細胞遺傳學染色體畸變一

細胞遺傳學染色體畸變一第一頁，共五十九頁，2022年，8月28日2染色體畸變的概念染色體畸變是指體細胞或生殖細胞內(nèi)染色體發(fā)生的異常改變，其實質(zhì)是染色體或染色體節(jié)段上基因群的數(shù)量增減或位置的轉(zhuǎn)移，染色體畸變可導致染色體異常綜合征或染色體病。染色體畸變的發(fā)生率流產(chǎn)胚胎50%死產(chǎn)嬰兒8‰死亡新生兒6‰新生活嬰5-10‰一般人群5‰

第二頁，共五十九頁，2022年，8月28日3Annu.Rev.GenomicsHum.Genet.2006.7:407–42第三頁，共五十九頁，2022年，8月28日4染色體畸變發(fā)生的原因自發(fā)畸變（spontaneousaberration）

誘發(fā)畸變（inducedaberration）

化學因素：藥物、農(nóng)藥（敵百蟲類有機磷農(nóng)藥）、工業(yè)毒物（苯、鉛、砷等）、食品添加劑

物理因素：射線（X、α、β、γ）

生物因素：生物類毒素、病毒等

遺傳因素：染色體畸變患者和攜帶者母親年齡：母親年齡越大，生育21三體可能性越大第四頁，共五十九頁，2022年，8月28日5染色體畸變的分類染色體畸變?nèi)旧w數(shù)目異常染色體結(jié)構(gòu)畸變?nèi)笔У刮恢貜头钦缎愿淖冋缎愿淖円孜粏伪扼w三倍體四倍體亞二倍體超二倍體單體型三體型移位轉(zhuǎn)位環(huán)狀染色體等臂染色體雙著絲粒染色體插入第五頁，共五十九頁，2022年，8月28日6染色體數(shù)目異常第六頁，共五十九頁，2022年，8月28日7染色體數(shù)目異常-整倍性改變整倍體（euploid）染色體的數(shù)目變化是單倍體（n）的整倍數(shù)，即以n為基數(shù)，整倍地增加或減少。

三倍體（triploid）

患者的體細胞具有3個染色體組，每對染色體都增加了一條，染色體總數(shù)為69（3n）

四倍體（tetraploid）

患者的體細胞具有4個染色體組，每對染色體都增加了兩條，染色體總數(shù)為92（4n）第七頁，共五十九頁，2022年，8月28日8三倍體核型第八頁，共五十九頁，2022年，8月28日9染色體數(shù)目異常-非整倍性改變純合體（homozygote）體內(nèi)所有細胞系核型均相同的個體。嵌合體（mosaic）與開米拉（chimaera）體內(nèi)同時存在兩種或兩種以上核型的細胞系的個體，可以是數(shù)目異常之間、結(jié)構(gòu)異常之間以及數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常之間的嵌合，不同核型的細胞系來源于同一個合子者稱嵌合體，不同核型的細胞系來源于一個以上合子者稱開米拉。第九頁，共五十九頁，2022年，8月28日10染色體數(shù)目異常-整倍性改變在人類中已知有三倍體和四倍體的個體，但只有極少數(shù)三倍體的個體能存活到出生，存活者多為2n/3n的嵌合體。四倍體比三倍體更為罕見，往往是四倍體和二倍體（4n/2n）的嵌合體，或在流產(chǎn)的胚胎中發(fā)現(xiàn)。有調(diào)查資料表明，在自發(fā)流產(chǎn)的胎兒中，有染色體畸變的占42%。其中，三倍體占18%，四倍體占5%，可見在流產(chǎn)的胎兒中三倍體是常見的類型。共同臨床特征：智力、生長發(fā)育障礙，內(nèi)外生殖器發(fā)育不良第十頁，共五十九頁，2022年，8月28日11染色體數(shù)目異常-整倍性改變的機制雙雄受精：一個正常卵子＋二個正常精子，產(chǎn)生一個三倍體的合子。雙雌受精：一個二倍體的異常卵子＋一個正常的精子，產(chǎn)生一個三倍體的合子。核內(nèi)復制:DNA復制兩次，細胞僅分裂一次，是腫瘤細胞常見的染色體異常特征之一。核內(nèi)有絲分裂:分裂中期細胞未能進入后期和末期，即DNA復制一次而細胞未分裂。第十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日12雙雄受精和雙雌受精

第十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日13染色體數(shù)目異常-非整倍性改變非整倍體（aneuploid）

