胰島素和口服降血糖藥介紹詳解演示文稿

胰島素和口服降血糖藥介紹詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共41頁。（優(yōu)選）胰島素和口服降血糖藥介紹當(dāng)前2頁，總共41頁。糖尿病的分類

胰島素依賴性糖尿病

非胰島素依賴性糖尿病又稱Ⅰ型糖尿病，（insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM）自身免疫機(jī)制引起胰島β細(xì)胞受體數(shù)目減少，胰島素分泌缺乏主要由于b細(xì)胞嚴(yán)重破壞，導(dǎo)致b細(xì)胞數(shù)目減少，血中胰島素水平降低。又稱Ⅱ型糖尿病，（non-insulin-dependentdiabetesmellitus，NIDDM）β細(xì)胞功能低下，胰島素相對缺乏與胰島素抵抗。NIDDM占患者人數(shù)的95%以上當(dāng)前3頁，總共41頁。糖尿病的治療措施除飲食控制、體育鍛煉外，主要采用胰島素和口服降糖藥。新近發(fā)展：胰島素增敏藥餐時血糖調(diào)節(jié)藥胰島細(xì)胞移植糖尿病病因及治療藥物當(dāng)前4頁，總共41頁。胰腺及胰島當(dāng)前5頁，總共41頁。胰島胰島是分散在胰腺腺泡之間的細(xì)胞團(tuán)。A細(xì)胞占胰島細(xì)胞總數(shù)的25%，分泌胰高血糖素；B細(xì)胞約占胰島細(xì)胞總數(shù)的60%，分泌胰島素。D細(xì)胞數(shù)量較少，分泌生長抑素當(dāng)前6頁，總共41頁。

【來源與化學(xué)】

胰島素（insulin）是胰島B細(xì)胞分泌的分子量為56kD的酸性蛋白質(zhì)，由兩條多肽鏈組成（A、B鏈），其間通過兩個二硫鍵以共價相連，人胰島素分子量為6000。藥用的胰島素一般多由豬、牛胰腺中提取得到。60年代中期，我國生物化學(xué)家成功地合成了有生命力的胰島素分子，在生物化學(xué)與內(nèi)分泌學(xué)史上作出了巨大貢獻(xiàn)。目前可通過重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素，還可將豬胰島素β鏈第30位丙氨酸用蘇氨酸代替而獲得人胰島素。

當(dāng)前7頁，總共41頁。胰島素（insulin）是胰島B細(xì)胞分泌的分子量為56kD的酸性蛋白質(zhì)。由兩條多肽鏈組成（A、B鏈），其間通過兩個二硫鍵以共價相連。第一節(jié)胰島素當(dāng)前8頁，總共41頁。人胰島素原的氨基酸排列當(dāng)前9頁，總共41頁。人胰島素的氨基酸排列當(dāng)前10頁，總共41頁。豬胰島素的氨基酸排列當(dāng)前11頁，總共41頁。

糖代謝脂肪代謝【藥理作用】蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)鉀離子的轉(zhuǎn)運其他作用

胰島素當(dāng)前12頁，總共41頁。

糖代謝脂肪代謝蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)脂肪合成，抑制脂肪分解。胰島素缺乏時引起脂肪代謝紊亂，出現(xiàn)血脂升高，動脈硬化，發(fā)生嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)病變。促進(jìn)葡萄糖攝取、利用促進(jìn)糖原合成和儲存促進(jìn)葡萄糖的氧化酵解抑制糖原分解和異生促進(jìn)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞，直接作用于核糖體，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，同時抑制蛋白質(zhì)分解。當(dāng)前13頁，總共41頁。血糖的調(diào)節(jié)當(dāng)前14頁，總共41頁。鉀離子轉(zhuǎn)運

激活Na+-K+-ATP酶，促進(jìn)K+內(nèi)流，增加細(xì)胞內(nèi)的K+濃度，降低血鉀。當(dāng)前15頁，總共41頁。其他作用

胰島素能引起交感神經(jīng)興奮和骨骼肌血管擴(kuò)張，可加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力和減少腎血流。近來報道胰島素具有促進(jìn)細(xì)胞生長作用。當(dāng)前16頁，總共41頁。當(dāng)前17頁，總共41頁。作用機(jī)制：

胰島素受體由2個α，兩個β亞單位構(gòu)成。

為跨膜糖蛋白

α-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。當(dāng)前18頁，總共41頁。當(dāng)前19頁，總共41頁。----肝、肌肉和脂肪細(xì)胞是主要靶組織。----胰島素與特異性受體結(jié)合而產(chǎn)生作用。----胰島素受體是由2個α亞單位和2個β亞單位經(jīng)二硫鍵連接組成的大分子蛋白復(fù)合物。----α亞單位由719個氨基酸殘基組成，分子量125000，完全裸露在細(xì)胞外，是受體識別、結(jié)合胰島素的主要部位。β亞單位由620個氨基酸殘基組成，分子量為90000，是一種跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。當(dāng)前20頁，總共41頁。當(dāng)前21頁，總共41頁。

