肝性腦病的診治修改稿演示文稿

肝性腦病的診治修改稿演示文稿當(dāng)前1頁，總共78頁。（優(yōu)選）肝性腦病的診治修改稿當(dāng)前2頁，總共78頁。PSE FHF

實(shí)質(zhì)損害

血流改變

先天性分流后肝硬化門肝硬化伴暴發(fā)性肝門體分流腦病體性腦病酒精性肝炎功能衰竭當(dāng)前3頁，總共78頁。肝性腦病的命名（2002）類型 名稱 亞類 亞組A 急性肝衰的腦病B 存在門體分流而無內(nèi)在 肝細(xì)胞疾病的腦病C 肝硬化及門脈高壓/或 門體分流的腦病 輕微腦病 發(fā)作性腦病誘發(fā) 自發(fā) 復(fù)發(fā) 持續(xù)性腦病 輕 重 治療依賴當(dāng)前4頁，總共78頁。

輕微 治療制約的

發(fā)作性 誘發(fā)的 自發(fā)的顯性 復(fù)發(fā)的

持續(xù)性 輕度（2級） 嚴(yán)重（3.4級）僅有運(yùn)動治療制約的異常

修改的分類 （輕微、穩(wěn)定的1.2級→“低級HE”）（持續(xù)時間長短－28天）

kevinO.mullen SeminarsintiverDuease2007Suppl27:3-9B型C型當(dāng)前5頁，總共78頁。肝性腦病

急性肝衰 肝硬化 急性肝腦 慢性肝腦 腦水腫 Alzheimer

死亡 Ⅱ型細(xì)胞當(dāng)前6頁，總共78頁。神經(jīng)解剖改變水腫彌漫性星形細(xì)胞腫脹 皮質(zhì) 皮質(zhì)下＋腦干核皮質(zhì)萎縮大腦變性MRI示對稱性高強(qiáng)度 蒼白球 基底節(jié)當(dāng)前7頁，總共78頁。發(fā)病機(jī)理

急性肝功能衰竭與門體性肝性腦病發(fā)病機(jī)理不盡相同。

學(xué)說：氨與谷氨酰胺假神經(jīng)遞質(zhì) 氨基酸不平衡

GABA

內(nèi)源性苯二氮卓

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞激活

內(nèi)毒素及腫瘤壞死因子

錳

當(dāng)前8頁，總共78頁。氨中毒學(xué)說氨對腦組織的毒性作用干擾腦能量代謝干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)干擾神經(jīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)增加腦水腫改變基因表達(dá)線粒體通透性轉(zhuǎn)變(MPT)當(dāng)前9頁，總共78頁。氨直接毒性：腦血流↓

糖代謝紊亂 突觸前、后神經(jīng)興奮與抑制作用間接作用：腦谷氨酰胺↑當(dāng)前10頁，總共78頁。

干擾腦能量代謝

(disturbingenergymetabolism)NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（2）NADH消耗過多，呼吸鏈遞氫受阻；ATP產(chǎn)生（3）ATP消耗過多。（1）進(jìn)入三羧酸循環(huán)的-酮戊二酸，ATP產(chǎn)生當(dāng)前11頁，總共78頁。草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿↓膽堿＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)當(dāng)前12頁，總共78頁。干擾神經(jīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)(disturbingmembraneiontransport)氨可干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上的鈉泵的活性，影響復(fù)極后期膜的離子轉(zhuǎn)運(yùn)，使膜電位變化和興奮性異常。氨與鉀離子有競爭作用，影響在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布，從而干擾神經(jīng)的傳導(dǎo)活動。細(xì)胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3當(dāng)前13頁，總共78頁。氨的其它作用刺激大腦對L－精氨酸的攝取

NO產(chǎn)生及抑制星形細(xì)胞攝取谷氨酸鹽的能力 （谷氨酸鹽是主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)）當(dāng)前14頁，總共78頁。