亞二倍體（hypodiploid）

體細胞中染色體數(shù)目少了一條或數(shù)條。

單體型（monosomy）

某對染色體少了一條（2n-1），細胞內(nèi)染色體數(shù)目為45，臨床上常見的有21號、22號和X染色體的單體型。

第十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日14染色體數(shù)目異常-非整倍性改變超二倍體（hyperdiploid）

體細胞中染色體數(shù)目多了一條或數(shù)條。

三體型（trisomy）

某對染色體多了一條（2n+1），細胞內(nèi)染色體數(shù)目為47，如21三體。假二倍體（pseudodiploid）

細胞中某些號的染色體數(shù)目發(fā)生了異常，其中有的增加，有的減少，而增加和減少的染色體數(shù)目相等，結(jié)果染色體總數(shù)不變，還是二倍體數(shù)（46條），但不是正常的二倍體核型。例如46,XX+2,-5第十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日15PeterJ.Russell,iGenetics:Copyright?PearsonEducation,Inc.,publishingasBenjaminCummings.染色體數(shù)目異常-非整倍性改變?nèi)斌w型第十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日16染色體數(shù)目異常-非整倍性改變的產(chǎn)生機制染色體不分離（non-disjunction）減數(shù)分裂時發(fā)生染色體不分離受精卵早期卵裂的有絲分裂不分離染色體丟失（chromosomeloss）第十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日17a減數(shù)分裂I同源染色體不分離；b減數(shù)分裂II姐妹染色單體不分離

結(jié)果產(chǎn)生數(shù)目畸變的純合體減數(shù)分裂時發(fā)生染色體不分離第十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日1846464646464547有絲分裂時發(fā)生染色體不分離受精卵早期卵裂的有絲分裂不分離，結(jié)果產(chǎn)生數(shù)目畸變的嵌合體第十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日19染色體數(shù)目異常-非整倍性改變的機制染色體丟失（chromosomeloss）又稱染色體分裂后期延滯（anaphaselag），在細胞有絲分裂過程中，某一染色體未與紡錘絲相連，不能移向兩極參與新細胞的形成；或者在移向兩極時行動遲緩，滯留在細胞質(zhì)中，造成該條染色體的丟失而形成亞二倍體。

染色體丟失也是嵌合體形成的一種方式。第十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日20染色體數(shù)目異常-非整倍體臨床綜合征45,X（Turner綜合征

）發(fā)生率在新生女嬰中約為1/5000

臨床表現(xiàn)

典型患者以性發(fā)育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、后發(fā)際低、頸蹼、肘外翻為特征。大多由于X染色體的丟失所致，具有這種核型的個體，多數(shù)在胚胎期流產(chǎn)，少數(shù)存活。由于缺少一條X染色體，具有性腺發(fā)育不全等臨床癥狀。

第二十頁，共五十九頁，2022年，8月28日21頸蹼后發(fā)際低身材矮小第二十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日22Turner綜合征患者的核型第二十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日23染色體數(shù)目異常-非整倍體臨床綜合征47,XX+21或47,XX+21Down綜合征或21三體發(fā)生率新生兒的DS發(fā)生率約為1/1000～2/1000

表型特征

主要表現(xiàn)為智力低下、發(fā)育遲緩和特殊面容

發(fā)病率與母親生育年齡相關(guān)：隨著生育年齡增大，胎兒為21三體的可能性增加。第二十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日24Genetics—Encyclopedias，RichardRobinson第二十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日25第二十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日261866年Down記載該病；1959年Lejeune證明其與一個額外的G組染色體相關(guān)，以后多數(shù)作者認為該類患者的21號染色體有三條；1965年Yunis等用放射自顯影方法證明該類患者的G組中小的染色體(即22號)有三條；1971年巴黎會議為了既改正以前有關(guān)21三體型是G組中大號染色體有3條的錯誤認識，又照顧已有資料中把先天愚型當為21號染色體三體型的習慣，特將染色體丹佛(Denver)體制中的21和22號染色體的編號作了顛倒，即將其中較小的那對染色體排為21號，較大的那對染色體排為22號。

第二十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日27染色體結(jié)構(gòu)畸變第二十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日28染色體結(jié)構(gòu)畸變-基本機制染色體在各種原因誘導下發(fā)生斷裂，然后斷裂片段重接。斷裂及斷裂片段的重接是各種染色體結(jié)構(gòu)畸變產(chǎn)生的基本機制。

