無(wú)精子癥診斷與治療

關(guān)于無(wú)精子癥診斷與治療第1頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、定義

對(duì)于3次或3次以上精液離心（WHO推薦轉(zhuǎn)速3000r/min，離心15分鐘）后鏡檢未發(fā)現(xiàn)精子，同時(shí)排除不射精和逆行射精等即可診斷為無(wú)精子癥第2頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、癥診斷與分型

造成無(wú)精子癥的原因主要為缺乏促性腺激素的刺激作用、生精功能障礙或生殖道梗阻。在進(jìn)行病因分析時(shí)，除了病史、體格檢查、精液分析以及性激素檢測(cè)外，應(yīng)將生殖系統(tǒng)超聲及染色體檢測(cè)列為常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。睪丸體積較小往往提示原發(fā)性或繼發(fā)性睪丸功能衰竭，同時(shí)伴有FSH水平升高至正常值上限2～3倍時(shí)，提示生精功能嚴(yán)重衰竭，預(yù)后不佳。第3頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四病因分類（1）先天性因素1)無(wú)睪癥；2)睪丸下降不良（隱睪癥）；3)基因異常（染色體核型異常包括Klinefelter綜合征、男性XX綜合征、Y染色體微缺失、其他基因突變等）；4)生殖細(xì)胞發(fā)育不良（唯支持細(xì)胞綜合征等）；5)內(nèi)分泌異常（HH癥、Kallmann綜合征）；6)輸精管道發(fā)育異常。第4頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（2）獲得性因素1）創(chuàng)傷；2）睪丸扭轉(zhuǎn)；3）生殖道感染（附睪炎、睪丸炎、附睪結(jié)核、生殖道梗阻等）；4）睪丸腫瘤；5）外源性因素（藥物、毒素、長(zhǎng)期服用棉籽油、放射線、熱損傷等）；6）慢性系統(tǒng)性疾病（肝硬化、腎衰竭等）；7）精索靜脈曲張；8）醫(yī)源性損傷（輸精管結(jié)扎術(shù)后，其他引起睪丸血供損傷或生殖管道梗阻的外科手術(shù)等）。第5頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（3）特發(fā)性第6頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（1）染色體或基因異常：不育男性約6%存在遺傳物質(zhì)異常，隨著精子總數(shù)降低該比例逐漸增高，精子總數(shù)正常者中染色體或基因異常者為1%，少精子癥患者中為4%～5%，無(wú)精子癥患者中比例最高達(dá)10%～15%。1）克氏綜合征（Klinefelter’ssyndrome）：又稱先天性睪丸發(fā)育不全癥，外周血染色體核型為性染色體非整倍體異常，90%為47，XXY，10%為47，XXY/46，XY嵌合型。其特點(diǎn)是睪丸小、無(wú)精子及血清促性腺激素水平增高等。2）XX男性綜合征（XXmalesyndrome）：又稱性倒錯(cuò)綜合征，是由于Y染色體上性別決定基因（SRY）在減數(shù)分裂時(shí)易位到X染色體，但控制生精的基因（AZF）仍在Y染色體，導(dǎo)致無(wú)精子癥[12]。3）XYY綜合征（XYYsyndrome）：是由于父親精子形成的第二次減數(shù)分裂過(guò)程中Y染色體沒(méi)有分離而受精造成的結(jié)果。4）Noonan綜合征（Noonansyndrome)：又稱男性Turner綜合征，染色體核型大部分為正常46，XY，少數(shù)為45,X0或嵌合型（45,X0/46,XY）。5）Y染色體微缺失：約15%無(wú)精子癥或重度少精子癥患者存在Y染色體微缺失。常見的微缺失有：AZFa，AZFb，AZFc。第7頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第8頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四內(nèi)分泌性病因，生育力損害繼發(fā)于體內(nèi)激素失衡。1.丘腦疾病（1）促性腺激素缺乏：卡爾曼綜合征（Kallmann’ssyndrome）是低促性腺激素型性腺功能低下的一種綜合征。病變部位在下丘腦，伴嗅覺(jué)障礙或減退。由于下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌障礙，導(dǎo)致促性腺激素分泌減少而繼發(fā)性腺功能減退。（2）選擇性黃體生成素（luteinizinghormone，LH）缺乏癥：又稱生殖性無(wú)睪癥，罕見。臨床表現(xiàn)為不同程度的雄性化和男乳女性化的類無(wú)睪體征。患者睪丸容積正?；蚵源?，精液量少，偶見精子。鏡下可見成熟生精上皮，但間質(zhì)細(xì)胞（Leydigcell）少見，血清激素檢查L(zhǎng)H缺乏[8]。（3）選擇性卵泡刺激素（folliclestimulatinghormone，F(xiàn)SH）缺乏癥：極為罕見，垂體FSH分泌不足，而LH正常，患者臨床表現(xiàn)為有正常男性第二性征和睪丸容積，無(wú)精子癥或極度少精子癥[9]。