氨 星形細(xì)胞

氧化應(yīng)激

↓亞硝化應(yīng)激 線粒體通透性改變

(MitochondriaPermeabilitytransition) MPT當(dāng)前15頁，總共78頁。氧化應(yīng)激（Oxydativestress）與

亞硝化應(yīng)激（nitrosativestress）

氨增加 減少 增加超氧化物 抗氧化酶 一氧化氮合酶(NOS)

谷胱甘肽過氧化物酶 超氧化物岐化酶（SOD） NO↑

過氧化氫酶

線粒體通透性改變 （mitochondriapermeabilitytransitionMPT）當(dāng)前16頁，總共78頁。線粒體通透性改變（MPT）

線粒體內(nèi)膜對小溶質(zhì)通透性增加（離子<1500Da分子）結(jié)果：線粒體內(nèi)膜電位消除線粒體基質(zhì)出現(xiàn)膠體滲透性腫脹氧化磷酸化缺陷ATP合成停止自由基產(chǎn)生大腦功能發(fā)生障礙當(dāng)前17頁，總共78頁。

抗氧化劑 NOS抑制劑（N-乙烯半胱氨酸） （硝基精氨酸）

(－)(－)

氨 MPT

誘導(dǎo)

證明氨可誘導(dǎo)氧自由基與NO當(dāng)前18頁，總共78頁。谷氨酰胺大腦中無氨的尿素循環(huán)

NH3谷氨酸谷氨酰胺↑（ATP）谷氨酰胺合成酶（星形細(xì)胞）當(dāng)前19頁，總共78頁。

星形細(xì)胞（谷氨酰胺↑） 滲透壓↑腫脹核大小、形態(tài)改變核仁↑、染色體↑（AlzheimerⅡ型細(xì)胞）

AlzheimerⅡ型細(xì)胞在基底神經(jīng)節(jié)，絞狀體最明顯當(dāng)前20頁，總共78頁。AlzheimertypeⅡastrocytes當(dāng)前21頁，總共78頁。谷氨酰胺PSE愈嚴(yán)重，持續(xù)時間延長，星形細(xì)胞改變愈明顯肝硬化死亡病人大腦及CSF中谷氨酰胺水平明顯↑谷氨酰胺合成酶抑制劑L－氨基亞砜蛋氨酸（L-methioinice）抑制谷氨酰胺↑，防止腦水分的↑，改善星形細(xì)胞腫脹及動物高血氨所致行為異常當(dāng)前22頁，總共78頁。

正常

CSF

星形細(xì)胞

glnglngln①glugln

突觸前②NH3

gluglu

突觸后受體當(dāng)前23頁，總共78頁。

高氨血癥

CSF

星形細(xì)胞

glnglnglngln

突觸前NH3

glu

突觸后受體當(dāng)前24頁，總共78頁。當(dāng)前25頁，總共78頁。其它

內(nèi)毒素，IL-1，IL-6，TNF

當(dāng)前26頁，總共78頁。肝硬化患者的腸道菌群研究肝硬化組：37例 正常對照組：18例結(jié)論：肝硬化患者的雙歧桿菌、真桿菌、擬桿菌明顯低于對照組同時，產(chǎn)氣莢膜桿菌、大腸桿菌則高于對照組華靜等，肝硬化患者腸道菌群的研究 《胃腸病學(xué)》1997年第2卷第4期菌種對照組（lgn/g）肝硬化組（lgn/g）P值總厭氧菌12.26±0.9112.08±1.21>0.05雙歧桿菌10.94±1.328.52±4.08<0.05乳酸桿菌8.95±1.199.00±1.91>0.05真桿菌9.30±1.397.17±4.29<0.05擬桿菌9.27±1.255.12±4.85<0.05產(chǎn)氣莢膜梭菌8.01±0.738.82±1.27<0.05腸球菌6.06±1.026.92±1.82>0.05大腸桿菌7.21±0.718.26±1.57<0.05當(dāng)前27頁，總共78頁。肝硬化患者

