近代有機合成序言

關于近代有機合成序言第1頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六一、有機合成的概念有機合成就是以有機反應為工具，通過合理設計的合成路線，從一個分子（無機物或簡單的有機物）構(gòu)建另一個有機化合物（比較復雜的）的過程第2頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六二、有機合成的發(fā)展回顧

18世紀工業(yè)革命后，分離提純技術得到快速發(fā)展，先后分離得到酒石酸（1769）、乳酸（1780）、喹啉（1820）。Berzelius于1806年提出有機化學的概念。當時“生命力論”認為：有機物屬有生命之物，只有在有“生命力”的作用下才能生成，有機物只能從有生命的動植物中提取，不能通過無機物直接合成，制約了有機化學的發(fā)展。第3頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六1F.Wohler尿素的合成(1828)，動搖了生命力的基礎2H.Kolbe乙酸的合成(1845),結(jié)束生命力論第4頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六3W.H.Perkin苯胺紫的合成(1856)這是第一個合成染料,第一個工業(yè)精細有機合成當時的目的是希望合成奎寧(1820年從金雞納樹皮中分離,確定了熔點、旋光、元素組成C20H24N2O2，其結(jié)構(gòu)在1908年確定)當時希望通過煤焦油中的烯丙基對甲苯氨（C10H13N)經(jīng)無機化學的氧化反應實現(xiàn)奎寧的合成1945年woodward完成了奎寧的合成，2001年Stork小組完成了立體選擇性合成第5頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六

后來Pekin從類似的苯胺（含甲苯胺）氧化得到一種紅紫色染料，并實現(xiàn)商業(yè)化，其結(jié)構(gòu)直到1994年才鑒定當時他們的染料是由兩個酚嗪嗡染料的混合物。419世紀最重要的全合成是E.Fischer完成的（+）葡萄糖的合成，代表了19世紀有機合成的最高水平，這一時期，先后合成了一系列染料、藥品、香料、糖精、炸藥，使有機合成工業(yè)得到了快速發(fā)展，展現(xiàn)了早期有機合成的輝煌。第6頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六5二戰(zhàn)前完成的天然產(chǎn)物全合成的代表。第7頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六第8頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六第9頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六第10頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六620世紀40年代，進入R.B.woodward時代,將有機合成上升到藝術的高度先后完成了奎寧（1944）、可的松（1951）、馬錢子堿（1954）、利血平（1958）、葉綠素（1960）、四環(huán)素（1962）、頭孢菌素C(1965)、前列腺素F2(1973),紅霉素（1981）等24種以上的結(jié)構(gòu)復雜、具有藥用活性是的天然化合物，探明了土霉素、金霉素、河豚素的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)，探索了核酸與蛋白質(zhì)的合成，突出了二茂鐵的夾心結(jié)構(gòu)，１９７３年與Eschenmoser小組合作完成了維生素B12的合成．第11頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六第12頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六第13頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六其間：青霉素的合成

1929年Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素，1945年確定其結(jié)構(gòu)，1957年Sheehan完成青霉素V的合成第14頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六半合成青霉素第15頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六７上世紀60年代開始，進入Corey時代，將有機合成從藝術轉(zhuǎn)變?yōu)榭茖WCorey進行全合成有兩個特點和杰出貢獻，一是系統(tǒng)建立了逆合成分析方法，二是在全合成設計、發(fā)展新的合成試劑與方法，完成了包括赤霉酸、銀杏內(nèi)酯、前列腺素在內(nèi)的１００多個復雜天然產(chǎn)物的全合成。第16頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六20世紀50-90年代，是有機合成的迅速發(fā)展時期，除Woodward、Corey外，Stork、Eschenmoser、BartonSir、Johnson、Danishefsky、Evans、Kishi、Nicolaou等做出了突出貢獻，尤其在90年代后期，進入了選擇性合成時期，許多具有應用前景的復雜化合物諸如?？舅亍⒖ɡ锲婷顾?、埃坡霉素、紫杉醇、萬古霉素、雙鞭甲藻霉素等相繼被合成；另一方面，組合化學、固相有機合成技術等方法應運而生，成為當代有機合成化學一道亮麗的風景；同時，不對稱合成正在成為有機合成的主流。第17頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六第18頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六第19頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六

