內(nèi)分泌若干進(jìn)展

內(nèi)分泌若干進(jìn)展第1頁/共98頁內(nèi)分泌系統(tǒng)若干進(jìn)展第2頁/共98頁歷史回顧1早期認(rèn)識(shí)

獨(dú)立學(xué)科（<1百年）

激素生理生化腺體功能紊亂的臨床描述

分析測(cè)試技術(shù)的革新

五十年代后較快發(fā)展

分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)等新理論、新技術(shù)八十年代后期內(nèi)分泌各領(lǐng)域革命性變化第3頁/共98頁歷史回顧21849年,德國Berthdd《睪丸的移植》雄雞睪丸摘除和植回，人類探索內(nèi)分泌腺功能，第一顆種子1855年法國ClaudBernard提出Internalsecvetion概念：組織細(xì)胞將一些物質(zhì)直接分泌入血1855年美國T.Addison證實(shí)了內(nèi)分泌腺疾病1889年Brown-Seqanrd實(shí)驗(yàn)，睪丸具有內(nèi)分泌作用1891年美國Murray用870頭甲狀腺提取物成功替代治療一名甲狀腺破壞婦女1902年英國Bayliss和Starling創(chuàng)造新名詞Hormone，宣告內(nèi)分泌科學(xué)誕生1921年第一個(gè)被廣泛用于臨床的激素：Ins、Benting和Best1912~1932年人類逐步弄清了下丘腦-腺垂體-靶腺關(guān)系第4頁/共98頁內(nèi)分泌學(xué)史上諾貝爾獲得者11923年加拿大Benting，胰島素insulin1950年瑞士Reichotein，皮質(zhì)醇Rendail，甲狀腺素、皮質(zhì)素

美國Hench，類固醇臨床應(yīng)用1970年美國Sutherland，第二信使學(xué)說第5頁/共98頁1923年諾貝爾獎(jiǎng)授予胰島素的發(fā)明者上左：FrederickG.Banting(1891-1941)上右：JamesB.Collip(1892-1965)下左：CharlesHBest(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935)第6頁/共98頁內(nèi)分泌學(xué)史上諾貝爾獲得者21977年美國R.Yalow女士，RIAR.Guillemin，下丘腦肽類促垂體素A.Schally1982年瑞典Bergstrom，PGSamuelson，PG作用方式

美國Vsne，PG與炎癥反應(yīng)1998年Furchgott,Ignarro,Murad，NO第7頁/共98頁?基礎(chǔ)內(nèi)分泌學(xué)進(jìn)展?臨床內(nèi)分泌學(xué)進(jìn)展第8頁/共98頁?基礎(chǔ)內(nèi)分泌學(xué)進(jìn)展?

內(nèi)分泌概念的發(fā)展與更新?內(nèi)分泌功能的調(diào)節(jié)及神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)相互聯(lián)系?激素作用機(jī)制認(rèn)識(shí)的深化第9頁/共98頁?內(nèi)分泌概念的發(fā)展與更新?激素與內(nèi)分泌概念的發(fā)展?內(nèi)分泌生理概念的變化?內(nèi)分泌系統(tǒng)的擴(kuò)展第10頁/共98頁?激素和內(nèi)分泌概念的發(fā)展?廣義激素概念?激素分泌方式

血分泌旁（鄰）分泌（paracrine）并列分泌（juxtacrine）自分泌（autocrine）腔分泌（solinocrine）胞內(nèi)分泌（intracrine）神經(jīng)分泌（neurocrine）神經(jīng)內(nèi)分泌（neuroendocrine）第11頁/共98頁?廣義激素概念Hormone——horma（希臘）激活經(jīng)典概念：內(nèi)分泌器官產(chǎn)生并釋放入血循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到靶組織發(fā)揮效應(yīng)的微量化學(xué)物質(zhì)Endocrine廣義概念：細(xì)胞-細(xì)胞間質(zhì)信息傳遞的化學(xué)信使的總稱第12頁/共98頁

