章作用于凝血系統(tǒng)的藥物詳解演示文稿

章作用于凝血系統(tǒng)的藥物詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共60頁。（優(yōu)選）章作用于凝血系統(tǒng)的藥物當(dāng)前2頁，總共60頁。凝血系統(tǒng)抗凝系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)凝血物質(zhì)：凝血因子、前激肽釋放酶、高分子激肽原、血小板磷脂抗凝物質(zhì)：AT-III、HC-II、肝素、蛋白質(zhì)C纖溶物質(zhì)：纖溶酶原、纖溶酶、纖溶酶原激活物、纖溶抑制物當(dāng)前3頁，總共60頁。凝血系統(tǒng)>血栓栓塞性疾病抗凝血藥溶栓藥抗凝系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)當(dāng)前4頁，總共60頁。凝血系統(tǒng)<出血促凝血藥抗纖維蛋白溶解藥抗凝系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)當(dāng)前5頁，總共60頁。1、凝血酶原激活物的形成2、凝血酶的形成3、纖維蛋白的形成凝血的三階段：纖維蛋白降解產(chǎn)物纖溶酶當(dāng)前6頁，總共60頁。

第一節(jié)抗凝血藥抗凝血藥：指通過影響凝血因子，抑制血液凝固的一類藥物，有預(yù)防血栓的形成、發(fā)展和擴(kuò)大作用

當(dāng)前7頁，總共60頁。肝素類基因重組水蛭素香豆素類凝血酶直接抑制藥凝血酶間接抑制藥抗凝血藥影響凝血因子合成的藥物依賴AT-III當(dāng)前8頁，總共60頁。肝素(heparin)來源：最初從肝臟發(fā)現(xiàn)而得名，藥用的肝素主要從豬、牛肺臟和豬小腸粘膜提取。分子量大,帶大量的負(fù)電荷,顯強(qiáng)酸性

化學(xué)結(jié)構(gòu)當(dāng)前9頁，總共60頁?！舅幚碜饔谩俊嗡?、抗凝作用及機(jī)制

肝素在體內(nèi)體外均有強(qiáng)大的抗凝作用通過抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）發(fā)揮抗凝作用，使多種凝血因子滅活(ⅡaⅦaⅨaⅩaⅪaⅫa)其它機(jī)制：高濃度時(shí)增加HC-II的抗凝作用

當(dāng)前10頁，總共60頁。肝素ATⅢ凝血酶肝素、

ATⅢ、凝血酶在血液中呈游離狀態(tài)肝素與ATⅢ結(jié)合引起ATⅢ構(gòu)象改變，大大增強(qiáng)了ATⅢ與凝血酶的結(jié)合形成肝素-ATⅢ-凝血酶復(fù)合物，凝血酶失活肝素從肝素-ATⅢ-凝血酶復(fù)合物中解離，游離肝素再與ATⅢ結(jié)合繼續(xù)發(fā)揮作用當(dāng)前11頁，總共60頁。

AT-III——絲氨酸蛋白酶抑制物，抑酶譜廣——與凝血酶形成1：1復(fù)合物，將酶滅活——肝素可大大加強(qiáng)AT-III抗凝血酶的活性肝素凝血酶絲氨酸殘基精氨酸殘基賴氨酸AT-III當(dāng)前12頁，總共60頁。肝素抗凝作用特點(diǎn)不能口服，需靜脈給藥體內(nèi)、體外均抗凝起效快，作用強(qiáng)、穩(wěn)定，消失快（快、短、強(qiáng)）當(dāng)前13頁，總共60頁。強(qiáng)大的抗凝作用抗血小板作用降低血液粘滯度2、抗血栓作用當(dāng)前14頁，總共60頁。3、肝素的其他藥理作用降脂作用（脂酶）保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞（陰電荷）這些作用因生物利用度低及抗凝作用強(qiáng)大而影響其臨床應(yīng)用當(dāng)前15頁，總共60頁。三、肝素體內(nèi)過程吸收：口服不吸收，肌內(nèi)注射易引起局部刺激和出血癥狀，常靜脈注射給藥分布：80%與血漿蛋白結(jié)合代謝：主要在肝臟代謝。降解產(chǎn)物經(jīng)腎排泄，低劑量被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除當(dāng)前16頁，總共60頁。1.防治血栓栓塞性疾病2.缺血性心臟病3.彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）早期4.溶栓的輔助治療5.體外抗凝

