探討?zhàn)扌扪a(bǔ)補(bǔ)片類(lèi)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素與建議,職稱論文

探討?zhàn)扌扪a(bǔ)補(bǔ)片類(lèi)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素與建議,職稱論文內(nèi)容摘要：疝修補(bǔ)補(bǔ)片作為一種持久植入人體內(nèi)的醫(yī)療器械，其安全性及有效性對(duì)患者的生存質(zhì)量至關(guān)重要，而臨床試驗(yàn)是疝補(bǔ)片上市前安全性及有效性評(píng)價(jià)的重要方式之一。在對(duì)多項(xiàng)疝補(bǔ)片產(chǎn)品上市前臨床試驗(yàn)資料技術(shù)審評(píng)及有關(guān)文獻(xiàn)匯總分析的基礎(chǔ)上，本文對(duì)該類(lèi)器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的各個(gè)要素進(jìn)行了討論并給出相關(guān)建議，供疝補(bǔ)片類(lèi)醫(yī)療器械的制造企業(yè)、普外科臨床醫(yī)師在開(kāi)展此類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)時(shí)予以參考。本文關(guān)鍵詞語(yǔ)：疝修補(bǔ)補(bǔ)片;臨床試驗(yàn);醫(yī)療器械;技術(shù)審評(píng);DesignofclinicalinvestigationsforherniameshesLiuWenboShiXinliZhaoPengXingLinaZhangShupeiTangJuliHuangChangjinCenterforMedicalDeviceEvaluation,NationalMedicalProductsAdministrationAbstract：Herniameshesarepermanentimplants.Asaresult,thesafetyandeffectivenessofherniameshesarecrucialtopatientsqualityoflife.Conductingclinicalinvestigationsortrialsareoneoftheimportantmethodstoevaluatethesafetyandeffectivenessofherniameshes.Basedonthetechnicalevaluationofclinicaldataofmultipleherniameshproductsaswellasanalysisofrelevantliteratures,thisarticlediscusseskeyprinciplesandfactorsregardingthedesignofclinicalinvestigationsforherniameshes.Specificrecommendationsarealsoprovidedtosponsorsandclinicalinvestigatorsforherniameshesclinicalstudies.疝修補(bǔ)補(bǔ)片在我們國(guó)家作為最高風(fēng)險(xiǎn)的第三類(lèi)醫(yī)療器械進(jìn)行管理，屬于一種植入性醫(yī)療器械。該類(lèi)產(chǎn)品在上市前需要收集充分的研究數(shù)據(jù)及支持性資料，尤其需要經(jīng)過(guò)科學(xué)的臨床評(píng)價(jià)以確認(rèn)擬申報(bào)上市產(chǎn)品在普外科臨床應(yīng)用時(shí)的安全性及有效性。根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)要求，當(dāng)前開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)有三種方式。〔1〕對(duì)于列入(免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄〕中的醫(yī)療器械種類(lèi)，可通過(guò)與市售同類(lèi)產(chǎn)品比照的方式進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，比照內(nèi)容主要有材料及構(gòu)造組成、性能指標(biāo)、適用范圍、使用方式方法等，目錄內(nèi)醫(yī)療器械需要具備機(jī)理成熟或臨床前研究資料已足以證明產(chǎn)品安全性及有效性的條件；〔2〕對(duì)于列入目錄外的醫(yī)療器械，可通過(guò)與同品種醫(yī)療器械產(chǎn)品比照的方式進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，相對(duì)于第一種臨床評(píng)價(jià)方式，比照項(xiàng)目及比照要求愈加嚴(yán)格，包括生產(chǎn)工藝等方面，而且需要提供知足詢證醫(yī)學(xué)要求的臨床文獻(xiàn)綜述資料及上市后安全性隨訪數(shù)據(jù)；〔3〕上市前臨床試驗(yàn)的方式，申請(qǐng)人在中國(guó)完成醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)開(kāi)展規(guī)范的臨床研究，或者提供在境外開(kāi)展的臨床試驗(yàn)資料，提供境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)需考慮境內(nèi)外受試人群差異對(duì)產(chǎn)品臨床使用安全有效性的影響等。