嗜酸性小體。（2）匯管區(qū)有/無(Wu)炎癥細胞侵潤，輕度碎屑壞死。（3）小葉結(jié)構(gòu)完整。第二十頁，共五十三頁。

?

中度慢性肝炎：G3,S1~3

（1）匯管區(qū)炎癥明顯，伴中度碎屑樣壞死。（2）小葉內(nèi)炎癥重，伴橋形(Xing)壞死。（3）纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)大部分保存。

?

重度慢性肝炎：G4,S2~4

（1）匯管區(qū)炎癥重或伴重度碎屑壞死。（2）橋形壞死范圍廣泛，累及多個小葉（3）多數(shù)纖維間隔，小葉結(jié)構(gòu)紊亂，或形成早期肝硬化。第二十一頁，共五十三頁。表慢性肝(Gan)炎病變的分級、分期炎癥活動度纖維化程度（S）G匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)S纖維化程度0無炎癥無炎癥0無1匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)點，灶狀壞死灶1匯管區(qū)纖維化擴大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化2輕度PN變性，點、灶狀壞死或嗜酸小體2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留3中度PN變性、融合壞死或見BN3纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化4重度PNBN范圍廣，累及多個小葉（多小葉壞死）4早期肝硬化根據(jù)炎癥活動度及纖維化程度分別分為1～4級（Grade，G）和1～4期（Stage，S）第二十二頁，共五十三頁。

3、急重肝：

肝細胞重度水腫，終致大塊或(Huo)亞大塊肝細胞壞死，肝體積縮小，網(wǎng)狀纖維塌陷，殘余肝細胞淤膽，呈黃色肝萎縮

4、亞重肝：

肝細胞新舊亞大塊壞死，肝小葉周邊團塊狀肝細胞再生，小膽管增生和淤膽

5、慢重肝：

在慢肝或肝硬化的基礎(chǔ)上出現(xiàn)亞急性肝壞死的改變。呈現(xiàn)大塊或亞大塊新鮮肝實質(zhì)壞死第二十三頁，共五十三頁。6、淤(Yu)膽型肝炎

?有輕度急性變化，有毛細膽管內(nèi)膽栓形成，肝細胞內(nèi)膽色素滯留，出現(xiàn)小點狀色素顆粒

?重者肝細胞呈腺管狀排列，Kupffer細胞腫脹并吞噬膽色素。匯管區(qū)水腫和小膽管擴張

第二十四頁，共五十三頁。7、肝硬(Ying)化活動性肝硬化：肝硬化伴明顯炎癥纖維間隔內(nèi)炎癥假小葉周圍碎屑壞死再生結(jié)節(jié)內(nèi)炎癥病變靜止性肝硬化假小葉周圍邊界清楚間隔內(nèi)炎癥細胞少結(jié)節(jié)內(nèi)炎癥輕第二十五頁，共五十三頁。（一）、黃疸

1.膽小管管壁破裂

2.肝細胞腫脹壓迫

3.肝細胞膜通透性(Xing)增加

4.肝細胞攝取、轉(zhuǎn)運、結(jié)合、排泄障礙病理生理第二十六頁，共五十三頁。（二）肝性腦(Nao)病發(fā)病機理尚未完全闡明，目前認為是多種因素綜合作用的結(jié)果。血氨及其它毒性物質(zhì)的潴積（短鏈脂肪酸、硫醇）氨基酸比例失調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)假說（羥苯乙醇胺、苯乙醇胺）其他：腦水腫、水電解質(zhì)紊亂常見誘因：