大腸桿菌與血內(nèi)毒素的關(guān)系結(jié)論：大腸桿菌在正常組、ChildB級組、ChildC級組呈漸進(jìn)性升高與血內(nèi)毒素水平升高平行，有顯著相關(guān)性（ｒ=0.367,P<0.005）肝硬化患者的血內(nèi)毒素明顯高于正常組，并與肝功能分級有關(guān)*：與正常組比較，P<0.05**:與正常組以及ChildB組比較，P<0.05華靜等，肝硬化患者腸道菌群的研究 《胃腸病學(xué)》1997年第2卷第4期正常組ChildB級組ChildC級組n=18n=20n=17大腸桿菌（lgn/g）7.23±0.797.72±1.448.75±1.50**血內(nèi)毒素(pg/ml)5.96±0.618.24±3.71*11.11±4.69**當(dāng)前28頁，總共78頁。

正常人肝硬化

(Igc.f.u/g)(Igc.f.u/g)菌種n=20 n=50腸球菌 7.50±1.44 9.04±1.52**腸桿菌 8.81±6.81 9.79±1.25** 酵母菌 3.75±0.51 4.39±1.51雙歧桿菌 10.04±0.78 9.48±1.13*乳酸桿菌 9.73±0.96 9.11±1.76擬桿菌 11.04±0.75 11.01±0.98梭狀芽胞桿菌 9.30±1.41 10.41±1.17***P<0.05vs正常對照**P<0.01vs正常

ZhaoHaiYingetal.ChineseJournalofDigestiveDiseases2004;5:64-67當(dāng)前29頁，總共78頁。肝臟病時腸道菌叢失衡的可能原因1.腸道動力減慢，絨毛損傷及腸道清除降低，導(dǎo)致外來的細(xì)菌粘附增強(qiáng)。因門體分流造成的腸道激素及肽類循環(huán)濃度改變，可能也是小腸傳輸延遲的原因。2.慢性肝病病人腸道動力分泌吸收等消化道清除降低。3.抗體（IgA）、溶酶體、粘液、酸和堿減少形成細(xì)菌生長的有利條件。4.腸粘膜充血水腫降低了局部的抵抗力。5.升高的pH影響腸道菌叢的生長。6.腸道膽鹽缺少。7.酒精攝入過多而引起空腸菌叢質(zhì)和量的變化。8.環(huán)境因素，諸如營養(yǎng)不良及抗菌素應(yīng)用與細(xì)菌過度生長有關(guān)。當(dāng)前30頁，總共78頁。肝性腦病分期0期：人格與行為無可發(fā)現(xiàn)的變化，無撲翼樣震顫

1期：意識細(xì)微改變，欣快或焦慮，注意時間縮短， 加減能力受損，嗜睡或失眠，睡眠倒錯，可見撲翼樣震顫。

2期：怠倦、冷漠、失定向、行為異常、言語含糊、 撲翼樣震顫明顯。

3期：明顯失定向，行為古怪，半木僵-木僵，通常 無撲翼樣震顫，刺激有反應(yīng)。

4期：昏迷（刺激無反應(yīng)）當(dāng)前31頁，總共78頁。肝性腦病的分級肝性腦病分級睡眠障礙欣快/抑郁行為異常定向力障礙嗜睡精神模糊意識喪失精神癥狀神經(jīng)癥狀撲翼樣震顫言語不清昏迷眼球震顫共濟(jì)失調(diào)反射改變反射消失當(dāng)前32頁，總共78頁。診斷

血氨 腦電圖 對mHE（SHE）與Ⅰ期肝性腦病價值小當(dāng)前33頁，總共78頁。數(shù)字連接試驗(yàn)

Numberconnectiontest(NCT)NCTA NCTB當(dāng)前34頁，總共78頁。Base-lineNCTdataofthecontrolgroup

(meanandstandarddeviationinseconds)