四、肝素臨床應(yīng)用當(dāng)前17頁，總共60頁。防治血栓栓塞性疾病,阻止血栓的形成和擴(kuò)大如深靜脈血栓(DVTdeepveinthrombosis)、

肺梗塞(PEpulmonaryembolism)心肌梗塞(MI)、腦血管栓塞、和心血管手術(shù)時(shí)栓塞等當(dāng)前18頁，總共60頁。20～30%DVT,PE的發(fā)生率普通外科手術(shù)后用肝素后4.4%髖、膝關(guān)節(jié)矯形術(shù)30%脊柱受傷病人DVT的發(fā)生率高達(dá)70%急性缺血性卒中DVT20～75%當(dāng)前19頁，總共60頁。2.缺血性心臟病不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后（PTCA)。當(dāng)前20頁，總共60頁。不穩(wěn)定性心絞痛（unstableanginapectoris,UAP)是介于穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死間的臨床狀態(tài)病理血栓形成，血小板聚集治療抗凝、溶栓當(dāng)前21頁，總共60頁。肝素緩解UAP的有效率為92%，明顯縮短心絞痛的發(fā)作時(shí)間，心電圖得到改善，逆轉(zhuǎn)UAP病人的高凝狀態(tài)，改善心肌缺血，增強(qiáng)心功能當(dāng)前22頁，總共60頁。3.

彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）早期（高凝期），防止纖維蛋白原和凝血因子的消耗，以防繼發(fā)性出血。4.溶栓的輔助治療以防止已復(fù)通的血管再梗塞。血管暢通率，死亡率。當(dāng)前23頁，總共60頁。5.體外抗凝如心血管手術(shù)、心導(dǎo)管檢查，體外循環(huán)、血液透析等。當(dāng)前24頁，總共60頁。出血血小板減少癥骨質(zhì)疏松、自發(fā)性骨折過敏反應(yīng)五、不良反應(yīng)最常見。監(jiān)測部分凝血活酶時(shí)間（APTT）解救：iv魚精蛋白，1mg魚精蛋白可中和1mg（100U）肝素5%~6%，肝素能使PF4（血小板因子4）釋放并與之結(jié)合，后者再與特殊抗體形成PF4-肝素-IgG免疫復(fù)合物引起病理反應(yīng)所致，從而誘導(dǎo)血小板減少連續(xù)應(yīng)用3~6個(gè)月皮疹、藥熱當(dāng)前25頁，總共60頁。低分子量肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH)

由普通肝素或非極分化肝素（unfractionatedheparin,UFH）通過酶解或化學(xué)降解所產(chǎn)生的片斷（依諾肝素）當(dāng)前26頁，總共60頁。肝素分子中有一5糖基的特殊序列，是結(jié)合AT-Ⅲ的位點(diǎn)。滅活凝血酶（因子Ⅱa）還需要18糖基序列，UFH的分子量較大，含18糖基較多，抗Ⅹa活性≈抗Ⅱa，LMWH糖鏈短，含18糖單位少，抗Ⅹa活性>抗Ⅱa活性當(dāng)前27頁，總共60頁。國際上多采用抗Ⅹa與抗Ⅱa活性比值（APTT或抗凝效價(jià)）表示抗栓潛力，該比值越大，抗血栓作用越強(qiáng)，出血傾向越小當(dāng)前28頁，總共60頁。低分子量肝素抗凝血因子Ⅹa活性/抗凝血酶Ⅱa肝素11.5～4.0抗栓>抗凝,安全當(dāng)前29頁，總共60頁。肝素與LMWHs的比較藥物平均分子量（d)(范圍）抗FⅩa/抗FⅡa效價(jià)血漿半衰期（min)肝素heparin12000

(5000～30000）依諾肝素enoxaparin替地肝素tedelparin氟希肝素fraxiparin4500(3000～8000）5000(2000～9000）4500(2000～8000）1/12.7/12.0/13.2/130～60129～180119～139132～162當(dāng)前30頁，總共60頁。