胰島素與受體α亞單位結(jié)合后迅速引起β亞單位的自身磷酸化，激活β亞單位上的酪氨酸蛋白激酶。進(jìn)一步使胰島素受體底物（IRS）酪氨酸殘基磷酸化。由此導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)其他活性蛋白發(fā)生磷酸化連鎖反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生生物效應(yīng)，如：使葡萄糖載體蛋白從隱蔽位點易位到細(xì)胞表面，加強(qiáng)對葡萄糖的轉(zhuǎn)運；糖原、蛋白、脂肪生成增加；葡萄糖攝取增加；葡萄糖利用增加；糖異生減少，最終使血糖降低。當(dāng)前22頁，總共41頁?！九R床應(yīng)用】（1）I型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型糖尿病）；胰島素是唯一的治療藥物，而且終身用藥；（2）II型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型糖尿?。┙?jīng)飲食控制或口服降糖藥，未能控制者；（3）糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒，非酮癥高血糖高滲性昏迷；（4）合并嚴(yán)重感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。（5）細(xì)胞內(nèi)缺鉀者，胰島素和葡萄糖合用可促使鉀內(nèi)流。當(dāng)前23頁，總共41頁。分類藥物注射途徑作用時間（h）給藥時間開始高峰維持短效正規(guī)胰島素靜脈立即0.52急救皮下0.5~12~36~8餐前0.5h，3~4次/日中效低精蛋白鋅胰島素皮下2~48~1218~24早餐或晚餐前1h，1~2次/日珠蛋白鋅胰島素皮下2~46~1012~18長效精蛋白鋅胰島素皮下3~616~1824~36早餐或晚餐前1h，1次/日

胰島素制劑及其作用時間單組分胰島素當(dāng)前24頁，總共41頁。普通胰島素作用持續(xù)時間短，為了延長胰島素的作用時間，可制成中效及長效制劑。用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，使等電點提高到7.3，接近體液的pH值，再加入微量鋅使之穩(wěn)定，這類制劑經(jīng)皮下及肌肉注射后，在注射部位發(fā)生沉淀，再緩慢釋放、吸收。所有中、長效制劑均為混懸液，不可靜注。當(dāng)前25頁，總共41頁。目前臨床應(yīng)用的單組分胰島素（monocomponentinsulin；MnI）為高純度胰島素，純度大于99%，單組分牛胰島素仍有一定抗原性，而單組分豬胰島素抗原很弱。應(yīng)用過一般胰島素的病人改用McI后體內(nèi)胰島素抗體可逐漸減少，胰島素的需要量也可減少。當(dāng)前26頁，總共41頁。【體內(nèi)過程】

口服無效，因易被消化酶破壞，因此所有胰島素制劑都必需注射，皮下注射吸收迅速。代謝快，t1/2為9-10分鐘，但作用可維持?jǐn)?shù)小時，

因其分布于組織后，與組織結(jié)合而在其中發(fā)揮作用。

主要在肝、腎滅活，經(jīng)谷胱甘肽還原酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被腎胰島素酶直接水解。嚴(yán)重肝腎功能不良者可影響其滅活。當(dāng)前27頁，總共41頁。不良反應(yīng)1.過敏反應(yīng)

2.低血糖癥

胰島素過量所致3.胰島素抵抗

急性抵抗：

①血中抗胰島素物質(zhì)增多；②游離脂肪酸和酮體妨礙葡萄糖的攝取利用；③胰島素與受體結(jié)合減少。

慢性抵抗：

①體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素抗體；②胰島素受體水平發(fā)生變化，胰島素與受體親和力下降；③葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)異常，妨礙胰島素正常發(fā)揮作用。當(dāng)前28頁，總共41頁。四.口服降血糖藥1磺酰脲類【常用的制劑】【藥理作用】【臨床應(yīng)用】【藥物間的相互作用】胰島素增敏藥磺酰脲類雙胍類

α-葡萄糖苷酶抑制藥血糖調(diào)節(jié)藥第一代：甲苯磺丁脲（甲糖寧、D-860）、氯磺丙脲第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）格列吡嗪格列美脲第三代:格列齊特。當(dāng)前29頁，總共41頁。藥理作用