上消化道出血、高蛋白飲食、感染、大量排鉀利尿、放腹水、便秘和使用鎮(zhèn)靜劑等第二十七頁，共五十三頁。（三）出(Chu)血肝臟合成凝血因子減少骨髓造血系統(tǒng)受到抑制DIC及繼發(fā)性纖溶胃黏膜廣泛的糜爛和潰瘍門脈高壓引起食管或胃底曲張靜脈破裂第二十八頁，共五十三頁。（四）肝腎(Shen)綜合征功能性腎衰腎血管痙攣腎內(nèi)血液分流誘因有消化道出血、過量利尿、大量放腹水、嚴重感染、DIC、休克及應(yīng)用損害腎臟的藥物等第二十九頁，共五十三頁。（五）肝肺綜合(He)征慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出現(xiàn)氣促、呼吸困難、肺水腫、間質(zhì)性肺炎、盤狀肺不張、胸腔積液和低氧血癥等病理和功能改變，統(tǒng)稱為肝肺綜合征。原因：肺內(nèi)毛細管擴張，影響氣體交換功能。第三十頁，共五十三頁。（六(Liu)）腹水醛固酮分泌過多導(dǎo)致鈉潴留利鈉激素的減少導(dǎo)致鈉潴留門脈高壓低蛋白血癥肝硬化結(jié)節(jié)壓迫血竇，使肝淋巴液生成增多第三十一頁，共五十三頁。（七）繼發(fā)(Fa)感染機體免疫力減退中性粒細胞功能異常血清補體、纖維連接蛋白、調(diào)理素等低下侵入性診療操作的增加腸道微生態(tài)失調(diào)第三十二頁，共五十三頁。（一）潛伏期：（二）臨(Lin)床分型：

1.急性肝炎：急性黃疸型急性無黃疸型

2.慢性肝炎：輕度、中度、重度急性重型肝炎

3.重型肝炎：亞急性重型肝炎慢性重型肝炎

4.淤膽型肝炎

5.肝炎后肝硬化臨床表現(xiàn)第三十三頁，共五十三頁。（三）各型肝炎的臨床特征：

1、急性黃疸型肝炎：典型病例病程的三個階段（1）黃疸前期：上感樣癥狀：發(fā)熱.頭痛.乏力.上呼吸道癥狀（5-7天）胃腸道癥狀：惡心.嘔吐.腹脹.腹瀉.厭(Yan)油膩,尿黃、ALT

（2）黃疸期：尿黃加深、黃疸出現(xiàn)、癥狀趨于緩解、可有一過性膚癢、

(2-6周)糞色變淺、肝大、觸痛、TBiLALT

（3）恢復(fù)期：癥狀消失，黃疸消退，肝功復(fù)常，肝脾回復(fù)正常

(3-4周)第三十四頁，共五十三頁。急性無黃疸型：似黃疸前期表現(xiàn)(Xian)，癥狀輕，持續(xù)數(shù)天消失，可有肝腫大，以ALT升高為主

第三十五頁，共五十三頁。各(Ge)型特點甲、戊型——常有發(fā)熱，戊型易淤膽，孕婦病死率高乙型——部分有血清病樣癥狀，皮疹、關(guān)節(jié)痛，大部分完全恢復(fù)丙型——病情輕，但易轉(zhuǎn)慢性丁型——表現(xiàn)為Co-infection、Superinfection第三十六頁，共五十三頁。2、慢性肝炎：病程：遷延或反復(fù)超過半年或長期病毒攜帶者慢性肝病的體征：面色晦暗、蜘蛛痣，肝掌，肝脾腫大、中等(Deng)硬度第三十七頁，共五十三頁。

慢性肝炎實驗室檢查異常程(Cheng)度參考指標項目輕度中度重度ALT(u)正常3倍正常3倍正常3倍BiL(μmol/L)17.1?34.234.2?85.585.5A(g/L)3533?3432A/G1.41.4?1.01.0PTA(%)7060?7060?40CHE(u/L)54005400?4500