三、有機合成的地位和作用

１有機合成是有機化學的中心A1965年,Woodward,“有機化學歸根結(jié)底是合成”?！坝袡C合成是在一個真實的世界旁邊創(chuàng)造一個新的世界”“有機合成有著刺激、冒險、挑戰(zhàn)，他是一們偉大的藝術”B1979年,D.J.Cram,“有機合成是有機化學的核心”。

(1987年與C.J.Perderson.、J.M.Lehn因主客體化學及超分子化學方面的貢獻分享Nobel化學獎）。C1990年，E.J.Corey,“有機合成家不僅精通邏輯和策略，他是被推理、想象甚至創(chuàng)造的力量推動著的冒險家”。第20頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六D1994年,國家基金委有機合成在化學這門學科中占有獨特的核心地位。E1999年,吳毓林,合成化學是化學學科的核心，是化學家改造世界，創(chuàng)造社會未來最有力的手段，是整個化學最具有創(chuàng)造性的領域。(見化學通報,1999,(1):3-9)F最近20年SCI引用次數(shù)最多的50名化學家有1/3是從事合成化學的.G200年來，人類社會所擁有的化合物達2000-3000萬個。

第21頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六H多年來不少Nobel化學獎授予給合成化學家1902年，E.H.Fisher,糖和嘌呤的合成1905年，A.Baeyer,有機染料和芳香族化合物的合成1910年，O.Wallach,萜類化合物的研究1912年，V.Grignard,發(fā)明格林尼亞試劑。1928年，A.O.R.Windaus,甾醇與維生素的關系（D3)1930年，H。Fisher,血紅素核心結(jié)構(gòu)合成1937年，W.N.Haworth,因人工合成抗壞血酸。1939年，L.Ruzicka,高級萜烯和性激素1947年，R.Robinson,生物堿的研究1950年，1928年O.Diels-K.Alder發(fā)現(xiàn)雙烯合成反應。1955年，V.D.Vigneaud(維格諾德)首次用人工的方法合成多肽激素。

1963年，1953年K.Ziegler-G.Natta發(fā)現(xiàn)有機金屬催化烯烴定向聚合（Et3Al-TiCl3）。第22頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六（13）1965年，R.B.Woodward，因合成喹啉，膽固醇，可的松，葉綠素，利血平。其后合成VB12和分子軌道對稱守恒原理。（前線軌道理論和分子軌道對稱守恒原理）（14）1973年，G.Wilkinson-E.O.Fischer因合成過渡金屬二茂夾心式化合物（15）1979年，H.C.Brown-G.Witting分別發(fā)現(xiàn)有機硼試劑和Witting試劑及其反應（16）1984年，R.B.Merrifield因發(fā)明固相多肽對有機合成方法學巨大的推動作用。（17）1987年，C.J.Pedersen,D.J.Cram,J.M.Lehn,冠醚、超分子化學及主客體化學。（18）1990年，E.J.Corey因逆合成分析法及合成石竹烯，銀杏內(nèi)酯及前列腺素等近100個天然產(chǎn)物的全合成。其有機合成設計理論的確立使有機合成從“科學的藝術”轉(zhuǎn)化為可以計劃的“系統(tǒng)工程”。第23頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六）（19）1994年，G.A.Olah,碳正離子化學領域的研究（20）2001年，K.B.Sharpless等，不對稱合成（21）2005年，伊夫.肖萬（法）；羅伯特.布拉格（美）；理查德.施羅克（美） 烯烴的復分解反應居里夫人：1903（發(fā)現(xiàn)放射性物質(zhì)，物理），1911年（提煉鐳和釙，化學）鮑林：1954（量子力學用于化學領域并闡明化學鍵的本質(zhì)），1962（反對核試驗運動）桑格：1958（發(fā)現(xiàn)胰島素分子），1980（確定核酸的堿基排列順序及其結(jié)構(gòu)第24頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六2有機合成屬于基礎研究,研究目標分子的合成及方法學的研究