降血糖作用

對水排泄的影響

對凝血功能的影響對正常人和胰島功能尚存的糖尿病人均有降血糖作用；對Ⅰ型糖尿病患者和胰腺切除的動物無效氯磺丙脲、格列本脲通過促進(jìn)抗利尿激素分泌和增強(qiáng)抗利尿激素的作用而產(chǎn)生抗利尿作用。第三代磺酰脲類減少血小板粘附聚集、降低血栓素水平、增加纖溶酶原活性，可解決糖尿病人易凝血和血管栓塞傾向等問題。

長期應(yīng)用降糖作用①抑制胰高血糖素的分泌；②提高靶細(xì)胞對胰島素的敏感性；③增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目和親和力當(dāng)前30頁，總共41頁。葡萄糖載體葡萄糖代謝

ATP關(guān)閉、去極化胰島素Ca2＋通道Ca2＋磺酰脲類去極化K＋通道1.與胰島B細(xì)胞膜磺酰脲受體結(jié)合抑制ATP敏感的鉀通道（KATP）膜除極化激活電壓依賴性鈣通道胞外Ca2+內(nèi)流胞內(nèi)游離Ca2+

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觸發(fā)胞吐作用及胰島素釋放2.長期服用可能抑制胰高血糖素分泌，提高靶細(xì)胞對胰島素敏感性，也可能增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)目和親和力?！咀饔脵C(jī)制】當(dāng)前31頁，總共41頁。臨床應(yīng)用

1、用于胰島功能尚存的、單用飲食控制無效者非胰島素依賴型糖尿病，2、氯磺丙脲可治療尿崩癥不良反應(yīng)

1、胃腸反應(yīng)2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀3、粒細(xì)胞減少、血小板減少、膽汁郁積性黃疸及肝損害4、低血糖癥藥物過量引起持續(xù)性低血糖。當(dāng)前32頁，總共41頁。【藥物間的相互作用】由于磺酰脲類有較高的血漿蛋白結(jié)合率，因此在蛋白結(jié)合上能與其他藥物（如保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等）發(fā)生競爭，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應(yīng)。當(dāng)前33頁，總共41頁。二、胰島素增敏藥當(dāng)前34頁，總共41頁。胰島素抵抗當(dāng)前35頁，總共41頁。胰島素增敏藥常用藥物

羅格列酮（rosiglitazone）,吡格列酮（pioglitazone）,曲格列酮（troglitazone）

藥理作用

增加肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性，提高細(xì)胞對葡萄糖的利用，明顯降低空腹和餐后血糖，臨床主要用于治療胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病。改善胰島素抵抗、降低高血糖改善脂肪代謝紊亂對Ⅱ型糖尿病血管并發(fā)癥的防治改善胰島β細(xì)胞的功能,增加胰島β細(xì)胞的數(shù)量,降低血漿游離脂肪酸,減輕其對β細(xì)胞的毒性作用.當(dāng)前36頁，總共41頁。作用機(jī)制競爭性激活過氧化物酶增殖體受體γ,調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄:

增加脂肪細(xì)胞數(shù)量,增強(qiáng)胰島素的作用;

增強(qiáng)胰島素信號傳遞;降低高血糖對酪氨酸蛋白激酶的毒性;

降低脂肪細(xì)胞瘦素和腫瘤壞死因子-α的表達(dá);

改善胰島β細(xì)胞功能;

增加葡萄糖轉(zhuǎn)運體1,4的轉(zhuǎn)錄和合成.當(dāng)前37頁，總共41頁。

臨床應(yīng)用胰島素抵抗2型糖尿病不良反應(yīng)低血糖發(fā)生率低.曲格列酮使極少數(shù)高敏者出現(xiàn)肝毒性.當(dāng)前38頁，總共41頁。糖尿病人用此藥后血糖可明顯降低，但正常人用后，作用不明顯。其作用機(jī)理是；促進(jìn)組織對葡萄糖的攝??；增加肌肉組織中糖的無氧分解；減少葡萄糖在腸道的吸收；減少肝葡萄糖的生成；改善胰島素與其受體的結(jié)合，增強(qiáng)胰島素的作用；拮抗胰高血糖素等的作用。2雙胍類【化學(xué)結(jié)構(gòu)】【藥理作用】【臨床應(yīng)用】【不良反應(yīng)】嚴(yán)重的不良反應(yīng)是乳酸性酸血癥，甚至發(fā)生酮尿，降糖靈的此反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)50%，發(fā)生后死亡率也較高。本類藥的基本結(jié)構(gòu)是雙胍。臨床應(yīng)用的有苯乙福明（降糖靈），R1為苯乙基，R2為H。甲福明（降糖片），R1和R2均為甲基。用于輕癥非胰島素依賴型糖尿病，特別是肥胖型糖尿病病人。當(dāng)前39頁，總共41頁。其他類阿卡波糖(α-葡萄糖苷酶抑制藥

)瑞格列奈(餐時血糖調(diào)節(jié)藥)作用：弱