重合（reunion）斷裂的片段在原來的位置上重新接合，染色體恢復正常，不引起遺傳效應(yīng)。

染色體重排（chromosomalrearrangement）

斷裂片段移動位置與其他片段相接或者丟失，可引起染色體結(jié)構(gòu)畸變。第二十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日29AnIntroductiontoGeneticAnalysis，AnthonyJ.F.Griffiths，p482常見染色體畸變類型第二十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日30染色體結(jié)構(gòu)畸變-缺失缺失（deletion）染色體片段的丟失，缺失使位于這個片段的基因也隨之發(fā)生丟失。末端缺失（terminaldeletion）染色體的臂發(fā)生斷裂后，未發(fā)生重接，無著絲粒的片段不能與紡錘絲相連而丟失。中間缺失（interstitialdeletion）一條染色體的同一臂上發(fā)生了兩次斷裂，兩個斷點之間的片段丟失，其余的兩個斷片重接。第三十頁，共五十九頁，2022年，8月28日31缺失a：末端缺失；b：中間缺失第三十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日32染色體結(jié)構(gòu)畸變-重復重復（duplication）一個染色體上某一片段增加了一份以上的現(xiàn)象，使這些片段的基因多了一份或幾份。原因

同源染色體之間的不等交換染色單體之間的不等交換染色體片段的插入等第三十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日33染色體結(jié)構(gòu)畸變-易位易位translocation兩條染色體同時發(fā)生一次斷裂和變位重接，形成兩條結(jié)構(gòu)重排的染色體復雜易位3條或3條以上染色體同時發(fā)生一次斷裂和變位重接，形成具有結(jié)構(gòu)重排的染色體常見的易位類型：相互易位整臂易位插入易位AnIntroductiontoGeneticAnalysis，AnthonyJ.F.Griffiths，第三十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日34染色體結(jié)構(gòu)畸變-易位一、相互易位（reciprocaltranslocation）兩條染色體同時發(fā)生斷裂，斷片交換位置后重接，形成兩條衍生染色體（derivationchromosome）。當相互易位僅涉及位置的改變而不造成染色體片段的增減時，稱為平衡易位。

已報道的相互易位核型約600種第三十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日357號染色體與10號染色體易位第三十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日36染色體結(jié)構(gòu)畸變-相互易位攜帶者的遺傳攜帶者帶有異常染色體結(jié)構(gòu)但表型正常的個體，其配子形成過程中經(jīng)同源染色體配對和交換產(chǎn)生各種異常配子，通過受精后形成各種部分單體和部分三體綜合征的患兒，是人群中部分單體和部分三體綜合征產(chǎn)生的主要原因。分為易位和倒位兩大類已記載16000種攜帶者的臨床特征：反復流產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒死亡、生育畸形兒或智力低下兒第三十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日37A非同源染色體間相互易位攜帶者的遺傳在攜帶者生殖細胞減數(shù)分裂中，通過同源染色體的配對，形成四射體，經(jīng)相間分離、鄰位-1分離、鄰位-2分離、3:1分離等幾種分離方式，至少可以形成18種類型的配子，它們分別與正常配子結(jié)合，形成至少18種合子，其中僅有1種為正常者，1種為表型正常的易位攜帶者，其余均為部分單體，部分三體或單體、單體合并三體患者。第三十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日38PeterJ.Russell,iGenetics:Copyright?PearsonEducation,Inc.,publishingasBenjaminCummings.染色體結(jié)構(gòu)畸變-相互易位攜帶者經(jīng)減數(shù)分裂產(chǎn)生不同配子相間分離鄰位分離第三十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日39非同源染色體間相互易位攜帶者

減數(shù)分裂時形成的四射體結(jié)構(gòu)（四射體照片）第三十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日40染色體分離后配子類型與正常配子可能形成的合子核型ABCB46,XX或XY,der(5)t(2;5)(q21;q31)ADCD46,XX或XY,der(2)t(2;5)(q21;q31)ABCD46,XX或XYADCB46,XX或XY,der(2),der(5),t(2;5)(q21;q31)ABAD46,XX或XY,der(2)t(2;5)(q21;q31),-5CBCD46,XX或XY,der(5)t(2;5)(q21;q31),-2ABAB*46,XX或XY,+2,-5CDCD*46,XX或XY,-2,+5CBCB*46,XX或XY,2der(5)t(2;5)(q21;q31),-2,-5ADAD*46,XX或XY,2der(2)t(2;5)(q21;q31),-2,-5ABCBCD47,XX或XY,+der(5)t(2;5)(q21;q31)AD45,XX或XY,der(2)t(2;5)(q21;q31),-5CBCDAD47,XX或XY,+der(2),+der(5),t(2;5)(q21;q31),-2AB45,XX或XY,-5CDADAB47,XX或XY,+der(2)t(2;5)(q21;q31)CB45,XX或XY,der(5)t(2;5)(q21;q31),-2ADABCB47,XX或XY,+der(2),+der(5)t(2;5)(q21;q31),-5CD45,XX或XY,-2相互易位攜帶者可能產(chǎn)生的18種類型配子與正常配子結(jié)合可能形成的合子類型

