間質性肺病診治指南

間質性肺病診治指南

疾病簡介：

間質性肺疾病(ILD)是以彌漫性肺實質、肺泡炎癥和間質纖維化為病理基本

病變，以活動性呼吸困難、X線胸片彌漫性浸潤陰影、限制性通氣障礙、彌散(DLCO)

功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的不同種類疾病群構成的臨床-病理實體的總

稱。

ILD病譜的異質性(heterogeneity)具有多層含義，即病因學的多源性；發(fā)

生或發(fā)病學的異質性；病種或表現(xiàn)型的多樣性以及臨床癥狀的異因同效的相似

性。從異質角度的分類看，ILD病理組織學可呈肺泡炎、血管炎、肉芽腫、組織

細胞或類淋巴細胞增殖。特發(fā)性肺纖維化(IPF)為肺泡炎，其病理異質性變化表

現(xiàn)為普通型間質性肺炎(UIP)、脫屑型間質性肺炎(DIP)/呼吸性細支氣管炎間質

性肺病(RBILD)和非特異性間質性肺炎/纖維化(NSIP/fibrosis)。此分類是由

Katzenstein等(1998年)在Liebow(1970年)UIP、DIP、雙側性間質性肺炎(BIP)、

淋巴細胞間質性肺炎(LIP)和巨細胞間質性肺炎(GIP)分類基礎上經修正后提出

的新分類。Liebow原分類(1970年)中的BIP現(xiàn)已公認即為閉塞性細支氣管炎并

機化性肺炎(BOOP)。LIP與免疫缺陷有關，GIP與硬金屬有關，已不屬于IPF分

類范疇。Katzenstein在新分類中指出DIP命名不當而應采用RBILDoUIP屬IPF

的原型，多見于老年人，激素療效不佳，而RBILD和NSIP患者年齡較低，對糖

皮質激素有療效反應，預后良好。

發(fā)病機制發(fā)病階段

ILD確切的發(fā)病機制尚未完全闡明。假設ILD的演變過程可區(qū)分為三個階段，

即啟動階段、進展階段和結局階段。

啟動階段

啟動ILD的致病因子通常是毒素和(或)抗原，已知的抗原吸入如無機粉塵與

石棉肺、塵肺相關，有機粉塵與外源性過敏性肺泡炎相關等，而特發(fā)性肺纖維化

(IPF)和結節(jié)病等的特異性抗原尚不清楚。

進展階段

一旦暴露和接觸了最初的致病因子，則產生一個復雜的炎癥過程一一肺泡

炎，這是ILD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，肺泡炎的性質決定著肺損傷的類型、修復程度及纖

維化形成等。炎性及免疫細胞的活化，不僅釋放氧自由基等毒性物質，直接損傷

I型肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞，還釋放蛋白酶等直接損傷間質、膠原組織

和基底膜等。同時釋放各種炎性介質，已發(fā)現(xiàn)的包括單核因子

(monokines)>白介素T(ILT)、白介素-8(IL-8)、白介素-2QL-2)、血小板

衍化生長因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)、纖維連接蛋

白(fibronectin,的、胰島素樣生長因子T(insulinTikegrowthfactor,IGF-1)>

間葉生長因子(mesenchymalgrowthfactor,MGF)、轉化生長因子-B

(transforminggrowthfactor,TGF-B)及丫-干擾素(INF-丫)等，如研究發(fā)現(xiàn)，

礦工塵肺(pneumoconiosis)支氣管肺泡灌洗中抗氧化酶、ILT、IL-6、腫瘤壞

死因子(tumornecrosisfactor,TNF)>TGF及FN等明顯增加，其脂質過氧化

水平增加，表明塵肺的發(fā)生和發(fā)展與氧化應激和細胞因子、生長介質的上調有關。

這些細胞因子在ILD發(fā)病中的生物活性及作用尚未完全闡明，但其繼發(fā)性和(或)