共性細(xì)胞-細(xì)胞間通訊的化學(xué)信使參與機(jī)體代謝、細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、分化和死亡的協(xié)調(diào)和調(diào)控，維持環(huán)境穩(wěn)定具有相同受體作用模式，共用相同信號(hào)傳遞途徑作用上相互交叉：如GH，IGF1經(jīng)典概念的激素，細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子，神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)肽第13頁/共98頁?激素分泌方式1血分泌旁（鄰）分泌（paracrine）：釋出后擴(kuò)散至周圍細(xì)胞，與受體結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)，不釋放入血，僅以局部高深度起作用。并列分泌（juxtacrine）：膜錨定的或基質(zhì)固定的配體與基其接觸的細(xì)胞相作用的方式。分泌物不出胞，而是位于質(zhì)膜上。如Fas配體（膜表面）——靶細(xì)胞膜受體Fas蛋白結(jié)合→使靶細(xì)胞發(fā)生凋亡(apoptosis)。第14頁/共98頁?激素分泌方式2自分泌（autocrine）：細(xì)胞分泌的化學(xué)信使作用于細(xì)胞本身，分泌物不被血液稀釋，局部作用濃度也很高

腔分泌（solinocrine）：胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌激素入腸腔，調(diào)節(jié)部分腸道功能。胞內(nèi)分泌（intracrine）：活性物質(zhì)不出胞，直接在胞內(nèi)發(fā)揮作用。第15頁/共98頁?激素分泌方式3

●神經(jīng)分泌（neurocrine）：遞質(zhì)由突觸前膜分泌作用于突觸后膜神經(jīng)調(diào)制(modulation)：某些神經(jīng)元釋放的神經(jīng)肽類（調(diào)質(zhì)）通過自由擴(kuò)散方式作用于鄰近神經(jīng)元,調(diào)節(jié)其突觸前膜遞質(zhì)的釋放或后膜對(duì)遞質(zhì)的反應(yīng)。●神經(jīng)內(nèi)分泌（neuroendocrine）：下丘腦神經(jīng)元合成神經(jīng)激素由軸突輸送到垂體后葉再釋放入篾或經(jīng)垂體門脈作用于垂體前葉。第16頁/共98頁?內(nèi)分泌概念的發(fā)展與更新?激素與內(nèi)分泌概念的發(fā)展?內(nèi)分泌生理概念的變化?內(nèi)分泌系統(tǒng)的擴(kuò)展第17頁/共98頁?內(nèi)分泌生理概念的變化一種內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生——幾種激素

如同一垂體細(xì)胞LH、FSH同一激素——不同部分的內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生

如SS：下丘腦神經(jīng)元，甲狀腺C細(xì)胞，胰島素D細(xì)胞，腸上皮細(xì)胞異位激素綜合征——伴瘤內(nèi)分泌綜合征第18頁/共98頁P(yáng)OMC1-91

β-LPH

β-內(nèi)啡肽

α-MSH

β-MSH

γ-內(nèi)啡肽

γ-LPH

α-內(nèi)啡肽

甲腦啡肽

1-76

N-POMC

1-39

ACTH

1~1341~5861~911~5861~7761~7661~65第19頁/共98頁?內(nèi)分泌概念的發(fā)展與更新?激素與內(nèi)分泌概念的發(fā)展?內(nèi)分泌生理概念的變化?內(nèi)分泌系統(tǒng)的擴(kuò)展第20頁/共98頁?內(nèi)分泌擴(kuò)展1經(jīng)典內(nèi)分泌系統(tǒng)：下丘腦、垂體、性腺、甲狀腺、腎上腺、胰島廣義內(nèi)分泌系統(tǒng)：胃腸道、腎臟、心血管、肝、免疫細(xì)胞松果體褪色素第21頁/共98頁下丘腦-垂體-性腺軸抑制素（inhibin）激活素（aitivin）卵泡抑素（follistatin）GnRH、激活素（+）垂體FSH亞基表達(dá)抑制素、卵泡抑素、E、P（－）抑制素受體和FSH共定位在垂體促性腺激素細(xì)胞上第22頁/共98頁排卵前LH分泌高峰機(jī)理雌激素／抑制素：垂體GnRH受體數(shù)目上調(diào)激活素／卵泡抑素：調(diào)節(jié)GnRH受體上激活（GARS）第23頁/共98頁?內(nèi)分泌擴(kuò)展2消化道激素：40余種胃泌素（gastrin）、抑胃肽、胃動(dòng)素、膽囊收縮素（CCK）、生長(zhǎng)抑素（SS）、血管活性腸肽、胃泌素釋放肽、胰高血糖素、ACTH、TRH消化道內(nèi)分泌細(xì)胞：