本文將重點(diǎn)闡述并分析疝修補(bǔ)補(bǔ)片類(lèi)產(chǎn)品的眾多臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素，希望給擬在中國(guó)申報(bào)注冊(cè)的疝修補(bǔ)補(bǔ)片類(lèi)產(chǎn)品的上市前臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考。本文提及的疝修補(bǔ)片包括平片、網(wǎng)塞、立體修補(bǔ)網(wǎng)等各種形態(tài)的醫(yī)療器械，適用于非腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片〔不可接觸腹腔內(nèi)臟器〕和腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片〔可接觸腹腔內(nèi)臟器〕，包括以不可吸收材料為主制成的疝修補(bǔ)補(bǔ)片，也包括完全可吸收材料制備的組織重塑型疝修補(bǔ)補(bǔ)片。本文基于國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)上市的疝修補(bǔ)補(bǔ)片進(jìn)行考量及分析，詳細(xì)產(chǎn)品根據(jù)其本身特性確定華而不實(shí)內(nèi)容的適用性，并對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。一、總體設(shè)計(jì)考量在境內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)需知足(醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范〕的要求。臨床試驗(yàn)應(yīng)在完成醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)開(kāi)展。倫理審查意見(jiàn)、臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告等資料應(yīng)齊全。若申請(qǐng)人確定申報(bào)產(chǎn)品需通過(guò)臨床試驗(yàn)確認(rèn)產(chǎn)品的安全性和有效性，宜根據(jù)(醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則〕、(無(wú)源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則〕等技術(shù)指南制定臨床試驗(yàn)方案并施行試驗(yàn)。1.以申請(qǐng)注冊(cè)上市為目的的疝修補(bǔ)補(bǔ)片臨床試驗(yàn)一般情況下宜為前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。根據(jù)設(shè)計(jì)預(yù)期的臨床意義及試驗(yàn)醫(yī)療器械的性能選擇適宜的試驗(yàn)類(lèi)型〔優(yōu)效/等效/非劣效〕。2.若申請(qǐng)人宣稱申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)照器械相比具有潛在的優(yōu)勢(shì)，建議進(jìn)行針對(duì)性的臨床研究。3.腹腔內(nèi)置補(bǔ)片〔可接觸腹腔內(nèi)臟器〕與非腹腔內(nèi)置補(bǔ)片〔不可接觸腹腔內(nèi)臟器〕原則上分別開(kāi)展臨床試驗(yàn)。若疝修補(bǔ)補(bǔ)片同時(shí)適用于腹腔外及腹腔內(nèi)修補(bǔ)，如有合理理由，腹腔內(nèi)置的臨床證據(jù)可支持產(chǎn)品用于腹腔外放置[1,2]。4.腹腔內(nèi)置補(bǔ)片應(yīng)用于腹壁疝〔切口疝[3]、造口疝[4,5]、臍疝[6]、白線疝[7]、半月線疝[8]等〕、膈疝[9]、食管裂孔疝[10,11]以及非臟器脫垂的盆底疝[12,13]等多種類(lèi)型的疝修補(bǔ)時(shí)[14]，腹壁疝患者的病例數(shù)應(yīng)知足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求[5]。若申報(bào)適用范圍包括食管裂孔疝、造口疝，建議在臨床試驗(yàn)方案中分別設(shè)定一定樣本量的亞組開(kāi)展研究[4,5,10,11]，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)還需考慮對(duì)不同類(lèi)型的疝病例進(jìn)行分層隨機(jī)及亞組分析。