第25頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六四、有機合成發(fā)展的基點(或圖徑)1完成特定目標分子的合成

從天然產(chǎn)物中尋求有價值的先導化合物,進而進行全合成或修飾合成。例如:嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾第26頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六以膽酸為原料合成熊去氧膽酸第27頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六紫杉醇的半合成

紫杉醇10-去乙?；鶟{果赤霉素

(11個手性中心,多個取代基)(Denis,歐洲紅豆杉,0.1%)修飾策略:保護C7-OH,酯化C10-OH,后在C13-OH接上側(cè)聯(lián),去保護),參見DenisJN,J.Amer.Chem.Soc.,1988,110:5917.)第28頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六主要工作:

不對稱合成側(cè)鏈:從順式肉桂醇,經(jīng)Sharpless環(huán)氧化,和區(qū)域性開裂環(huán)氧。第29頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六青蒿酸的修飾合成(脫羰青蒿素) 參見:吳毓林等,藥學學報,1991,26(3):228.第30頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六青蒿素的全合成(See:ZhouWS,Acta.ChimicaSinica,1979,37:215)分析過程:

香茅醛第31頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六第32頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六:-胡蘿卜素的全合成第33頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六膽固醇的全合成第34頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六第35頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六第36頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六第37頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六第38頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六第39頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六第40頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六(2)新反應碳-碳雙鍵形成的方法之一:羧酸脫羰形成端烯

第41頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六碳-碳雙鍵形成的方法之二:

利用新生鈦偶聯(lián)羰基形成位阻較大的烯烴第42頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六(3)新方法如電化學、光化學方法

R1為芳基及烷基,R2為酰基或酯基。第43頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六在溶液中進行的反應:

其機理如下:

陽極反應:

陰極反應:第44頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六應用于呋喃酮的合成(有機化學,1998,17(5):454)

第45頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六3利用優(yōu)勢原料進行特定目標分子的合成第46頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六第47頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六第48頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六五、有機合成面臨的發(fā)展趨勢有機合成的主要方向可歸結(jié)為“多、快、好、省”四個字。“多”：多樣性導向有機合成。“快”：要求有機合成高效快捷“好”：合成過程及合成產(chǎn)品的環(huán)境友好和通過反應達到高選擇性“省”：合成過程的材料（試劑、原子）、資源、能源、時間、人力的節(jié)省及廢棄無的減少、第49頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六1有機合成的化學效率（1）化學反應的內(nèi)在效率選擇性：化學、區(qū)域、立體選擇性原子經(jīng)濟性：原子利用度、副產(chǎn)物。（2）外在工藝效率經(jīng)濟：勞動力、時間、能源、設備環(huán)境因素：廢棄物、安全性、自然資源（3）一瓶反應是提高合成效率的一種有效途徑（串聯(lián)反應多米諾反應、多組分偶聯(lián)反應）第50頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六2多樣性導向有機合成第51頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六3反應原料自然界中穩(wěn)定的碳資源（CO、CO2)和氮資源（N2).合成子與合成砌塊

Lippard（2000年，Nature)歸納的三個基礎化學新前沿：

A探索把豐產(chǎn)生物資源轉(zhuǎn)化為化學上有用的小分子砌塊

B創(chuàng)造不使用危險物質(zhì)或不使用危險物質(zhì)，用可再生資源產(chǎn)生化學品或化學過程

C控制一個小分子與另一個小分子反應的方位第52頁，共55頁，2023年，2月20日，星期六4主要工作開發(fā)和研究功能分子的實用合成路線。實現(xiàn)結(jié)構(gòu)新奇復雜、活性獨特的天然產(chǎn)物的全合成。為生命科學和