A、B、D、E、C、G、K、L、N作用方式：

內(nèi)分泌或遠(yuǎn)距分泌、旁分泌、神經(jīng)分泌、外分泌、自分泌第24頁/共98頁?內(nèi)分泌擴(kuò)展3腎臟內(nèi)分泌：

RAS系統(tǒng)激肽系統(tǒng)EPO1,25(OH)2D3PG

抗高血壓物質(zhì)第25頁/共98頁腎臟內(nèi)分泌－RAS系統(tǒng)

血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素II替代途徑(胃促胰酶等)AT1受體G蛋白質(zhì)生理反應(yīng)AT2受體未知的轉(zhuǎn)導(dǎo)?功能腎素ACE血管緊張素(AT)受體拮抗劑(ARB)緩激肽無活性片斷xxx①②③第26頁/共98頁ACEI抑制ACE后Ang-(1-7)降解減少；AngI水平升高，轉(zhuǎn)化為Ang-(1-7)增加ACEI升高Ang-(1-7)的兩條途徑血管緊張素原腎素血管緊張素IAngIIAT1

受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴(kuò)張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體ACE肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)

受體ACE第27頁/共98頁

AT1,AT2

受體不同的介導(dǎo)作用血管收縮醛固酮分泌水鈉潴留刺激生長(zhǎng)對(duì)抗凋亡促進(jìn)纖維化促進(jìn)血栓形成促氧化作用 血管舒張抑制生長(zhǎng)促進(jìn)凋亡?纖維化?血栓形成?氧化還原作用 AT1

受體AT2

受體第28頁/共98頁AT1

受體的作用AT1

受體血管緊張素II血管收縮氧化應(yīng)激細(xì)胞生長(zhǎng)血管肥大左心室肥大蛋白尿第29頁/共98頁激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)

(Kallikrein－KininSystem，KKS)激肽原激肽釋放酶緩激肽(BK)BKB2

受體血管舒張一氧化氮前列腺素EDHFtPA無活性肽ACE第30頁/共98頁RAS系統(tǒng)全貌，

及其與KKS系統(tǒng)的有機(jī)聯(lián)系

肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)

受體ACE激肽原激肽釋放酶緩激肽(BK)BKB2

受體血管舒張一氧化氮前列腺素EDHFtPA無活性肽ACE血管緊張素原腎素血管緊張素IAngIIAT1

受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴(kuò)張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體第31頁/共98頁腎臟內(nèi)分泌－EPO甲狀腺激素糖皮質(zhì)激素貧血、缺血低氧血癥血管收縮藥甲減、饑餓垂體切除高氧癥多血癥耗氧增加供氧減少耗氧減少供氧增加腎臟氧含量↓腎臟氧含量↑EPO

↑

EPO↓造血干細(xì)胞向紅細(xì)胞分化↑

造血干細(xì)胞向紅細(xì)胞分化↓第32頁/共98頁

VD3→25(OH)-D3→1,25(OH)2D3

腸腔小腸粘膜細(xì)胞血液Ca＋＋Ca＋＋Na＋Ca＋＋Na＋Ca＋＋-蛋白結(jié)合鈣1,25(OH)2D31,25(OH)2D3

蛋白結(jié)合鈣蛋白結(jié)合鈣特異蛋白合成線粒體DNA/蛋白質(zhì)→RNA肝腎骨細(xì)胞腎臟內(nèi)分泌－1,25(OH)2D3第33頁/共98頁

脫氫紫外線照射膽固醇7脫氫膽固醇（皮膚）1-羥化1.25二羥膽骨化醇25羥膽骨化醇（腎臟）

膽骨化醇25-羥化肝臟1，25二羥膽骨化醇的形成過程第34頁/共98頁P(yáng)TH甲狀旁腺素CT降鈣素維生素D1,25(OH)2-D325-OH-D3低血鈣高血鈣腎臟：Ca++再吸收↑HPO-排出↑骨骼：Ca++再吸收↑小腸：Ca++運(yùn)轉(zhuǎn)↓骨骼：Ca++再吸收↓小腸：Ca++運(yùn)轉(zhuǎn)↑Ca++濃度↑Ca++濃度↓＋？—鈣代謝的激素調(diào)節(jié)第35頁/共98頁?基礎(chǔ)內(nèi)分泌學(xué)進(jìn)展?