5.非腹腔內(nèi)置疝補(bǔ)片應(yīng)用于多種類(lèi)型的疝修補(bǔ)時(shí)，腹壁疝及腹股溝疝的總病例數(shù)應(yīng)知足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。腹壁疝病例的比例建議不少于20%。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)還需考慮對(duì)兩種疝病例進(jìn)行亞組分析。6.若申報(bào)產(chǎn)品聲稱同時(shí)適用于開(kāi)放手術(shù)及腹腔鏡手術(shù)，建議臨床試驗(yàn)中兩種術(shù)式均入組病例，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)還需考慮對(duì)兩種術(shù)式病例進(jìn)行分層隨機(jī)及亞組分析[15,16,17]。對(duì)于不可吸收材料為主制成的疝修補(bǔ)補(bǔ)片，建議腹腔鏡手術(shù)比例不低于總數(shù)的25%；對(duì)于完全可吸收合成或生物材料制備的組織重塑型疝補(bǔ)片，建議腹腔鏡手術(shù)比例不低于總數(shù)的50%，或?qū)Ω骨荤R手術(shù)病例單獨(dú)進(jìn)行亞組分析并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。7.臨床試驗(yàn)應(yīng)注意手術(shù)質(zhì)量的一致性，建議申請(qǐng)人臨床研究前對(duì)醫(yī)師加強(qiáng)培訓(xùn)，規(guī)范醫(yī)師手術(shù)操作，選擇適用的手術(shù)技術(shù)，盡量避免手術(shù)因素造成的試驗(yàn)偏倚。二、入選/排除標(biāo)準(zhǔn)入選/排除標(biāo)準(zhǔn)宜與真實(shí)世界中的患者特征具有類(lèi)似性。入選標(biāo)準(zhǔn)：宜考慮手術(shù)指征等因素。排除標(biāo)準(zhǔn)：宜考慮高危因素、手術(shù)禁忌等因素。三、臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)1.主要臨床評(píng)價(jià)終點(diǎn)：建議將有效率設(shè)為主要臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)[18,19]。有效率定義為經(jīng)臨床體格檢查沒(méi)有疝復(fù)發(fā)的受試者例數(shù)占總受試者數(shù)量的百分比。如有必要，研究者可補(bǔ)充影像學(xué)檢查以評(píng)價(jià)疝復(fù)發(fā)情況。對(duì)于完全可吸收材料制備的組織重塑型疝補(bǔ)片，宜參照補(bǔ)片被完全降解吸收的時(shí)間周期設(shè)定主要臨床評(píng)價(jià)終點(diǎn)，一般情況下，建議設(shè)定為植入后12個(gè)月的有效率[20,21]；對(duì)于以不可吸收材料為主制成的疝補(bǔ)片，建議主要臨床評(píng)價(jià)終點(diǎn)設(shè)定為至少植入后6個(gè)月的有效率[22,23]。若采用其他指標(biāo)作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)需提供充分根據(jù)。2.次要評(píng)價(jià)終點(diǎn)：建議考慮即刻有效率、其他隨訪時(shí)間的有效率、產(chǎn)品易操作性等。3.安全性評(píng)價(jià)終點(diǎn)：建議對(duì)手術(shù)后各隨訪時(shí)間點(diǎn)的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行隨訪，包括但不限于：所有局部體征、全身反響、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等，如切口感染[24]、漿液腫[25]、腸瘺[26]、腸梗阻[27]、腸管損傷[28]、術(shù)后疼痛[29]、不適感[30]、過(guò)敏[31]和排擠[32]等[14]。申請(qǐng)人可根據(jù)疝修補(bǔ)補(bǔ)片的特性增加其他合適的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。四、臨床隨訪時(shí)間臨床隨訪時(shí)間需根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特性確定。術(shù)后觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定建議至少包括術(shù)后即刻、術(shù)后1、3、6個(gè)月、長(zhǎng)期隨訪時(shí)間點(diǎn)〔如適用〕[33,34]。含有可吸收材料成分的疝修補(bǔ)補(bǔ)片，建議隨訪時(shí)間不短于材料在體內(nèi)被完全吸收的時(shí)間，申請(qǐng)人需提供足夠根據(jù)證實(shí)補(bǔ)片的降解吸收周期。