（4）先天性低促性腺激素綜合征：低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）是由于先天性或后天性原因?qū)е孪虑鹉X-垂體病變，引起促性腺激素釋放激素（GNRH）或促黃體生成素（LH）及卵泡刺激素（FSH）的生成和分泌減少，繼而導(dǎo)致性腺發(fā)育不全的一類疾病，其中以特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）最為多見。繼發(fā)于數(shù)種綜合征的性腺功能低下，如Prader-Willi綜合征和Laurence-Moon-Bardet-Biedl綜合征。第9頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.垂體疾?。?）垂體功能不足：由于腫瘤、感染、梗死、手術(shù)、放射和肉芽腫性病變等影響垂體功能所致。血清性激素檢測(cè)睪酮水平低下伴促性腺激素低下或正常偏低。全垂體功能障礙者，血清皮質(zhì)激素低下，F(xiàn)SH和生長(zhǎng)素水平也低下。（2）高泌乳素血癥：原發(fā)性高泌乳素血癥常見于垂體腺瘤。泌乳素過(guò)高會(huì)引起FSH、LH和睪酮水平降低，導(dǎo)致性欲喪失、勃起功能障礙、男性乳腺增生和生精障礙等。第10頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.內(nèi)源性或外源性激素異常（1）雌激素和（或）雄激素過(guò)多：外源性雄激素增多常見于口服激素、先天性腎上腺增生、有激素活性的腎上腺腫瘤或睪丸間質(zhì)細(xì)胞腫瘤。過(guò)度肥胖、肝功能不全是雌激素增多的常見原因，還與一些能分泌雌激素的腫瘤如腎上腺皮質(zhì)腫瘤、睪丸支持細(xì)胞（Sertolicell）瘤或間質(zhì)細(xì)胞瘤有關(guān)[10]。（2）糖皮質(zhì)激素過(guò)多：能抑制LH分泌，導(dǎo)致精子發(fā)生、成熟障礙。多見于庫(kù)欣綜合征（Cushing’ssyndrome）或醫(yī)源性攝入增加。（3）甲狀腺功能亢進(jìn)或減退：甲狀腺功能的平衡通過(guò)垂體和睪丸兩個(gè)層面來(lái)影響生精，甲亢或甲低可改變下丘腦激素的分泌和雌/雄激素比值，甲狀腺功能異常約占男性不育病因的0.5%[11]。第11頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.診斷分型

