抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)培訓(xùn)課件

抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)

概述非甾體抗炎免疫藥疾病調(diào)修藥甾體抗炎免疫藥2抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第一節(jié)概述炎癥與免疫是一個(gè)問題的兩個(gè)方面！

－－徐叔云教授3抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)既往觀點(diǎn)認(rèn)為，炎癥與免疫是疾病過程中兩個(gè)獨(dú)立的過程，我國學(xué)者近年提出，炎癥與免疫是疾病的兩個(gè)側(cè)面，相互重疊不可分割。由此提出抗炎免疫藥理學(xué)的新觀點(diǎn)。4抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)炎癥和免疫反應(yīng)兩者互相重疊，又不可分割，將抗炎藥和影響免疫功能的藥物合稱為抗炎免疫藥。不僅有助于認(rèn)識(shí)此類疾病的作用機(jī)制，有利于此類藥物的開發(fā)研究，而且對于合理選用藥物治療炎癥免疫性疾病具有重要的指導(dǎo)意義。5抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)抗炎免疫藥物的分類按藥理作用特點(diǎn)將抗炎免疫藥分為非甾體抗炎免疫藥甾體抗炎免疫藥疾病調(diào)修藥6抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)非甾體抗炎免疫藥(non-steroidantiinflammatory-immunitydrugs，NSAIDs)非甾體抗炎免疫藥主要用于一些炎癥免疫性疾病的對癥治療。7抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)甾體抗炎免疫藥(steroidanti-inflammatory-immunitydrugs，SAIDs)：甾體抗炎免疫藥即糖皮質(zhì)激素有強(qiáng)大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。8抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)疾病調(diào)修藥(diseasemodifyingdrugs，DMDs)疾病調(diào)修藥分為免疫抑制藥、免疫增強(qiáng)藥和免疫調(diào)節(jié)藥，對炎癥免疫性疾病具有治療作用。疾病調(diào)修藥中根據(jù)藥物的性質(zhì)不同又分為化學(xué)藥物、中藥和天然藥物以及生物制劑等。9抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第2節(jié)非甾體抗炎免疫藥10抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)引言歷史回顧非甾體抗炎藥的作用機(jī)制非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及其機(jī)制選擇性COX-2抑制劑安全性的相關(guān)研究及展望合理選用藥物及安全監(jiān)測11抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)一、引言

人類使用非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬人使用NSAIDs，僅美國每年就有7～10億張NSAIDs處方。在國內(nèi)，NSAIDs銷量僅次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報(bào)道中，NSAIDs占25％。預(yù)防NSAIDs的不良反應(yīng)及如何改善抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的課題！12抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)二、非甾體抗炎免疫藥（NSAIDs）的歷史回顧古代希臘、羅馬的醫(yī)生長期用柳樹皮浸出液治療炎癥、疼痛等病癥1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧1838年：從柳樹皮中提取得到水楊酸1860年：合成了水楊酸1899年：德國拜耳公司Hoffman合成了乙酰水楊酸1952年：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱1964年：吲哚乙酸類藥物—吲哚美辛（消炎痛）上市1971年：JohnVane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs產(chǎn)生減少。隨后相繼推出了丙酸類（布洛芬等）、苯乙酸類（雙氯芬酸）、昔康類（吡羅昔康），不同劑型的開發(fā)也相繼進(jìn)行。1991年：Herschman等用分子克隆技術(shù)證實(shí)了COX有兩種同工酶13抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)1998年：根據(jù)COX理論研制的兩個(gè)昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了

塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆羅非昔布——默沙東公司的萬絡(luò)

2004年9月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬絡(luò)

14抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)三、非甾體抗炎藥的作用機(jī)制15抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)膜磷脂的代謝途徑環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制NSAIDs對COX的選擇性作用對脂氧酶的影響對炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用16抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)（一）膜磷脂的代謝途徑細(xì)胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS環(huán)內(nèi)過氧化物PGG2PGH2PGI2血栓素TXA2（一）磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDs環(huán)氧酶COX合成酶合成酶抑制血小板凝集舒張血管促進(jìn)血小板凝集血管收縮使支氣管平滑肌收縮發(fā)炎、疼痛PGE217抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)（二）環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制COX-1和COX-2的特性COX是一個(gè)位于細(xì)胞膜上的分子量為71kD的糖蛋白，它由兩個(gè)不同的基因所編碼，基因編碼的產(chǎn)物分別為COX-1和COX-2；兩者結(jié)構(gòu)不同，氨基酸序列有60％的同源性；最近研究推測還存在其它的COX亞型,并猜想有7種COX同功酶存在，如COX-3可被對乙酰氨基酚選擇性抑制。18抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)表COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需經(jīng)誘導(dǎo)功能生理學(xué)：生理學(xué)：妊娠時(shí)，PG生成增加保護(hù)胃腸病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥調(diào)節(jié)血小板聚集（TXA2）調(diào)節(jié)外周血管阻力（PGI2）調(diào)節(jié)腎血流量分布（PGI、PGE）抑制劑選擇性吲哚美辛、阿司匹林非選擇性萘普生、布洛芬、雙氯芬酸鈉美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮19抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)20抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)（三）

NSAIDs對COX的選擇性

NSAIDs對COX-1和COX-2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應(yīng)不一致的原理；

對COX-1的抑制作用越強(qiáng)，導(dǎo)致的不良反應(yīng)就越大；而對COX-2的抑制作用越強(qiáng)，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。21抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)IC50（COX-2/COX-1）

將NSAIDs對COX-1和COX-2的選擇性抑制作用強(qiáng)弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值來表示；比值越大，說明其對COX-1的選擇性抑制作用越強(qiáng)，該藥的不良反應(yīng)越大；比值越小，說明該藥對COX-2的選擇性抑制作用越大，不良反應(yīng)則較少。

22抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)NSAIDs對COXⅠ和COXⅡ作用的比較

（IC50：μmol·L-1）藥物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡羅昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08雙氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利>100.07<0.07賽來昔布150.040.0027羅非昔布0.0180.0015<0.0013氯美昔布>300.007<0.0002

兩者比值越小，提示療效越好，不良反應(yīng)越小。23抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)NSAIDs對COX-1和COX-2不同作用如下圖所示

NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結(jié)構(gòu)酶生理作用誘導(dǎo)酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎不良反應(yīng)24抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)（四）對脂氧酶的影響

前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎癥反應(yīng)當(dāng)環(huán)氧酶通路抑制后,脂氧酶通路將被加強(qiáng)，其產(chǎn)物白三烯等作用相應(yīng)增加。25抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)（五）對炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用

NSAIDs能抑制與中性粒細(xì)胞結(jié)合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧陰離子的生成；抑制中性粒細(xì)胞活化和T、B淋巴細(xì)胞增殖；抑制溶酶體酶和5－羥色胺的釋放。26抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)四、非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用27抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)根據(jù)臨床對COX1和COX2的選擇性不同，將NSAID分為4類：(1)特異性抑制COX1的NSAID：只針對COX1而對COX-2無作用，現(xiàn)公認(rèn)小劑量阿司匹林屬此類；

（2）非特異性抑制COX的NSAID：傳統(tǒng)NSAID，非選擇性抑制COX1和COX2，如奈普生、雙氯芬酸、芬必得等。他們既有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用，也有較明顯的胃腸道副作用；

28抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)（3）選擇性抑制COX的NSAID：如美洛昔康、尼美舒利、奈丁美酮和依托度酸，在治療劑量時(shí)對COX2的抑制作用明顯強(qiáng)于COX1，用人全血法測定這類藥物對COX2的選擇性比對COX1大20倍以內(nèi)。胃腸道的不良反應(yīng)較少;但當(dāng)大劑量時(shí)，也會(huì)抑制COX1，并產(chǎn)生較明顯的胃腸道不良反應(yīng)；