一般情況下，對(duì)于完全可吸收材料制備的組織重塑型疝補(bǔ)片，建議將術(shù)后12個(gè)月設(shè)定為長(zhǎng)期隨訪時(shí)間點(diǎn)；若產(chǎn)品在植入1年后仍未完全吸收，建議繼續(xù)開(kāi)展臨床隨訪。一般情況下，對(duì)于以不可吸收材料制成的疝修補(bǔ)補(bǔ)片，臨床隨訪時(shí)間至少為術(shù)后6個(gè)月。五、對(duì)照器械需采用中國(guó)已上市同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)照醫(yī)療器械，其主要作用機(jī)理及適應(yīng)證應(yīng)與試驗(yàn)產(chǎn)品一致，構(gòu)造設(shè)計(jì)、材料組成、性能指標(biāo)等其他方面與試驗(yàn)產(chǎn)品具有可比性。申請(qǐng)人需提供對(duì)照器械的選擇根據(jù)。六、試驗(yàn)樣本量與確定樣本量有關(guān)內(nèi)容包括：假設(shè)檢驗(yàn)類(lèi)型〔優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗(yàn)〕、主要評(píng)價(jià)終點(diǎn)的界值、該類(lèi)產(chǎn)品的預(yù)期評(píng)價(jià)療效、和值、統(tǒng)計(jì)分析工具、失訪率的合理估算等。臨床試驗(yàn)方案中需明確樣本量統(tǒng)計(jì)估算公式牽涉參數(shù)確實(shí)定根據(jù)及詳細(xì)計(jì)算經(jīng)過(guò)。計(jì)算樣本量時(shí)的參數(shù)選擇建議。1.Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤概率值不超過(guò)雙側(cè)0.05〔即單側(cè)0.025);2.Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤概率值不超過(guò)0.2〔即把握度至少到達(dá)80%);3.主要評(píng)價(jià)終點(diǎn)的預(yù)期估值及界值應(yīng)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，宜經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)可。例如若采用指導(dǎo)原則中建議的主要臨床評(píng)價(jià)終點(diǎn)，對(duì)于腹股溝疝，非劣效界值建議不低于-10%[35]。七、統(tǒng)計(jì)方式方法及結(jié)果評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方式方法應(yīng)有醫(yī)學(xué)共鳴并經(jīng)國(guó)內(nèi)外公認(rèn)。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類(lèi)型、原假設(shè)及備擇假設(shè)、斷定療效有臨床意義的界值和采用的統(tǒng)計(jì)處理方式方法等，方案中應(yīng)有具體的統(tǒng)計(jì)分析方式方法的介紹，并應(yīng)提供統(tǒng)計(jì)計(jì)算經(jīng)過(guò)中牽涉的各項(xiàng)參數(shù)確實(shí)定根據(jù)。主要臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%置信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用雙側(cè)檢驗(yàn)。非劣效假設(shè)檢驗(yàn)通過(guò)將組間療效差的95%置信區(qū)間與方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的界值進(jìn)行比擬。不能僅將p值作為對(duì)主要臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)的根據(jù)。需進(jìn)行試驗(yàn)組與對(duì)照組基線的平衡性分析。假如基線變量存在組間差異，需分析基線的不平衡可能對(duì)結(jié)果造成的影響；基線組間平衡性分析一般在全分析集〔FAS集〕的基礎(chǔ)上進(jìn)行。基線數(shù)據(jù)一般包括受試者年齡、性別、體重、疝及腹壁缺損類(lèi)型、疝分型、手術(shù)方式等變量。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮缺失值的處理方式方法并提供根據(jù)，并進(jìn)行敏感性分析。八、總結(jié)疝修補(bǔ)補(bǔ)片作為普外科的常用醫(yī)療器械，安全有效及質(zhì)量可控的產(chǎn)品對(duì)于患者與醫(yī)師的權(quán)益都非常重要。