內(nèi)分泌概念的發(fā)展與更新?內(nèi)分泌功能的調(diào)節(jié)及神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)相互聯(lián)系?激素作用機(jī)制認(rèn)識(shí)的深化第36頁/共98頁?內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)及N-E-J網(wǎng)相互聯(lián)系20世紀(jì)20年代以前：NS和ES彼此獨(dú)立1928年，下丘腦神經(jīng)細(xì)胞具有內(nèi)分泌細(xì)胞特征50年代，下丘腦調(diào)控垂體功能假說70～80年代，TRH、GnRH、RHRH、CRH分離純化1998年，PRLRH第37頁/共98頁N-E-J網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系共享信息分子及其受體、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)相似免疫細(xì)胞可分泌經(jīng)典概念的激素如GH、PRL，并存在GH及PRL受體環(huán)孢素拮抗PRL對(duì)T淋巴細(xì)胞作用，●經(jīng)典概念的免疫分子IL1、IL2具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能第38頁/共98頁?基礎(chǔ)內(nèi)分泌學(xué)進(jìn)展?

內(nèi)分泌概念的發(fā)展與更新?內(nèi)分泌功能的調(diào)節(jié)及神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)相互聯(lián)系?

激素作用機(jī)制認(rèn)識(shí)的深化第39頁/共98頁?

激素作用機(jī)制認(rèn)識(shí)的深化第二信使膜受體核受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特點(diǎn)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)概念第40頁/共98頁第二信使：胞內(nèi)信使Ca2＋環(huán)化核苷酸cAMPcGMPcADP核糖脂質(zhì)信使：肌醇三磷酸（IP3）

二酰甘油（DG）

花生四烯酸（AA）神經(jīng)酰胺（ceramide）氣體性信使：NOCO第41頁/共98頁受體分類1親脂性激素：核受體親水性激素：膜受體（按結(jié)構(gòu)）

七穿膜受體（7TM）：受體蛋白彎曲如蛇，穿膜7次

四穿膜受體（4TM）：離子通道型，五聚體

單穿膜受體第42頁/共98頁受體分類2膜受體分類（按功能）

離子通道型：一旦結(jié)合配體，通道即開放，離子順濃度差進(jìn)入胞內(nèi)，如N-Ach受體，GABA

與G蛋白偶聯(lián)的受體：cAMP、Ca、DAG為第二信使

具有內(nèi)在酶活性的受體：一旦結(jié)合配體即具酶活性鳥苷酸環(huán)化酶受體：如ANP受體

絲氨酸/蘇氨酸激酶：TGF-βⅡ受體

酪氨酸蛋白激酶受體：大多數(shù)生長(zhǎng)因子受體

磷酸酶受體第43頁/共98頁膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信息途徑cAMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑DAG、IP3及Ca＋＋信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第44頁/共98頁cAMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑RHGTP調(diào)節(jié)蛋白ACATP5’AMPcAMP2cAMP?-cAMP

?-cAMP??????

無活性PKC有活性PKC蛋白質(zhì)磷蛋白PiH2O生理效應(yīng)??

PKC調(diào)節(jié)亞基?PKC催化亞基第45頁/共98頁cAMP生物效應(yīng)效應(yīng)：糖、脂代謝、酶的誘導(dǎo)、離子轉(zhuǎn)運(yùn)、分泌活動(dòng)、類固醇合成、基因調(diào)控、細(xì)胞生長(zhǎng)及增殖等快速反應(yīng)（核外反應(yīng)）

糖原分解、糖原異生、脂肪分解等，只需激活原已存在的酶蛋白，反應(yīng)發(fā)生迅速核內(nèi)效應(yīng)：促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄

PKA→cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CRER）磷酸化→轉(zhuǎn)移核內(nèi)→靶基因上游cAMP反應(yīng)元件（RE）→轉(zhuǎn)錄調(diào)控第46頁/共98頁GTP磷脂酶CPKCADPATPPSDGDGIP3PIP2Ca蛋白激酶（無活性）ATPADP內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2＋CaM蛋白質(zhì)Ca2＋Ca2＋／CaM