（4）特異性抑制COX2的NSAID：目前主要是指塞來昔布和羅非昔布。這類藥物在使用較大治療劑量時(shí)，也主要是抑制COX2，而幾乎不抑制COX1，體外實(shí)驗(yàn)顯示，對COX2的抑制作用比對COX1大100倍以上。因此胃腸道的不良反應(yīng)較少，但又引發(fā)了心血管和腎等新問題。29抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用

解熱作用特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫，對正常者無影響（與氯丙嗉不同）機(jī)理：抑制PG合成有關(guān)。（PG是致熱物質(zhì)）鎮(zhèn)痛作用中等度鎮(zhèn)痛作用，臨床主要用頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等，對劇痛及平滑肌絞痛無效。抗炎作用PG既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，這類藥物通過抑制PG合成達(dá)到抗炎作用。30抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)其他方面的臨床應(yīng)用

對腫瘤的防治作用

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防治心血管疾病31抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)非甾體抗炎藥的臨床適應(yīng)證（1）各種類型的關(guān)節(jié)炎，特別是骨關(guān)節(jié)炎(OA)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)和強(qiáng)直性脊柱炎。據(jù)統(tǒng)計(jì)所有NSAIDs處方中的一半被用于緩解與生理退化有關(guān)的疼痛，如骨關(guān)節(jié)炎，另外約15%用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，其他關(guān)節(jié)炎，如脊柱關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等，占35%的用量。

32抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)（2）各種軟組織風(fēng)濕病，如風(fēng)濕性多肌痛、肌腱炎、肩周炎、腰肌勞損等也是應(yīng)用非甾體抗炎藥的適應(yīng)證。（3）各種疾病所致的疼痛，如牙痛、痛經(jīng)、感冒頭痛時(shí)，可應(yīng)用洛索洛芬鈉（商品名樂松）能較快的緩解疼痛。又如急性扭傷，用非甾體抗炎藥止痛、消腫。（4）近年又發(fā)現(xiàn)，阿司匹林等NSAIDs具有預(yù)防心、腦血栓，降低心肌梗死和直、結(jié)腸癌的發(fā)生率及延緩老年癡呆發(fā)病等作用。33抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)五、非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及相關(guān)機(jī)制

34抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)胃腸道損害腎損害肝損害變態(tài)反應(yīng)其他不良反應(yīng)35抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)胃腸道損害傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥對COX-1和COX-2的抑制作用無選擇性,如吲哚美辛等即抑制COX-2，也抑制COX-1，甚至對COX-1的抑制作用比對COX-2的抑制作用還要強(qiáng)許多，因此會(huì)引起較嚴(yán)重的腸胃道損傷。36抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)有報(bào)道在長期服用非甾體類抗炎藥的病人中，有12-30%出現(xiàn)胃潰瘍，2-19%出現(xiàn)十二指腸潰瘍，而原有潰瘍病者，癥狀則會(huì)加重。有些病人無自我癥狀，可突然出現(xiàn)胃出血或胃穿孔。因此，NSAID的胃腸道安全性問題成了一個(gè)廣泛關(guān)注的話題。

每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約11萬人，其中死亡1.6萬人。37抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)機(jī)制：主要是抑制前列腺素的合成