反饋性作用于炎性、免疫細胞，對肺泡炎癥反應的放大和減弱起調節(jié)作用。若肺

泡炎屬自限性，或病變輕微且在肺實質嚴重破壞前得到有效治療，則肺泡炎能

得到控制，肺泡及小氣道的結構可得以重建和恢復正常，肺功能免遭進一步損害

和恢復。

結局階段

研究發(fā)現(xiàn)，細胞粘合素(tenascin)表達于新發(fā)生損害局部，包括腔內和疏

松的纖維囊泡，分布于再生的H型肺泡細胞之內或其下，肌纖維母細胞細胞粘合素

mRNA表達比II型肺泡細胞更強，在化生性支氣管上皮和肺泡巨噬細胞也存在弱的

細胞粘合素mRNA表達，表明細胞粘合素在早期纖維素性損害中合成活躍，肌纖

維母細胞是引起纖維素合成的重要來源。

若炎癥廣泛和損傷嚴重，肺泡壁中成纖維細胞聚集和增殖，膠原組織增生、

修復紊亂并沉積，肺泡壁增厚，瘢痕和纖維化形成，這種受損的肺泡壁將難以修復

和恢復。

這個“致病因子-肺泡炎-纖維化”的假設過程，也類似于肺氣腫、急性肺損

傷或ARDS的發(fā)病機制，但仍不清楚究竟是什么根本因素決定了一個致病因子導

致最終結局性病種的取向。

病理學兩個主要的病理過程

總體而言，ILD具有兩個主要的病理過程，一是肺泡壁和肺泡腔的炎癥過

程，二是肺間質的瘢痕形成和纖維化過程，隨特定病因和病程長短不同，其炎癥和

纖維化的比重有所不同，但兩個過程在大部分ILD都會相繼和(或)同時出現(xiàn)。ILD

的病理形態(tài)學改變也視病程的急性期、亞急性期和慢性期有所不同，急性期往往

以損傷和炎癥病變?yōu)橹鳎云谕岳w維化病變?yōu)橹鳌?/p>

參與炎癥病變的細胞

參與炎癥病變的細胞包括巨噬細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸性細胞

和漿細胞等，特定病因所致ILD的浸潤細胞可能以其中一種或多種細胞為優(yōu)勢并

起主導作用?？蓞^(qū)分為兩種病理類型，中性粒細胞型肺泡炎為巨噬細胞-淋巴細

胞-中性粒細胞型，以中性粒細胞起主導作用，屬本型的病變包括IPF、膠原血

管病伴肺部病變、石棉肺和組織細胞增多癥-X等非肉芽腫性肺泡炎;淋巴細胞

型肺泡炎為巨噬細胞-淋巴細胞型，以淋巴細胞起主導作用，屬本型病變的包括

結節(jié)病、過敏性肺泡炎和鍍中毒等肉芽腫性肺泡炎。

作為某些ILD特征性病理改變的肉芽腫，其實質是上皮樣細胞(epithelioid

histiocytes)的局部聚集，伴有「淋巴細胞的浸潤和包繞，典型的肉芽腫內或

周圍可見多核巨細胞存在，這是由多個吞噬細胞融合形成的胞漿豐富且多核的單

一大細胞。

肺間質纖維化

肺間質纖維化是ILD一個結局性或終末期病理改變，以成纖維細胞的聚集

和膠原沉積為特征，其纖維化的程度視特定病種和病程進展而不同。若病程較長

且形成顯著的肺間質纖維化時，常喪失早期肺泡炎病變的某些特征，如肉芽腫

性ILD的晚期常形成大量纖維化，此時難以鑒別其特定病因和病種。終末期肺表

現(xiàn)為顯著的肺部扭曲變形、瘢痕形成及囊腔形成，且交替分布形成所謂的蜂窩

肺。

作為病因未明ILD的代表性疾病IPF,對其病理學分類曾存在著爭論和認

識混亂，1998年Katzenstein提出了IPF的新4類分法：普通性間質性肺炎(UIP)、

脫屑性間質性肺炎(DIP)、急性間質性肺炎(AIP)和非特異性間質性肺炎(NSIP)。

最近美國胸科學會(ATS)和歐洲呼吸學會(ERS)達成共識，認為IPF是與UIP相一

致的病理類型或者說IPF應特指UIP病例。其主要組織病理學特征包括主要累及

胸膜下肺組織的不均勻且分布多變的間質炎癥、纖維化及蜂窩樣改變，與正常肺組

織呈交替分布。間質炎癥通常呈斑片狀，由淋巴細胞和漿細胞造成的肺泡間隔浸

潤所組成，并伴有H型上皮細胞的增生。纖維帶主要由稠密的膠原和散在的成纖維