Ca蛋白激酶（有活性）蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)PPDAG、IP3及Ca＋＋信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第47頁/共98頁血小板表面的受體黏附受體GPIb/IX------vWF受體，高剪切應(yīng)力GPIa/IIa------膠原受體，低剪切應(yīng)力GPIV、GPVI----膠原受體，低剪切應(yīng)力聚集受體GPIIb/IIIa------纖維蛋白原等受體激動(dòng)劑受體5-HT受體ADP受體凝血酶受體TXA2受體腎上腺素受體花生四烯酸受體第48頁/共98頁抗血小板藥物GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羥色胺腎上腺素PAF凝血酶ADPTxA2膠原纖維蛋白原GPIIb/IIIa

拮抗劑抵克力得氯吡格雷ASPE1腺苷ADPAMP前列環(huán)素潘生丁攝取第49頁/共98頁酪氨酸激酶型受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激素：Ins、IGF-1及多種生長(zhǎng)因子激素＋受體（單穿膜）→受體酪氨酸基磷酸化受體：胞外區(qū)為激素特異性結(jié)合區(qū)

胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶區(qū)第50頁/共98頁細(xì)胞膜Tyr蛋白磷酸酶蛋白激酶絲／蘇氨酸蛋白激酶絲／蘇氨酸蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶Ser-?Thr-?SerThrSer-?Thr-?Tyr-?SerThrTyrTyr-?Tyr代謝細(xì)胞運(yùn)輸細(xì)胞周期轉(zhuǎn)錄翻譯內(nèi)吞粘附增殖分化凋亡機(jī)能維持Tyr蛋白激酶第51頁/共98頁酪氨酸激酶偶聯(lián)型受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（TAK－STAT）激素：GH、PRL、EPO、Leptin、IL、INF等第52頁/共98頁鳥氨酸環(huán)化酶型受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體：?jiǎn)未┠な荏w胞內(nèi)區(qū)含鳥苷酸環(huán)化酶第二信使：cGMP

激素＋受體→

鳥氨酸環(huán)化酶活化GTP→

cGMP→

PKG激活

→蛋白質(zhì)磷酸化→生物學(xué)效應(yīng)激素：心房利鈉肽

第53頁/共98頁絲／蘇氨酸激酶型受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑活性分子：TGFβ、激活素、抑制素、骨形成蛋白（BMP）第54頁/共98頁核受體（結(jié)構(gòu)與功能）激素結(jié)合區(qū)：識(shí)別并結(jié)合激素受體的聚化受體HSP90相互作用定位于核內(nèi)激活轉(zhuǎn)錄DNA結(jié)合區(qū)（DBD）：與DNA結(jié)合，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄激活區(qū)：與轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物互相作用調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄鉸鏈區(qū)：受體定位允許受體蛋白彎曲、變構(gòu)第55頁/共98頁信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特點(diǎn)轉(zhuǎn)導(dǎo)速率離子通道型受體：速度極快、瞬時(shí)、NS

配體+離子通道型受體→通道開放→離子跨膜流動(dòng)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)代謝性受體：較緩慢的生理反應(yīng)受體激活→

G蛋白-效應(yīng)酶-第二信使信號(hào)系統(tǒng)第56頁/共98頁細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)概念信號(hào)的發(fā)散

一種信號(hào)可以激活一種以上受體一種信號(hào)可以激活多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的成分可激活另一信號(hào)通路信號(hào)會(huì)聚、整合信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間相互協(xié)同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間相互拮抗第57頁/共98頁?臨床內(nèi)分泌學(xué)進(jìn)展內(nèi)分泌疾病病因及發(fā)病機(jī)制內(nèi)分泌疾病診斷及方法學(xué)進(jìn)展內(nèi)分泌疾病治療進(jìn)展第58頁/共98頁內(nèi)分泌疾病病因及發(fā)病機(jī)制糖尿病

胰島素抵抗

胰島B細(xì)胞功能減退

磺脲類藥物受體及其臨床意義Graves甲狀腺功能亢進(jìn)第59頁/共98頁定義胰島素抵抗發(fā)生機(jī)制胰島素抵抗與２型糖尿病的關(guān)系胰島素抵抗與代謝綜合征治療胰島素抵抗概述第60頁/共98頁胰島素抵抗:定義胰島素敏感性胰島素降低游離葡萄糖濃度的能力刺激葡萄糖的利用:肌肉與脂肪抑制葡萄糖生成:肝臟胰島素抵抗胰島素敏感性降低第61頁/共98頁2-DM:胰島素抵抗和細(xì)胞功能障礙