PG有保護(hù)粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的產(chǎn)生，減少氫離子反流以及改善粘膜復(fù)原的作用PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成減少，減少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受損出血38抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)白三烯與氧自由基可能參與NSAIDs相關(guān)的粘膜毒性NSAIDs一類弱酸性藥物,在以非解離方式透入上皮細(xì)胞后,解離成離子形成為氫離子障(trappingofhydrogenion),加以內(nèi)源性的酸、酶、膽鹽等的參與,最終導(dǎo)致胃腸道粘膜損傷、潰瘍、出血等并發(fā)癥。39抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)預(yù)防措施針對NSAID的不良反應(yīng)尤其是胃腸道副作用，也采取了一些對策。（1）首先是劑型上的改造，如將NSAID改為緩釋劑和控釋劑，如常見的布洛芬緩釋劑；給藥方式的改變，設(shè)計(jì)成局部外用藥，如扶他林乳劑，或肛門給要，如莫比可栓劑，避免了口服時(shí)直接產(chǎn)生的胃腸道；（2）前體藥，如洛索洛芬鈉；（3）將傳統(tǒng)的NSAID與胃腸道保護(hù)劑合成復(fù)方制劑，如奧濕克。它是由米索前列醇和雙氯芬酸兩種藥物組合而成。臨床試驗(yàn)證明奧濕克與雙氯芬酸鈉具有同等的抗關(guān)節(jié)炎效果，而對胃腸道的副作用減少。40抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)腎損害臨床表現(xiàn)：急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可致膜性腎病，吲哚美辛可致腎衰和水腫。高危因素：原來已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài)(充血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化)、高齡、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈硬化。41抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)NSAIDs的腎臟毒性也一直受到關(guān)注，雖然止痛藥性腎病偶有發(fā)生，但主要見于長期大劑量用藥者。在日常用藥中，NSAID對腎臟安全性主要在于抑制前列腺素，影響其對腎臟有效血流量的調(diào)節(jié)作用。因此，對于腎臟灌流有下降或下降趨勢者，如心功能不全、低蛋白血癥、老年人等，需要慎重用藥。對于這類病人，主張選用奈丁美酮，該藥在進(jìn)入腎臟之前被轉(zhuǎn)化為非活性代謝產(chǎn)物，因此對腎臟的前列腺素合成較少影響。

42抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)昔布類藥物上市初期，以為腎臟的前列腺素合成只靠COX-1，沒有COX-2,所以誤認(rèn)為昔布類藥物具有良好的腎臟安全性。經(jīng)廣泛臨床應(yīng)用后發(fā)現(xiàn)，使用羅非昔布者水腫的發(fā)生率高于傳統(tǒng)的NSAIDs。部分患者服用萬絡(luò)后出現(xiàn)了高血壓，而停用后血壓恢復(fù)正常。這些臨床所見均提示，昔布類藥物在腎臟的安全性方面，也有一定的問題。已有研究顯示，在腎臟，尤其是入球和出球小動(dòng)脈、腎小管等部位均有COX-2生理表達(dá)，昔布類藥物過分抑制COX-2，而不抑制COX-1，可能導(dǎo)致COX-1和COX-2的失平衡。

43抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)肝損害非甾體抗炎藥的肝毒性并不明顯，長期使用個(gè)別患者會(huì)出現(xiàn)輕、中度肝酶升高。

大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎；長期或大劑量服用對乙酰氨基酚，常易導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性，以肝壞死常見，總死亡率為1％－2％。44抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)變態(tài)反應(yīng)主要表現(xiàn)：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應(yīng)，也可見血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫和哮喘。

哮喘癥狀：以阿司匹林較多見，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反應(yīng)的2/3，一般在用藥后20min內(nèi)出現(xiàn)，癥狀與一般哮喘相同，30－50歲中年人較易發(fā)生，女性多于男性，嚴(yán)重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。45抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)六、對選擇性COX-2抑制劑安全性的相關(guān)研究46抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)選擇性COX-2抑制劑對胃腸道的安全性只是相對的！注意事項(xiàng)47抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)為了解決傳統(tǒng)NSAID的胃腸道安全問題，研制了特異性COX-2抑制劑。自1999年以來，第一代特異性COX-2抑制劑—－塞來昔布和羅非昔布先后在國外和我國上市。具有較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，對胃腸道的不良反應(yīng)明顯低于傳統(tǒng)NSAID。

48抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)選擇性COX-2抑制劑和心血管事件

的相關(guān)性非甾體類抗炎藥（NSAIDs）在心血管方面安全性的評價(jià)也越來越引起重視，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs特別是特異性環(huán)氧合酶COX-2抑制劑能顯著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血壓、心肌梗死、嚴(yán)重的冠心病)的發(fā)病率。49抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)可能的作用機(jī)制：COX-2特異性抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會(huì)導(dǎo)致凝血機(jī)制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出現(xiàn)促凝現(xiàn)象；特異性COX-2抑制劑對COX-1幾乎無影響，故不抑制血小板功能，但可阻斷全身性PGE2的產(chǎn)生，從而打破體內(nèi)促血栓和抗血栓間的平衡，進(jìn)而產(chǎn)生促血栓形成的作用。50抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)2004年9月30日，美國默沙東公司對外宣布將其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物“萬絡(luò)”（羅非昔布）實(shí)施全球召回。根據(jù)一項(xiàng)為期三年的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑的臨床研究，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比自治療18個(gè)月后開始，服用萬絡(luò)的病人中發(fā)生確定的心血管事件的相對危險(xiǎn)性增加了3倍。51抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)FDA也已要求輝瑞公司研制的特異性COX-2抑制劑西樂葆(celecoxib，塞來昔布)的使用說明書中加入一個(gè)黑框警示。FDA同時(shí)要求所有其它NSAID生產(chǎn)商修改其使用說明書，加入同樣的黑框警告，以提醒患者與服用此類藥品相關(guān)的增加心血管不良事件和胃腸道出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)。專家們還強(qiáng)調(diào)對這類藥物的安全性問題應(yīng)予以嚴(yán)重關(guān)注。

52抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)人們對COX-2特異性抑制劑的認(rèn)識(shí)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，在COX-1與COX-2的關(guān)系上也有爭議；研究表明，COX-1也參與炎癥反應(yīng)，而COX-2對維持腎臟功能有重要意義；COX-2還發(fā)揮著別的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱斷裂的修復(fù)、心臟的血液供應(yīng)等，阻斷COX-2有可能引起一些意想不到的副反應(yīng)。不能簡單地用“好”和“壞”來判斷COX-1和COX-253抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)七、合理選用藥物及安全監(jiān)測

①類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥表現(xiàn)突出，受累關(guān)節(jié)多，多需長期用藥。應(yīng)選安全性高的藥，如尼美舒利、美洛昔康及COX-2特異性抑制劑如塞來昔布，或應(yīng)用對胃腸道刺激小的前體藥如洛索洛芬鈉和非酸性藥物奈丁美酮等。

每種NSAID其作用各有偏重，應(yīng)依據(jù)病情、用藥對象、藥物的作用強(qiáng)度、起效時(shí)間及安全性進(jìn)行合理選擇。54抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)②但對于有心血管意外危險(xiǎn)的患者要慎用COX-2特異性抑制劑。

③而有消化道潰瘍、胃出血和穿孔史，或有這些潛在危險(xiǎn)的人群，可選COX-2特異性抑制劑，也可選用直腸給要如栓劑55抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)④骨性關(guān)節(jié)炎一般炎癥表現(xiàn)輕，關(guān)節(jié)受累少，可選擇作用快，不良反應(yīng)少的藥物，如對乙酰氨基芬或外用藥，并注意應(yīng)用小劑量，同時(shí)避免長時(shí)間使用。也可同時(shí)合用胃粘膜保護(hù)藥，以減輕藥物對胃腸道的刺激。

⑤老年和兒童患者酌情減量。

長期應(yīng)用NSAID的患者監(jiān)測藥物的不良反應(yīng)尤為重要。應(yīng)在治療前及治療期間定期查血尿便常規(guī)和肝腎功能，定期測血壓，一旦出現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，給予相應(yīng)的治療。56抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)免疫抑制劑