細胞灶組成。蜂窩樣改變區(qū)域是由囊性纖維氣腔組成，常為支氣管內皮細胞所劃線

分離并充滿了黏蛋白。在纖維化和蜂窩樣改變區(qū)域內可見平滑肌增生，疾病加重期可

顯示UIP和彌漫性肺泡損傷的混合性改變。免疫組化測定顯示UIP肺組織中中

性粒細胞源性基質金屬蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase,MMP)表達增加，

MMP-9活性與BALF中中性粒細胞增加顯著相關，通過W型膠原溶解活性促進肺結構

重塑，與疾病預后有關。

各種ILD的病理形態(tài)學和病程急緩可有所不同，但病理生理學改變卻有相似之

處，主要包括：1、肺順應性降低;2、肺容量減少，主要測定指標為肺總量(TLC),肺

活量(VC)、功能殘氣量(FRC)和殘氣量(RV)降低;3、彌散功能障礙，除病變引起

彌散間距增加外，更主要原因是交換界面的蛋白成分破壞和表面積減少;4、小

氣道功能異常，主要是因為病變累及小氣道和(或)細支氣管腔致變形、狹窄，

出現(xiàn)通氣-灌注(V/Q)比例失調;5、氣體交換紊亂，以低氧血癥為主，尤其是以

運動負荷后加重為特征，而無C02儲留或有低碳酸血癥;6、肺動脈高壓，其病理

基礎是肺泡壁和肺血管的炎癥和(或)纖維化損傷，低氧血癥和肺小血管管腔閉

塞是主要促進因素。

分類目前國際上將ILD/DPLD分為四類：

①已知病因的DPLD

如藥物誘發(fā)性、職業(yè)或環(huán)境有害物質誘發(fā)性(鉞、石棉)DPLD或膠原血管病

的肺表現(xiàn)等；

②特發(fā)性間質性肺炎

特發(fā)性間質性肺炎(idiopathicinterstitialpneumonia,IIP),包括7

種臨床病理類型：特發(fā)性肺纖維化(IPF)/尋常型間質性肺炎(UIP),非特異性間

質性肺炎(NSIP),隱源性機化性肺炎(COP)/機化性肺炎(0P),急性間質性肺炎

(AIP)/彌漫性肺泡損傷(DAD),呼吸性細支氣管炎伴間質性肺疾病(RBTLD)/呼吸

性細支氣管炎(RB),脫屑性間質性肺炎(DIP),淋巴細胞間質性肺(LIP);

③肉芽腫性DPLD

如結節(jié)病、外源性過敏性肺泡炎、Wegener肉芽腫等；

④其他少見的DPLD

如肺泡蛋白質沉積癥、肺出血-腎炎綜合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格漢

斯細胞組織細胞增多癥、慢性嗜酸性粒細胞性肺炎、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥

等。

診斷病史、職業(yè)史

ILD中約1/3致病原因已明確，其中以職業(yè)環(huán)境接觸外源性

抗原占相當比重，所以病史、職業(yè)史可能提供重要的診斷線索，要詳細收集

職業(yè)、愛好、用藥等過去史資料。

臨床表現(xiàn)

多為隱襲性發(fā)病，漸進性加重的勞力性呼吸困難是最常見癥狀，通常伴有干咳、

易疲勞感。主要體征為淺快呼吸、以雙下肺為著的爆裂音、唇指紫納及杵狀指(趾),

晚期可出現(xiàn)肺動脈高壓和右心室肥厚，常死于呼吸衰竭或(和)心力衰竭。

胸部影像學檢查

胸片的早期異常征象有磨玻璃樣陰影、肺紋理增多，常易被忽視。病變進一

步發(fā)展，可出現(xiàn)廣泛網(wǎng)格影、網(wǎng)狀結節(jié)影、結節(jié)狀影等，晚期呈蜂窩肺樣改變，

病變常累及兩側肺野。

計算機體層掃描(CT),尤其是高分辨率薄層CT(HRCT)有

助于分析肺部病變的性質、分布及嚴重程度，還可顯示肺內血管、支氣管、

胸膜-肺界面的異常征象，主要征象分為四種類型：1、不規(guī)則線狀陰影，呈網(wǎng)狀、

放射狀;2、囊狀型，呈多個大小不一的薄壁囊腔，直徑范圍為2~50mln;3、結節(jié)