LMWH的特點(diǎn)抗血栓作用增強(qiáng)，抗凝活性較弱與PF4結(jié)合少，較少引起血小板減少生物利用度高，半衰期長，不易被清除使骨骼Ca2+丟失比肝素輕當(dāng)前31頁，總共60頁。凝血酶直接抑制藥基因重組水蛭素水蛭素與凝血酶以1：1結(jié)合，使凝血酶滅活（強(qiáng)效、特異），阻止纖維蛋白的形成抑制多種凝血因子誘導(dǎo)的血小板聚集抗栓作用優(yōu)于肝素，強(qiáng)、久當(dāng)前32頁，總共60頁。香豆素類（coumarins)口服抗凝藥是一類含有4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，因口服有效，又稱口服抗凝藥。代表藥：該類藥物藥理作用相同。

當(dāng)前33頁，總共60頁。香豆素的抗凝特點(diǎn)：作用緩慢、持久，體內(nèi)抗凝，體外無效。香豆素是維生素K拮抗劑。香豆素

拮抗氫醌型VitK環(huán)氧型VitK

NADH因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa

香豆素類的藥理作用、機(jī)制當(dāng)前34頁，總共60頁。當(dāng)前35頁，總共60頁。香豆素類抗凝作用特點(diǎn)起效慢：對已合成的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子無效消除慢：作用時(shí)間長，可維持?jǐn)?shù)天，半衰期長

當(dāng)前36頁，總共60頁。二、體內(nèi)過程口服吸收迅速而完全，生物利用度100%與血漿蛋白結(jié)合率90%~99%肝臟代謝，半衰期長（華法林42-54h）當(dāng)前37頁，總共60頁。三、臨床應(yīng)用——香豆素類由于起效慢，對需快速抗凝者應(yīng)先用肝素3-5天，再應(yīng)用香豆素類進(jìn)行長期抗凝

用于血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與發(fā)展優(yōu)點(diǎn)：口服有效，作用持久，應(yīng)用方便缺點(diǎn)：起效慢，劑量不容易控制當(dāng)前38頁，總共60頁。四、不良反應(yīng)——香豆素類1、出血

及時(shí)調(diào)整劑量中毒解救—VitK1對抗，必要時(shí)輸新鮮血漿或全血２、皮膚和軟組織壞死

起始劑量不宜大，可與肝素并用當(dāng)前39頁，總共60頁。五、藥物相互作用－香豆素類作用增強(qiáng)VitK缺乏或使用廣譜抗生素抑制腸道菌群與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物合用（保泰松、甲磺丁脲）與抑制肝藥酶的藥物合用（西咪替丁、丙咪嗪）與抗血小板的藥物合用（阿司匹林、潘生?。┳饔脺p弱與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用(苯妥英鈉、利福平、巴比妥類）當(dāng)前40頁，總共60頁。肝素與香豆素類抗凝的比較肝素香豆素機(jī)制增強(qiáng)AT-III作用VitK拮抗劑，阻止谷AA滅活多種凝血因子殘基的r-羧化，減少II，VII，IX，X因子的活化抗凝特點(diǎn)體內(nèi)體外體內(nèi)強(qiáng)，快，短慢，長用途血栓栓塞性疾病,DIC血栓栓塞性疾病檢測指標(biāo)部分凝血活酶時(shí)間凝血酶原時(shí)間APTTPT解毒魚精蛋白VitK１當(dāng)前41頁，總共60頁。Sodiumcitrate為體外抗凝藥，其酸根與Ca2+可形成難解離的可溶性絡(luò)合物，導(dǎo)致血中Ca2+濃度降低，故有抗凝作用。僅用于體外抗凝，如輸血時(shí)每100mL全血中加入2.5%sodiumcitrate10mL可使血液不凝固。