導(dǎo)致葡萄糖和脂質(zhì)代謝異常`

胰腺

-細(xì)胞

胰島素抵抗高血糖

胰島-細(xì)胞去顆?；瘻p少胰島素含量脂肪組織

減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，降低GLUT4活性脂溶解增加+-血漿胰島素水平降低增加葡萄糖輸出增加TNF

Resistin?血漿FFA升高第62頁/共98頁ββααInspp激活Tyr-KIRS-1p+SH2(PI3-K)IRS-2p+細(xì)胞代謝和生長(zhǎng)需更多的InsTyr-K:絡(luò)氨酸激酶IRS:胰島素受體底物SH2:信號(hào)蛋白PI3-K:磷脂酰肌醇3激酶胰島素抵抗發(fā)生機(jī)理GluGlut4轉(zhuǎn)移Glut4脂肪組織源性TNF——脂肪組織源性TNF—第63頁/共98頁

IR的病因基因突變（＜10%）胰島素受體GLUT4信號(hào)傳導(dǎo)障礙常見型（＞90%）未定少動(dòng)飲食（高脂、高熱）吸煙肥胖老齡

妊娠藥物血糖↑

IR

遺傳因素

環(huán)境因素第64頁/共98頁組織器官水平的IR表現(xiàn)骨骼肌脂肪肝臟血管內(nèi)皮糖利用↓脂肪/生酮↑糖異生↑糖酵解↑NO↓，內(nèi)皮素↑第65頁/共98頁亞細(xì)胞及分子水平的IR胰島素受體前水平抵抗胰島素受體水平抵抗胰島素受體后水平抵抗:占90%以上第66頁/共98頁

胰島素受體前抵抗胰島素抗體胰島素分子結(jié)構(gòu)異常

胰島素降解加速

胰島素拮抗激素，如糖皮質(zhì)激素

第67頁/共98頁圖：胰島素受體基因突變的類型及其與受體功能的關(guān)系。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)體溶酶體內(nèi)小體胞飲，再生，降解跨膜信號(hào)胰島素結(jié)合向質(zhì)膜移位受體合成突變類型xxxxx12345胰島素受體異常致胰島素抵抗第68頁/共98頁胰島素作用：受體后事件（IRS下游）胰島素受體基因表達(dá)葡萄糖攝取糖原合成糖氧化蛋白質(zhì)合成DNA合成氨基酸攝取脂肪酸合成離子轉(zhuǎn)運(yùn)底物磷酸化胰島素釋放抗脂解抗凋亡第69頁/共98頁胰島素受體后抵抗細(xì)胞內(nèi)信號(hào)復(fù)合體組裝細(xì)胞內(nèi)組件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas順式、反式作用因子基因表達(dá)PEPCK糖原異生肝臟、腎臟GLUT4易位葡萄糖攝取骨骼肌、脂肪組織、心臟糖原合成IRSPI-3K第70頁/共98頁IRSs-PI-3K－GLUT4功能障礙葡萄糖攝取↓→葡萄糖利用下降第71頁/共98頁新合成文迪雅

轉(zhuǎn)位

胰島素葡萄糖Youngetal,1995,Diabetes,44,1087-1092文迪雅增強(qiáng)脂肪細(xì)胞中Ins刺激的GLUT-4轉(zhuǎn)位第72頁/共98頁4003002001000血糖代謝率(mg/min/m)2正常糖尿病血糖控制不良糖尿病血糖控制良好繼發(fā)性胰島素抵抗：糖毒性GarveyTWetal.Diabetes.1985;34:222-234.第73頁/共98頁2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰島素抵抗胰島素分泌血漿葡萄糖水平相應(yīng)的細(xì)胞功能126mg/dL患糖尿病的年數(shù)AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC),Minneapolis,Minnesota.第74頁/共98頁局部脂肪代謝IGG過多的脂肪酸過多的游離脂肪酸IIGGG