無(wú)精子癥病因復(fù)雜，對(duì)于診斷分型世界各地區(qū)尚未統(tǒng)一。第12頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（1）根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)的經(jīng)典分型1）睪丸前性無(wú)精子癥：主要為各種原因造成的促性腺激素低下所致的無(wú)精子癥。其他外源性或內(nèi)源性激素異常如雌激素、糖皮質(zhì)激素過(guò)多，可導(dǎo)致曲細(xì)精管和管周的不可逆性硬化，造成繼發(fā)性睪丸功能衰竭致使精子發(fā)生減弱、成熟障礙，甚至無(wú)法產(chǎn)生精子。2）睪丸性無(wú)精子癥：主要為基因異常和生精功能障礙兩類。3）睪丸后性無(wú)精子癥：主要為生殖道梗阻，包括輸精管道發(fā)育不全、感染或醫(yī)源性損傷所致。第13頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（2）以精確診斷為目標(biāo)的分型：有學(xué)者從無(wú)精子癥的精確診斷與治療選擇角度，將無(wú)精子癥分為以下三類：第14頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1）梗阻性無(wú)精子癥（obstructiveazoospermia，OA）：臨床表現(xiàn)為睪丸有正常生精功能，由于雙側(cè)輸精管道梗阻導(dǎo)致精液或射精后的尿液中未見精子或生精細(xì)胞。睪丸容積和血清FSH水平基本正常。生殖系統(tǒng)超聲檢查可發(fā)現(xiàn)梗阻征象。根據(jù)超聲檢查得出的梗阻部位可細(xì)分為睪丸內(nèi)梗阻、附睪梗阻、輸精管梗阻、射精管口梗阻等。重點(diǎn)要明確梗阻部位、程度、范圍、梗阻時(shí)間及梗阻原因等，從而選擇合適的治療方式。對(duì)于CBAVD患者，大部分研究認(rèn)為患者生精功能屬正常，但也有一些研究認(rèn)為CBAVD患者生精功能較一般OA患者減退[71]。第15頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2）非梗阻性無(wú)精子癥（nonobstructiveazoospermia，NOA）：排除了上述梗阻因素的一類睪丸生精功能障礙性疾病，包括各種下丘腦垂體疾病所致的生精功能改變，以及不同病因所致的原發(fā)性生精功能衰竭，分型為NOA。臨床診斷時(shí)生殖系統(tǒng)超聲檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯梗阻征象，患者睪丸容積往往較?。ǎ?0ml）;血清FSH水平根據(jù)不同情況可表現(xiàn)為減低、正常或升高（可高于正常上限2倍以上）[72]。這類患者的睪丸不能產(chǎn)生精子或只產(chǎn)生極少量精子，導(dǎo)致精液中無(wú)法找到精子。通常由先天或后天因素導(dǎo)致。第16頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3）混合型無(wú)精子癥（combinedazoospermia）：對(duì)于一側(cè)或雙側(cè)睪丸容積較小、質(zhì)地軟，血清FSH水平升高及存在其他生精功能障礙表現(xiàn)，同時(shí)又存在梗阻性因素的患者，無(wú)法根據(jù)一般檢測(cè)區(qū)分OA或是NOA。這部分患者可能同時(shí)存在睪丸生精功能障礙以及部分輸精管道梗阻，分型為混合型無(wú)精子癥。有時(shí)單側(cè)輸精管道梗阻的患者可表現(xiàn)為無(wú)精子癥是由于輸精管道未梗阻側(cè)的睪丸生精功能障礙所致。第17頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）無(wú)精子癥治療選擇對(duì)于無(wú)精子癥的治療應(yīng)結(jié)合患者自身狀況、意愿以及不同診斷分型，選擇不同的治療方案。1.經(jīng)典分型根據(jù)其解剖部位及相應(yīng)的病因進(jìn)行相應(yīng)的治療選擇。第18頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.精確診斷分型根據(jù)其分型結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)的治療選擇[70]（1）OA的治療選擇：主要根據(jù)梗阻的原因、程度、部位、性質(zhì)和范圍選擇輸精管道再通手術(shù)、藥物治療或ART治療。外科治療詳見前述。對(duì)于睪丸內(nèi)梗阻等無(wú)法實(shí)施外科手術(shù)或術(shù)后療效欠佳的患者可通過(guò)取精術(shù)獲取精子后進(jìn)行ART治療。第19頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（2）NOA的治療選擇：一般情況較差的患者，如睪丸容積小于6ml、FSH水平明顯升高等，可直接選擇AID或領(lǐng)養(yǎng)。其他患者可嘗試對(duì)因治療或經(jīng)驗(yàn)性藥物治療，如治療無(wú)效則可選擇取精術(shù)或睪丸活檢進(jìn)行病理組織學(xué)檢查以明確睪丸生精狀況[74]。對(duì)因治療主要針對(duì)合并嚴(yán)重精索靜脈曲張患者，尤其是伴睪丸萎縮者，術(shù)后可能改善睪丸生精功能而產(chǎn)生精子[75]藥物治療并無(wú)特效藥，部分經(jīng)驗(yàn)性藥物治療取得了一定療效，但仍存在爭(zhēng)議。第20頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1）克羅米芬：通過(guò)提高血清FSH和LH水平，促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮。有研究報(bào)道使用克羅米芬治療可促進(jìn)特發(fā)性無(wú)精子癥患者產(chǎn)生精子或提高睪丸取精成功率[76]。起始劑量為每天口服50mg，治療期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血清睪酮水平。第21頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2）芳香化酶抑制劑：部分無(wú)精子癥患者睪酮水平（ng/dl）與E2水平（pg/ml）比值偏低（<10）。芳香化酶抑制劑具有抑制雄激素轉(zhuǎn)化為E2作用，從而增加睪酮水平，促進(jìn)精子成熟和精子數(shù)量的增加。有報(bào)道使用芳香化酶抑制劑睪內(nèi)酯每天100～200mg口服治療，提高血清睪酮水平，有利于精子的發(fā)生[77]。其他臨床可選擇的藥物有阿那曲唑、來(lái)曲唑等，但價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用較少。第22頁(yè)，共27頁(yè)，2023年，2月20日，星期四對(duì)所有NOA患者，只要患者主觀意愿強(qiáng)烈，在明確告知患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的前提下，可實(shí)施包括micro-TESE在內(nèi)的各種取精術(shù)[79]。在進(jìn)行睪丸取精術(shù)前，必須根據(jù)患者的檢測(cè)結(jié)果情況進(jìn)行生精預(yù)測(cè)，對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果較差者，需與患者及其家屬共同商討以決定是否進(jìn)行診斷性取精術(shù)。同時(shí)，無(wú)論何種取精術(shù)，一旦找到精子都應(yīng)超低溫冷凍保存，用于后續(xù)