4500

第三十八頁，共五十三頁。注：

A、輕度：（相當于CPH或輕度CAH）癥狀不明顯，僅有1—2項生化指標輕度異常

B、中度：相當于典型(Xing)CAHC、重度：有明顯癥狀和慢肝體征，未達到肝硬化標準，無門脈高壓征，凡

TBil>85.5mol/L、

ALB<32PTA60%~40%，

CHE<2500U/L，有以上四者之一即可診斷第三十九頁，共五十三頁。3、重癥肝炎：

占全部(Bu)病例的0.2-0.5%，病死率甚高，達60%-70%急重肝：（暴發(fā)型肝炎Fulminanthepatitis）

?病程：<2周

?誘因：起病后未適當休息、營養(yǎng)不良，嗜酒或服用損肝藥物、妊娠、合并感染

?特點：起病15天內(nèi)出現(xiàn)：

?黃疸迅速加深，Tbil>171umoI/L?肝臟迅速縮小，有肝臭

?有出血傾向,PTA<40%?特殊神經(jīng)精神癥狀I(lǐng)IO以上肝性腦病

?急性腎衰（肝、腎綜合征）

第四十頁，共五十三頁。第四十一頁，共五十三頁。亞重(Zhong)肝：?病程長，15天~24周

?急黃肝15天以上出現(xiàn)上述癥狀、A/G倒置、膽酶分離。有出血傾向,PTA<40%.?有II度以上肝性腦病（腦病型），出現(xiàn)在后期，或出現(xiàn)胸腹水（腹水型）

?易變成壞死后肝硬化

第四十二頁，共五十三頁。

慢重肝：

A、有慢性肝炎、肝硬化或慢性病毒攜帶史

B、表現(xiàn)似亞重肝

重肝分期：便于判定療效及估計預(yù)后早期：符合重肝的基本條件，如“三高”表現(xiàn)，無腦病表現(xiàn)及腹水，30%<PTA<40%

或

病理學(xué)證實中期：有II度肝性腦病或明顯腹水，出血傾向

20%<PTA<30%

晚期：有難治性并發(fā)癥和/或難以糾正的電解質(zhì)紊(Wen)亂，II度以上肝性腦病,PTA<20%第四十三頁，共五十三頁。4、淤膽型肝炎：

類似急黃肝，癥狀輕，有梗阻性黃疸表現(xiàn)，肝大明顯，黃疸時(Shi)間長（2~4個月以上）黃疸持續(xù)3周以上，有“三分離”的特征：（1）癥狀與黃疸分離（2）膽酶分離（3）黃疸與PTA分離（PTA>60%）

ALP、GGT、CHO、TBA均

第四十四頁，共五十三頁。5、肝炎后肝硬化：

（1）有慢性肝病體征（2）有門脈高壓證據(jù)：腹壁和/或食道靜脈張、腹水。（3）影像學(xué)改變：肝縮小(Xiao)、表面不平，回聲增強、不均、結(jié)節(jié)性，門靜脈、脾靜脈內(nèi)徑增寬。（4）病理證實第四十五頁，共五十三頁。圖腹(Fu)壁靜脈曲張圖臍疝腹水第四十六頁，共五十三頁。

活動性肝硬化：有黃疸、ALT高、白蛋白低，有慢肝表現(xiàn)靜止性肝硬化：無癥狀、無黃疸、ALT正常，白蛋白低代償(Chang)性肝硬化：Child-pughA級

PTA>60%、白蛋白35g/L、

Tbil<35μmol/L

失代償性肝硬化：child–pughB、C級

PTA<60%、TBil>35μmol/L﹑

白蛋白<

35g/L，有腹水，肝性腦病或門脈高壓引起消化道出血第四十七頁，共五十三頁。肝功能評分分級法項(Xiang)目0123Tbil(mol)17.117.1￣25.725.7￣34.234.2ALB（g/L）35>30￣35>25￣3025腹水無無/有易控制頑固

I級（基本正常）：積分為0分

II級（中等損害）：積分為1-3分

III級（重度損害）：積分4分140例脾胃靜脈分流術(shù)：I、II級手術(shù)死亡率為3.1%、

III級為22.2%。