NCTA NCTB n MeanSD MeanSD Wholegroup 31.6 11.8 78.7 33.424918~30years 23.2 7.0 55.2 15.2 8131~40years 29.2 8.9 72.626.8 5241~50years 34.8 10.3 84.127.1 4651~60years 38.1 10.3 95.228.6 39>60years 45.0 11.9 121.940.0 31Bluecollar 35.1 11.9 92.536.0130Whitecollar 27.9 10.8 63.622.6 108Schoolgrade1 43.3 11.4 117.635.852Schoolgrade2 31.2 9.9 75.423.5127Schoolgrade3 23.8 8.0 56.019.370

WeissenbornK.etal當(dāng)前35頁，總共78頁。韋氏成人智力量表

IntellectualquotienttestIQ(WAIS)

語言

information 常識

comprehension 領(lǐng)悟

arithmetic 算術(shù)

similarity 相似性

digitspan 數(shù)字廣度

vocabulary 詞匯 操作

digitsymbol

數(shù)字符號

picturecompletion 填圖

blockdesign

木塊圖

picturearrangement 圖片排列

objectassembly 圖形組合

line-tracing 連線

serialdotting 系列打點(diǎn)當(dāng)前36頁，總共78頁。

Digitsymboltest

當(dāng)前37頁，總共78頁。

神經(jīng)生理測定視覺誘發(fā)電位

Visualevokedpotentials(VEPs)腦干聽覺誘發(fā)電位

Brainstemauditory-evoked potentials(BAEPs)軀體感覺誘發(fā)電位

Somatosensory-evoked potentials(SSEPs)

P300

P3a P36N70N200當(dāng)前38頁，總共78頁。

神經(jīng)生理測定較心理智能檢測更客觀不受年齡和教育的影響不需要訓(xùn)練診斷敏感性不及心理智能檢測需要復(fù)雜儀器當(dāng)前39頁，總共78頁。診斷mHE（SHE）常用而簡易的方法 數(shù)字連接試驗(yàn)A、B（NCTA.B）

木塊圖試驗(yàn)（blockdesign）

數(shù)字符號試驗(yàn)（DST） 軌跡連線linetracing

系列打點(diǎn)serialdotting

需嚴(yán)格按照說明書操作當(dāng)前40頁，總共78頁。其它檢測方法

1.臨界閃爍頻率

Criticalflickerfrequency 2.平穩(wěn)跟蹤眼球運(yùn)動

Smoothpersuiteyemovement 3.抑制控制試驗(yàn)

Inhibitorycontroltest當(dāng)前41頁，總共78頁。CriticalFlickerFrequency(CFF)

(臨界視覺閃爍頻率）Background LowgradeastrocyteswellingisanearlypathogeneticeventofHE.

Astrocyteswelling(AlzheimertypeII)alterglioneuronalcommunication. RetinalglialcellsmorphologicchangesinHEsiminaltoAlzheimertypeIIastrocytes當(dāng)前42頁，總共78頁。CriticalFlickerFrequency(CFF)

(臨界視覺閃爍頻率）HypothesisRetinalgliopathycouldserveasamarkerofcerebralgliopathyinHE?MethodAssessmentofvisualfunctionbydeterminethecriticalflicker-fusionfrequencyfordiagnosisandquantificationoflowgradeHE.

KircheisG.etal Hepatology2002:35(2):357.當(dāng)前43頁，總共78頁。當(dāng)前44頁，總共78頁。

Criticalflickerfrequency(CFF)

(conclusion)

CFFisasensitive,simple,andreliableparameterforquantificationoflow-gradeHEseverityincirrhoticpatientsandmaybeusefulforthedetectionandmonitoringofSHE

KircheisGetalHepatology2002;35(2):357當(dāng)前45頁，總共78頁。其它檢測方法

1.臨界閃爍頻率

Criticalflickerfrequency

2.平衡跟蹤眼球運(yùn)動

Smoothpersuiteyemovement 3.抑制控制試驗(yàn)