第四十頁，共五十九頁，2022年，8月28日41同源染色體間的相互易位攜帶者與非同源染色體間的相互易位攜帶者的遺傳效應(yīng)是不相同的，如果簡單地按照分離定律，它不可能形成正常配子，也不可能分娩正常后代，但若按照分離和交換律，在配子形成的減數(shù)分裂中，則可形成易位環(huán)，經(jīng)過在易位環(huán)內(nèi)的奇數(shù)互換，可形成4種類型的配子，其中3種具部分重復和缺失的染色體，一種為正常配子，可形成正常的后代。

B同源染色體間相互易位攜帶者的遺傳第四十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日42同源染色體間相互易位攜帶者在減數(shù)分裂中形成的易位環(huán)

配子類型合子類型1’2’3’△4’910123△456789101’2’3’△4’910123△456’7’8’9’10’123△45678910123△456’7’8’9’10’123△456785’6’7’8’9’10’123△45678910123△456785’6’7’8’9’10’123△456785’6785’6’7’8’9’10’123△45678910123△456785’6785’6’7’8’9’10’第四十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日43染色體結(jié)構(gòu)畸變-整臂易位二、整臂易位兩條染色體之間在著絲粒處發(fā)生整個臂的交換已記載的整臂易位核型有34種以上，涉及到1、2、4、6、7、8、9、11、12、13、14、15、18、19、21、22、X和Y等染色體。

第四十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日44染色體結(jié)構(gòu)畸變-整臂易位一例46,XX,t(7;7)(p10;p10)攜帶者

第四十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日45不能簡單地根據(jù)分離定律作出不能生育表型正常的后代的結(jié)論，因為在減數(shù)分裂中每一條整臂易位染色體都有可能分離成兩條獨立的染色體，而形成帶有24條染色體的配子，這種配子與正常配子結(jié)合，可形成帶有47條染色體的表型正常的后代。同源染色體間整臂易位攜帶者的遺傳第四十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日46同源的整臂易位染色體在減數(shù)分裂中可能形成的具24條染色體的配子類型

第四十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日47同源的整臂易位攜帶者產(chǎn)生的配子和正常配子結(jié)合的合子類型

配子類型合子類型123△3’2’1’123△3’2’1’123△4567887654△4’5’6’7’8’87654△4’5’6’7’8’123△45678△45678△321△45678△321123△45678△4’5’6’7’8’△3’2’1’△4’5’6’7’8’△3’2’1’123△45678△4’5’6’7’8’△321△4’5’6’7’8’△321123△45678△45678△3’2’1’△45678△3’2’1’123△45678第四十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日48染色體結(jié)構(gòu)畸變-羅伯遜易位羅伯遜易位（Robertsoniantranslocation）又稱著絲粒融合（centricfusion）

近端著絲粒染色體的一種易位形式：當兩個近端著絲粒染色體在著絲粒部位或著絲粒附近部位發(fā)生斷裂后，二者的長臂在著絲粒處接合在一起，形成一條由長臂構(gòu)成的衍生染色體；兩個短臂則構(gòu)成一個小染色體，小染色體因缺乏著絲粒結(jié)構(gòu)或者完全由異染色質(zhì)構(gòu)成，往往在第二次分裂時丟失。在新生活嬰中的發(fā)生率為1/100

第四十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日49人類D組（13、14、15）、G組（21、22）和Y染色體為近端著絲點染色體。羅伯遜易位第四十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日50染色體結(jié)構(gòu)畸變-羅伯遜易位在非同源的10種類型中，der(13q14q)約50%，der(14q21q)約占40%；在同源的5種類型中，以der(21q21q)為多見，其次是der(13q13q)和der(22q22q)。

一般認為人群中羅伯遜易位發(fā)生