免疫增強(qiáng)劑

免疫調(diào)節(jié)劑

第3節(jié)疾病調(diào)修藥57抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)環(huán)孢素(cyclosporinA)本環(huán)孢素對細(xì)胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫有較高的選擇性抑制作用。主要抑制T細(xì)胞，作用于T細(xì)胞活化的早期。對急性炎癥模型無抗炎作用。但具抗慢性炎癥作用臨床應(yīng)用于器官移植及自身免疫性疾病不良反應(yīng)：肝腎損害、繼發(fā)感染、淋巴瘤等58抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)來氟米特(1eflunomide，LFM)來氟米特對細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用。來氟米特口服吸收后在肝臟和腸壁內(nèi)迅速打開異嗯唑環(huán)轉(zhuǎn)化為活性代謝物A771726，A771726能抑制增生分裂細(xì)胞的二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的活性從而阻斷嘧啶的從頭合成途徑，影響嘧啶的合成，使增生活躍的細(xì)胞(如T、B淋巴細(xì)胞等)受到抑制，減少免疫球蛋白的產(chǎn)生，但不影響活淋巴細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)和蛋白質(zhì)濃度。來氟米特對酪酸激酶的活性有抑制作用，影響細(xì)胞間的信息傳導(dǎo)，減少細(xì)胞粘附。59抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)卡介苗(bacilluscallmetteguerin，BCG)

BCG是牛結(jié)核桿菌的減毒活菌苗，有免疫佐劑作用，即增強(qiáng)與其合用的各種抗原的免疫原性，加速誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，提高細(xì)胞和體液免疫水平。尚能刺激多種免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、K細(xì)胞和NK細(xì)胞，從而增強(qiáng)機(jī)體的非特異性免疫。有一定抗癌作用，但機(jī)制尚未闡明。用于腫瘤的輔助治療，防治感冒、支氣管哮喘和慢性支氣管炎不良反應(yīng)較多見，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度與劑量、給藥方式、以往免疫治療的次數(shù)和BCG制劑質(zhì)量等皆有關(guān)。61抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)細(xì)胞因子（cytokines，CK）細(xì)胞因子一般是指由活細(xì)胞分泌的具有生物活性的多肽／蛋白產(chǎn)物。它們的生物活性廣泛。按產(chǎn)生來源可分為淋巴因子和單核因子兩類。干擾素（interferon，IFN)白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)抗TNF單抗白細(xì)胞介素1受體拮抗劑(interleukinlreceptorantagonist，IL-Ira)62抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)雷公藤總苷(terygiumwilfordiimultiglycoside,TWM)具有抗炎作用和免疫抑制作用。風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎臟疾?。I炎、腎病綜合征、腎小球疾病等）、其他疾?。ㄖ匕Y肌無力、皮肌炎、銀屑病等）。不良反應(yīng)主要有皮膚過敏反應(yīng)、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、造血系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)、肝腎不良反應(yīng)；其他不良反應(yīng)如還可引起脫發(fā)、色素沉著、腰痛等。63抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)青藤堿(sinomenine)從青風(fēng)藤中提出的生物堿單體，有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用及免疫抑制作用。治療RA、OA等自身免疫性疾病及器官移植64抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)包括天然和合成的糖皮質(zhì)激素類藥物，有強(qiáng)大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，幾乎無直接解熱和鎮(zhèn)痛作用。主要用于自身免疫病、嚴(yán)重毒血癥、炎癥后遺癥、過敏性疾病等治療。能從多個(gè)環(huán)節(jié)影響炎癥和免疫過程。臨床常用：氫化可的松、潑尼松(強(qiáng)的松)、潑尼松龍、地塞米松和倍他米松等。第4節(jié)甾體抗炎免疫藥65抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)糖皮質(zhì)激素生理效應(yīng)：糖代謝能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其機(jī)制為促進(jìn)糖異生、減慢葡萄糖分解和利用。蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)淋巴和皮膚等的蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)的合成。脂肪代謝促進(jìn)脂肪分解，抑制其合成。水和電解質(zhì)代謝也有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，能潴鈉排鉀。66抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)藥理效應(yīng)：抗炎作用糖皮質(zhì)激素有強(qiáng)大的抗炎作用，能對抗各種原因如物理、化學(xué)、生理、免疫等所引起的炎癥。

免疫抑制作用

抗休克

其他作用血液與造血系統(tǒng)皮質(zhì)激素能刺