Inhibitorycontroltest當(dāng)前46頁，總共78頁。當(dāng)前47頁，總共78頁。其它檢測方法

1.臨界閃爍頻率

Criticalflickerfrequency 2.平衡跟蹤眼球運(yùn)動

Smoothpersuiteyemovement

3.抑制控制試驗(yàn)

Inhibitorycontroltest當(dāng)前48頁，總共78頁。抑制控制試驗(yàn)

（Inhibitorycontroltest）熒光屏上出現(xiàn)一系列字母每500ms出現(xiàn)一個其中交替出現(xiàn)的X、Y為目標(biāo)共212個，非交替出現(xiàn)的X、Y為誘餌共40個字，對誘餌的反應(yīng)要抑制，檢測其控制能力。當(dāng)前49頁，總共78頁。肝性腦病的治療

目前肝性腦病的診斷與處理尚無金標(biāo)準(zhǔn)

治療原則：

1.查明及去除誘因

2.減少腸內(nèi)氮質(zhì)

3.長期治療的估計(jì)當(dāng)前50頁，總共78頁。誘因一、氮負(fù)荷↑消化道出血、過多飲食蛋白 氮質(zhì)血癥、便秘二、電解質(zhì)失衡低Na、低K、代謝性堿中毒/酸中毒、低O2、低容量三、藥物麻醉、安靜、安眠四、其它感染外科手術(shù)、重疊急性肝病、肝病進(jìn)展、TIPS當(dāng)前51頁，總共78頁。誘因

一、氮負(fù)荷↑ 消化道出血 過多飲食蛋白 氮質(zhì)血癥 便秘當(dāng)前52頁，總共78頁。肝硬化蛋白質(zhì)代謝障礙

肝硬化→血漿氨基酸失衡→蛋白分解代謝↑→產(chǎn)氨多→肝臟 尿素循環(huán)③肌肉中BCAA分解肌肉萎縮

高胰島素血癥谷氨酰胺合成酶?↓大腦通過首次（肌肉此酶代謝50％ 效應(yīng)攝取A中

A中的氨）①35～50％的氨由星狀細(xì)胞谷氨酰胺合成酶 作用②

一般無肝性腦病時不應(yīng)限制蛋白攝入

1.2g/kg

當(dāng)前53頁，總共78頁。

一般無肝性腦病時不應(yīng)限制蛋白攝入

1.2g/kg

如不能耐受動物蛋白植物蛋白

BCAA當(dāng)前54頁，總共78頁。誘因

二、電解質(zhì)失衡 低Na

低K

代謝性堿中毒/酸中毒 低O2

低容量當(dāng)前55頁，總共78頁。誘因

三、藥物 麻醉、安靜、安眠

四、其它 感染 外科手術(shù) 重疊急性肝病 肝病進(jìn)展

TIPS當(dāng)前56頁，總共78頁。降氨措施*乳果糖大腸短鏈脂肪酸

（乳梨醇）細(xì)菌分解（乳酸、乙酸、丁酸）作用：腸內(nèi)NH3保留在腸內(nèi)及形成NH4NH3＋細(xì)菌→參入含氮物質(zhì)合成改變腸道菌叢，尿酶產(chǎn)生菌↓非尿酶產(chǎn)生菌↑(乳桿菌)

高滲→輕瀉大便容積↑→氮排泄↑4倍→毒性脂肪酸↓劑量口服30-45ml，調(diào)整至大便2-3次/日灌腸：乳果糖300ml＋1L生理鹽水，保留1小時結(jié)論：經(jīng)濟(jì)效益，易獲得，效果好。當(dāng)前57頁，總共78頁。杜密克?：作用過程1、小腸中不存在分解乳果糖的酶，因此杜密克可完整到達(dá)大腸2、杜密克被腸道細(xì)菌分解為乳酸和醋酸等，使腸道pH值降低。3、杜密克通過增加腸道滲透壓而軟化大便、降低腸道pH值從而加快腸蠕動，故具有自然導(dǎo)瀉作用。滲透壓增加4倍pH7.0pH4.8