一方面，疝修補(bǔ)補(bǔ)片的有效性主要具體表現(xiàn)出在疝和腹壁缺損的修補(bǔ)和修復(fù)，對(duì)于生物補(bǔ)片還需要評(píng)價(jià)宿主組織的重塑效果；另一方面，疝修補(bǔ)補(bǔ)片的安全性主要具體表現(xiàn)出在長(zhǎng)期植入人體后的生物相容性、并發(fā)癥及不良事件情況，對(duì)于腹腔內(nèi)置疝補(bǔ)片需要考慮粘連情況，對(duì)于動(dòng)物及同種異體來(lái)源的疝補(bǔ)片需要考慮免疫排擠反響。前述情況可能需要通過(guò)臨床試驗(yàn)對(duì)疝修補(bǔ)補(bǔ)片進(jìn)行研究，進(jìn)而確認(rèn)在補(bǔ)片臨床應(yīng)用于疝和腹壁缺損修補(bǔ)時(shí)的有效性和安全性。對(duì)于醫(yī)療器械制造商來(lái)講，臨床試驗(yàn)需要投入的經(jīng)濟(jì)成本和時(shí)間成本宏大，良好的臨床試驗(yàn)規(guī)范和科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)都是至關(guān)重要的。以下為參考文獻(xiàn)[1]KohlerA,LavanchyJL,LenoirU,etal.Effectivenessofprophylacticintraperitonealmeshimplantationforpreventionofincisionalherniainpatientsundergoingopenabdominalsurgery:arandomizedclinicaltrial[J].JAMASurg,2022,154(2):109-115.[2]GokcalF,MorrisonS,KudsiOY.Short-termcomparisonbetweenpreperitonealandintraperitonealonlaymeshplacementinroboticventralherniarepair[J].Hernia,2022,23(5):957-967.[3]KokotovicD,BisgaardT,HelgstrandF.Long-termrecurrenceandcomplicationsassociatedwithelectiveincisionalherniarepair[J].JAMA,2021,316(15):1575-1582.[4]LambrechtJR,LarsenSG,ReiertsenO,etal.Prophylacticmeshatend-colostomyconstructionreducesparastomalherniarate:arandomizedtrial[J].ColorectalDis,2021,17(10):O191-197.[5]CrossAJ,BuchwaldPL,FrizelleFA,etal.Meta-analysisofprophylacticmeshtopreventparastomalhernia[J].BrJSurg,2021,104(3):179-186.[6]KaufmannR,HalmJA,EkerHH,etal.Meshversussuturerepairofumbilicalherniainadults:arandomised,double-blind,controlled,multicentretrial[J].Lancet,2021,391(10123):860-869.[7]JunZ,NaJ,ZhenC,etal.Single-incisionlaparoscopicapproachforlineaalbaherniainchildren[J].JMinimAccessSurg,2022,15(1):42-45.[8]BarnesTG,McwhinnieDL.Laparoscopicspigelianherniarepair:asystematicreview[J].SurgLaparoscEndoscPercutanTech,2021,26(4):265-270.[9]PulidoJ,ReitzS,GozdanovicS,etal.Laparoscopicrepairofchronictraumaticdiaphragmaticherniausingbiologicmeshwithcholecystectomyforintrathoracicgallbladder[J].JSLS,2018,15(4):546-549.[10]ZhangC,LiuD,LiF,etal.Systematicreviewandmeta-analysisoflaparoscopicmeshversussuturerepairofhiatushernia:objectiveandsubjectiveoutcomes[J].SurgEndosc,2021,31(12):4913-4922.[11]HowellRS,FazzariM,PetroneP,etal.ParaesophagealHiatalHerniaRepairWithUrinaryBladderMatrixGraft[J].JSLS,2021,22(2):1-6.[12]MustersGD,BemelmanWA,BoskerRJ,etal.Randomizedcontrolle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