型，結節(jié)直徑為磨玻璃樣改變。

肺功能檢查

特征性改變?yōu)橄拗菩酝夤δ苷系K和彌散功能障礙。如肺總量、肺活量和功

能殘氣量減少，不伴有氣道阻力的增加，co彌散量下降，輕癥患者于休息時可

無低氧血癥，但運動負荷時或重癥患者通常存在低氧血癥，PC02可正?；蚪档?，

終未期可出現(xiàn)n型呼吸衰竭。

支氣管肺泡灌洗液

對BAL收集的肺泡灌洗液進行細胞分類及上清液中纖維連結蛋白、白介素

及其受體等的生化、免疫測定，對ILD的診斷、活動性判斷及療效評估有一定價

值。如活動期結節(jié)病的BAL液中，淋巴細胞所占百分率高，多超過24%,以輔助

T淋巴細胞(CD4)為主，CD4/CD8X.5。IPF的BAL液中以中性粒細胞比值升高為

主。

錢掃描

活動性肺泡炎區(qū)域通常有錢-67的濃集，對判斷病變的活動性有價值，為非

創(chuàng)傷性檢查，安全度較高，但難以鑒別ILD的類型及與非ILD(如肺惡性腫瘤、

細菌性肺炎、肺結核等)進行鑒別。

肺組織活檢

經支氣管肺活檢(TBLB)創(chuàng)傷性小、對肉芽腫性病變尤其是結節(jié)病的陽性率

可達60~70%,如結合應用特殊組織病理技術或染色，對鑒別惡性疾病、感染、

過敏性肺泡炎、肺組織細胞增多癥-X等有一定價值。但因取材標本小(2~5mm),

尚不足以評估肺組織纖維化和炎癥的程度，其總體診斷率約為25%。

開胸肺活檢(OLB)的取材理想，可進行光鏡、免疫熒光，免疫組化等組織學

檢查，對明確ILD類型、致病因子及研究發(fā)病機制均有重要價值。但創(chuàng)傷大，醫(yī)

療費用高，重癥ILD患者難以承受。

電視輔助胸腔鏡手術(VATS)具有創(chuàng)傷小、合并癥輕的優(yōu)點，與OLB有相似的

診斷價值，應成為今后ILD診斷的重要手段。

鑒于目前肺組織活檢的開展極為有限，面對龐大的ILD病譜，尚無統(tǒng)一的診

斷標準，應結合上述各項進行程序性逐步評估，最近ATS和ERS的聯(lián)合專家委員

會達成共識，提出了IPF診斷依據(jù)，可供參考。

在尚未作外科肺活檢且診斷不能確定的免疫功能健全成人，如符合下列全

部主要診斷標準及4項次要標準中的3項，其IPF的臨床診斷正確率明顯增加。主

要診斷標準：1、除外已知原因的ILD;2、肺功能異常呈限制性通氣功能障礙和

(或)氣體交換障礙;3、HRCT見雙肺基底部網(wǎng)狀陰影，伴輕微磨玻璃樣改變;4、

TBLB和BAL無支持其它疾病的證據(jù)。次要診斷標準：1、年齡大于50歲；2、隱匿

起病、不能解釋的運動后呼吸困難;3、病程在3個月以上;4、雙側肺底部可聞及

吸氣性爆裂音(velcro音)。

在外科手術肺活檢呈現(xiàn)有UIP組織學改變且病因不明病例，如符合下列三方

面條件，可明確診斷IPFo1、除外其他已知病因的ILD;2、肺功能異常包括：

限制性通氣功能障礙（VCI伴FEV1/FVCt）和（或）氣體交換障礙（PA-aO2t或

DLCOI）;3、胸片及HRCT異常：胸片示肺周圍區(qū)域的網(wǎng)狀陰影，主要是雙肺基底

部及不對稱分布并伴有肺容積降低。HRCT主要表現(xiàn)為斑片狀陰影，伴較為局限

的不同程度磨玻璃樣陰影，嚴重病變區(qū)?？梢姞坷灾夤軘U張和（或）胸膜下蜂

窩肺形成。

間質性肺病的藥物治療流程

藥物治療治療細則治療作用

急性期應采用先大劑量沖擊后維

持療法，以迅速扭轉病情。甲基強土t2

松龍500?lOOOmg/日，分2?4次，

靜脈注射連用48?72小時。之后改

用強地松30?40mg/日口服，需與

甲基強地松龍

腎上腺皮質激素能夠抑制炎癥及免

（Methylprednisolone）重疊應用至

疫過程，對以肺泡炎為主要病變的

腎上腺皮少24小時，若臨床有效可維持4~8

IPF可能有效，可改善癥狀和肺功

質激素周后逐漸減量，每次減5mg,減至

能，對有廣泛間質纖維化病例則無

20mg/日后，維持2?3個月，以后每

效，總體有效率不足30虬

次減2.5mg,撤至維持量

0.25mg/kg?d后維持治療，總療程

不少于一年。若應用激素后病情仍

加重，或者較迅速撤除試用其它免

疫抑制劑，或者減量后聯(lián)合應用其

它笫悔抑制劑。

對于激素治療無效者，CIX的療效有

常用的有硫n坐喋吟限或無反應，且副作用的出現(xiàn)限制

(azathioprine)、環(huán)磷酰胺了其使用。還有資料顯示，聯(lián)合應

免疫抑制

(cycolophosphamide,CTX)>氨甲用激素和CTX似乎也無明顯的改善

劑

喋吟(methotrexate,MTX)>環(huán)抱霉反應，硫喋喋吟和激素的聯(lián)合應用

素A(cyclosporine-A)等。對患者的生存期及臨床癥狀有一定

的改善。

TNF-a的單克隆抗體已試用于