脂肪體積皮下脂肪組織內(nèi)臟的脂肪組織AfterP.Arner

脂肪體積

脂肪分解率第75頁/共98頁肌肉肝臟游離脂肪酸氧化

游離脂肪酸氧化糖異生葡萄糖利用高血糖脂肪脂肪分解游離脂肪酸動(dòng)員BodenG.ProcAssocAmPhysicians1999.游離脂肪酸在高血糖中的作用第76頁/共98頁易位游離脂肪酸對(duì)糖代謝的作用PKC葡萄糖FFAFAcyl-CoA絲氨酸磷酸化GLUT4mRNADresnerAetal.JClinInvest1999;103:253–259;ClineGWetal.NEnglJMed1999;341:240–246.酪氨酸磷酸化IRSp110p85胰島素胰島素受體ATP(-)(-)(-)第77頁/共98頁雙重受損2型糖尿病胰島素作用下降胰島素抵抗細(xì)胞功能下降胰島素分泌功能性缺陷第78頁/共98頁2型糖尿病的階段細(xì)胞功能

(%)餐后高血糖糖耐量異常２-DM第一階段２-DM第二階段２-DM第三階段2510075050-12-10-6-20261014離確診時(shí)間（年）LebovitzH.DiabetesReview1999;7:139–153.第79頁/共98頁細(xì)胞功能受損２型糖尿病胰島素分泌第一時(shí)相分泌消失胰島素分泌延遲進(jìn)行性胰島素反應(yīng)下降相關(guān)的胰島素產(chǎn)生減少相對(duì)于胰島素作用胰島素反應(yīng)下降第80頁/共98頁0-3030-30030分鐘10060402080=靜脈注射20克葡萄糖PfeiferMAetal.AmJMed1981;70:578–588.２型糖尿病胰島b細(xì)胞功能減退靜脈注射葡萄糖后的快速胰島素反應(yīng)血漿胰島素(mU/mL)2型糖尿病對(duì)照0第81頁/共98頁P(yáng)almeretal.JClinInvest1976;58:565–570.2型糖尿病胰腺b細(xì)胞功能下降靜脈注射葡萄糖和精氨酸產(chǎn)生的快速胰島素反應(yīng)分鐘血漿胰島素(mU/mL)-2024681001020304050-2024681001020304050對(duì)照l2型糖尿病精氨酸葡萄糖第82頁/共98頁磺脲類藥物受體及其臨床意義第83頁/共98頁磺脲類藥物及其受體的

歷史回顧1984：膜片鉗技術(shù)確定磺脲類藥物阻斷β細(xì)胞膜的ATP敏感性鉀離子通道（KATP）1995：發(fā)現(xiàn)人心肌/心血管平滑肌細(xì)胞上有SUR-2A,2B第84頁/共98頁胰島素促分泌劑

--化學(xué)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系磺脲類基團(tuán)磺脲基團(tuán)和苯氨酸基團(tuán)SUR1SUR1SUR2SUR2BBBSSSSSSKir6.2Kir6.2Kir6.2Kir6.2BBBAshcroftFMDiabetologia1999第85頁/共98頁格列苯脲瑞格列奈格列美脲OOHNHNOSOOOOHOOHNHNHNOCIND-860OSOOHNHNOSOOOHNHNBSBSSBB瑞易寧（格列吡嗪）OHNOSOOHNHN胰島素促分泌劑

--化學(xué)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系第86頁/共98頁磺脲類藥物受體存在的部位SUR1/Kir6.2胰島β細(xì)胞SUR2A/Kir6.2心臟SUR2B/Kir6.2血管平滑肌FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.第87頁/共98頁KATP

通道的生理作用存在部位胰島細(xì)胞心肌細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞刺激狀態(tài)血糖濃度增加時(shí)關(guān)閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放作用胰島素分泌1. 減少心肌耗能2. 潛在心律失常 缺血預(yù)適應(yīng)血管擴(kuò)張F(tuán)romGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.KATP通道的基礎(chǔ)狀態(tài)開放關(guān)閉關(guān)閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放第88頁/共98頁缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象心外膜上一根動(dòng)脈的長(zhǎng)時(shí)間堵塞造成心肌梗塞同一血管反復(fù)短暫的堵塞使得心肌在之后的長(zhǎng)時(shí)間堵塞中形成較小的梗塞灶（缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象）

第89頁/共98頁

IP是一種強(qiáng)力的內(nèi)源性機(jī)制，心臟保護(hù)自身免于致死性的缺血。當(dāng)發(fā)生輕度心