枸櫞酸鈉（sodiumcitrate）當(dāng)前42頁，總共60頁。第二節(jié)抗血小板藥當(dāng)前43頁，總共60頁。血小板功能活化的血小板----結(jié)合多種凝血因子(II,VII,IX,X),提供磷脂表面(PF3),能使凝血酶原的激活加快20000倍.1.促進(jìn)血液凝固過程2.本身是血栓的主要成分當(dāng)前44頁，總共60頁。聚集是血小板活化的前提,抑制血小板的聚集便能達(dá)到抑制血小板的目的.聚集誘導(dǎo)劑:ADP、凝血酶，TXA2等.(共同通路:暴露血小板膜表面的糖蛋白受體)血小板的活化包括粘附,聚集,脫顆粒3個(gè)過程當(dāng)前45頁，總共60頁。纖維蛋白原VW因子等血小板糖蛋白受體（GPIIb/IIIa）血小板的聚集當(dāng)前46頁，總共60頁。影響血小板聚集的因素1.血小板內(nèi)cAMP的濃度cAMP抑制聚集cAMP促進(jìn)聚集2.阻斷血小板膜糖蛋白受體（GPIIb/IIIa）抑制聚集

當(dāng)前47頁，總共60頁?？寡“逅幨侵改芤种蒲“逭掣健⒕奂歪尫殴δ?，阻止血栓的形成的藥物抑制血小板代謝的藥物血小板GpⅡb/Ⅲa受體阻斷藥當(dāng)前48頁，總共60頁。一、抑制血小板代謝的藥物１、環(huán)氧酶抑制藥——阿司匹林２、磷酸二酯酶抑制藥——雙嘧達(dá)莫３、腺苷酸環(huán)化酶活化藥——前列環(huán)素（PGI2）當(dāng)前49頁，總共60頁。環(huán)氧化酶阿司匹林(-)血小板內(nèi)皮細(xì)胞花生四烯酸PGG2PGH2PGF2還原酶PGE2異構(gòu)酶TXA2腺苷酸環(huán)化酶cAMP促進(jìn)血小板聚集血栓烷合成酶(-)前列環(huán)素合成酶PGI2腺苷酸環(huán)化酶cAMP抑制血小板聚集前列環(huán)素當(dāng)前50頁，總共60頁。１、環(huán)氧酶抑制藥——阿司匹林機(jī)理：小劑量抑制血小板環(huán)氧酶，抑制血小板TXA2的產(chǎn)生，抑制血小板聚集大劑量同時(shí)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧酶，抑制PGI2產(chǎn)生，從而促進(jìn)血小板聚集特點(diǎn)：藥物作用時(shí)間長（血小板無核細(xì)胞，不能合成環(huán)氧酶，抑制不可逆）宜用小劑量（50-70mg)臨床上可用于心絞痛、心肌梗死等疾病的預(yù)防和治療當(dāng)前51頁，總共60頁。ATP

cAMP

5’-AMP雙嘧達(dá)莫（dipyridamol)(+)(-)腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶２、磷酸二酯酶抑制藥——雙嘧達(dá)莫

機(jī)理：１、激活腺苷酸環(huán)化酶２、抑制磷酸二酯酶的活性當(dāng)前52頁，總共60頁。一般與口服抗凝藥香豆素類合用，治療血栓栓塞性疾病。用于人工心臟瓣膜置換術(shù)后患者，可抑制血小板在損傷血管內(nèi)膜和人工瓣膜表面粘附，防止血栓形成。與Warfarin合用于修復(fù)心臟瓣膜時(shí)抑制血栓形成。雙嘧達(dá)莫臨床應(yīng)用：當(dāng)前53頁，總共60頁。

二、血小板GpⅡb/Ⅲa受體阻斷藥——噻氯匹定機(jī)理：與纖維蛋白原、vW因子、纖維連接蛋白等競爭GpⅡb/Ⅲa結(jié)合位點(diǎn)，而起到抗聚集的作用。防治動(dòng)脈血栓栓塞性疾病如腦中風(fēng)、心肌梗死及外周動(dòng)脈血栓性疾病的復(fù)發(fā)等可改善血管閉塞性脈管炎、閉塞性動(dòng)脈硬化患者的臨床癥狀，對糖尿病的微血管病變也有一定的防治作用當(dāng)前54頁，總共60頁?？寡“?/p>