杜密克當(dāng)前58頁，總共78頁。作用機(jī)理杜密克H＋H＋H＋H＋H＋H＋NH3＋H＋NH4＋NH3血管乳果糖減低結(jié)腸內(nèi)pH值，結(jié)合氨為銨根離子增加結(jié)腸酸度當(dāng)前59頁，總共78頁。乳果糖對腸道微生態(tài)的作用

增加糞便中的雙歧桿菌(1,2,3)，和乳酸桿菌(1)

降低擬桿菌、梭狀芽胞桿菌和腸桿菌的數(shù)量

(1,2).

增加短鏈脂肪酸SCFA(1,3)

減少糞便中促致癌酶類的活性

(1,3).Ballongueetal,ScandJGastroenterol1997Murawakietal,HepatolRes2000Bouhniketal,AlimentPharmacolTher2004當(dāng)前60頁，總共78頁。杜密克?-促進(jìn)腸道有益菌群增殖雙歧桿菌在乳果糖環(huán)境中抑制作用的對照及系列培養(yǎng)**

BallongueJetal.Invitrostudyoftheeffectoflactuloseandlactitolongrowthandmetabolismofintestialbacteria.Gut1995,37(Suppl.2:A48)logCFU/g雙歧桿菌梭狀芽孢桿菌當(dāng)前61頁，總共78頁。杜密克?-對腸道菌群的影響乳果糖治療前后梭形桿菌和雙歧桿菌的體外濃度**BallongueJ,SchumannC,QuignonP.EffectsofLactuloseandLactitolonColonicMicrofloraandEnzymaticActivity.ScandJGastroenterol1997;32Suppl222:41-44.治療前治療中治療后（周）logCFU/g當(dāng)前62頁，總共78頁。MHE61例乳果糖31例30~60ml/2~3次對照30例不予乳果糖療程3個月觀察指標(biāo)2個NCTs2個FCTs

畫圖2次，木塊圖

HRQOL(Sickimpactprofile,SIP問卷）當(dāng)前63頁，總共78頁。結(jié)果

治療組 對照組

治前治后治前治后

NP 2.740.752.472.55p=0.001SIP(M)10.393.7710.3610.39p=0.002

結(jié)論:乳果糖治療MHE降低血氨有效,易獲得,

有經(jīng)濟(jì)效益，可作為MHE的治療選擇。

PrasadS.etal.LactuloseImprovesCognitiveFunctionsandHealth-RelatedQualityofLifeinPatientswithCirrhosisWhoHaveMinimalHepaticEncephalopathyHepatology2007;45(3):549當(dāng)前64頁，總共78頁。杜密克治療輕微型肝性腦病乳果糖臨床試驗(yàn)協(xié)作組 肝臟1999，4：66-6936例輕微型肝性腦病，杜密克治療前后比較杜密克：30mlt.i.d.,按個體化調(diào)整至每天2-3次軟便，治療4-8周在杜密克治療觀察期間，無一例輕微型肝性腦病患者發(fā)展為肝性腦病當(dāng)前65頁，總共78頁。*口服抗菌素、新霉素、巴隆霉素、甲硝唑、萬古霉素利福昔明：合成、結(jié)構(gòu)似利福平廣譜抗菌：厭氧、需氧菌系統(tǒng)吸收少，幾無副作用短期用無細(xì)菌耐藥劑量1200-2400ml/分三次/日103例3級HE利福昔明5-10天有效率與雙糖相似均>80%癥狀改善或消失當(dāng)前66頁，總共78頁。增強(qiáng)肝臟清除氨的能力鳥氨酸-門冬氨酸 提供尿素及谷氨酰胺合成的基質(zhì)氮源性負(fù)荷時預(yù)防氨的增加當(dāng)前67頁，總共78頁。

門冬氨酸鳥氨酸的作用機(jī)理線粒體胞液谷氨酰氨尿素谷氨酰氨酶NH